Dilochob Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Tiotropium-bromid je achirální kvartérní amoniová sloučenina špatně rozpustná ve vodě. Podává se ve formě
prášku k inhalaci. Při inhalačním podání se obecně většina podané dávky ukládá v gastrointestinálním traktu
a v menší míře v cílovém orgánu - plicích. Četné níže uvedené farmakokinetické údaje byly zjištěny při
podávání dávek vyšších, než jsou doporučené léčebné dávky.

Absorpce
Absolutní biologická dostupnost 19,5 % po inhalaci prášku u mladých zdravých dobrovolníků ukazuje, že
podíl, který se dostává do plic, má vysokou biologickou dostupnost. Perorální roztoky tiotropia mají
absolutní biologickou dostupnost 2-3 %. Maximální plazmatické koncentrace tiotropia byly zaznamenány
5-7 minut po inhalaci.
Za rovnovážného stavu byly vrcholové plazmatické hladiny tiotropia u pacientů s CHOPN 12,9 pg/ml a
rychle klesaly multikompartmentovým způsobem. Plazmatické koncentrace v rovnovážném stavu činily
1,71 pg/ml.
Systémová expozice tiotropia po inhalaci inhalátorem MRX003-T10 DPI byla podobná expozici tiotropia
inhalováného pomocí inhalátoru Respimat.

Distribuce
Tiotropium je ze 72 % vázáno na plazmatické proteiny a jeho distribuční objem je 32 l/kg. Lokální
koncentrace v plicích nejsou známy, ale způsob podávání vede k podstatně vyšším koncentracím v plicích.
Studie u potkanů ukázaly, že tiotropium-bromid neproniká ve významném množství přes
hematoencefalickou bariéru.

Biotransformace
Rozsah biotransformace je nízký. To je zřejmé z vylučování močí ze 74 % nezměněné sloučeniny po
intravenózním podání mladým zdravým dobrovolníkům. Ester tiotropium-bromidu je neenzymaticky štěpen
na alkohol (N-methylskopin) a na kyselinu (dithienylglykolová kyselina), které na muskarinové receptory
nepůsobí.
Studie in vitro s jaterními mikrozomy a lidskými hepatocyty ukazují, že jistá část léku (< 20 % dávky po
intravenózním podání) je metabolizována oxidací závislou na cytochromu P 450 (CYP) a následnou
konjugací s glutathionem na řadu metabolitů II. řádu.
In vitro studie s jaterními mikrozomy ukazují, že tuto enzymatickou cestu lze inhibovat inhibitory CYP 2D(a 3A4), chinidinem, ketokonazolem a gestodenem. CYP 2D6 a 3A4 jsou tedy zapojeny do metabolické
cesty, která odpovídá za vylučování menšího podílu dávky. Tiotropium-bromid dokonce i v koncentracích
překračujících terapeutické koncentrace neinhibuje CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A
jaterních mikrozomů lidí.

Eliminace
Efektivní poločas tiotropia nastává u pacientů s CHOPN mezi 27-45 hodinami. Celková clearance po
intravenózním podání u mladých zdravých dobrovolníků byla 880 ml/min. Intravenózně podané tiotropium
je vylučováno hlavně močí v nezměněné formě (74 %). Po inhalačním podání prášku pacienty s CHOPN v
rovnovážném stavu činí vylučování močí 7 % (1,3 μg) nezměněné účinné látky po 24 hodinách, zbytek
představuje zejména nevstřebaný lék ze střeva, vylučovaný stolicí. Renální clearance tiotropia překračuje
clearance kreatininu, což svědčí o jeho sekreci do moči. Při dlouhodobém inhalačním podávání jednou denně
u pacientů s CHOPN bylo dosaženo farmakokinetického rovnovážného stavu do 7. dne bez jeho další
kumulace.

Linearita/nelinearita
Tiotropium vykazuje v terapeutickém rozmezí lineární farmakokinetiku nezávislou na lékové formě.

Zvláštní populace
Starší pacienti: Jak lze očekávat u všech přednostně renálně vylučovaných léků, je pokročilý věk spojený s
poklesem renální clearance tiotropia (z 365 ml/min u pacientů s CHOPN ve věku < 65 let na 271 ml/min u
pacientů s CHOPN ve věku ≥ 65 let). Pokročilý věk nevedl k odpovídajícímu zvýšení AUC0-6,ss nebo hodnot
Cmax,ss.

Pacienti s poruchou funkce ledvin: Při inhalačním podávání tiotropia jednou denně u pacientů s CHOPN v
rovnovážném stavu měla lehká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu CLCR 50-80 ml/min) za následek
lehké zvýšení hodnoty AUC0-6,ss (o 1,8-30 % vyšší) a podobně byla ovlivněna i hodnota Cmax,ss ve srovnání s
pacienty s normální funkcí ledvin (CLCR > 80 ml/min).
U pacientů s CHOPN se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min)
vedlo intravenózní podání tiotropia ke zdvojnásobení jeho celkové expozice (82% nárůst AUC0-4h a 52%
nárůst Cmax) ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin, což bylo potvrzeno plazmatickými
koncentracemi po inhalaci prášku.

Pacienti s poruchou funkce jater: Nepředpokládá se, že by porucha funkce jater měla nějaký významný vliv
na farmakokinetiku tiotropia. Tiotropium je přednostně eliminováno renálním vylučováním (74 % u mladých
zdravých dobrovolníků) a prostým neenzymatickým esterickým štěpením na farmakologicky neaktivní
metabolity.

Pohlaví/Rasa: Ve zkřížené srovnávací studii byla průměrná vrcholová plazmatická koncentrace tiotropia v
rovnovážném stavu 10 minut po podání dávky inhalačně o 20 % až 70 % vyšší u japonských pacientů s
CHOPN, v porovnání s bělošskou populací. Nebyl však zaznamenán žádný signál vyšší mortality nebo
kardiálního rizika u japonských pacientů ve srovnání s bělošskou populací. Pro další etnika nebo rasy jsou k
dispozici jen nedostačující farmakokinetické údaje.

Pediatrická populace: Viz bod 4.2.

Farmakokinetický(é)/Farmakodynamický(é) vztah(y)
Neexistuje žádná přímá souvislost mezi farmakokinetickými a farmakodynamickými vlastnostmi.