Diazepam stada Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Diazepam je rychle a úplně absorbován z gastrointestinálního traktu, vrcholové plazmatické
koncentrace jsou dosaženy během asi 30-90 minut po perorálním podání. Absorpce se zpozdí a sníží
při podávání se středně tučným jídlem. V přítomnosti jídla jsou průměrné prodlevy přibližně 45 minut,
oproti tomu při užití nalačno je to 15 minut. Průměrná doba pro dosažení vrcholových koncentrací se v
přítomnosti jídla zvyšuje přibližně na 2,5 hodiny ve srovnání s 1,25 hodiny při podání nalačno. To má
za následek průměrný pokles Cmax o dalších 20 % navíc k 27% poklesu AUC (rozsah 15-50 %) při
podávání s jídlem.

Distribuce
Po perorálním podání 5 mg diazepamu je po ½ až 1 hodině dosaženo maximální sérové koncentrace
přibližně 176 ng/ml. Další distribuce vykazuje znatelný pokles plazmatické koncentrace, který trvá
až 4 hodiny. Diazepam a jeho metabolity jsou vysoce vázány na plazmatické proteiny (diazepam
98 %). Diazepam a jeho metabolity procházejí přes hematoencefalickou a placentární bariéru a
vyskytují se také v mateřském mléce v koncentracích odpovídajících přibližně jedné desetině
koncentrací v mateřské plazmě (viz bod 4.6). Distribuční objem v ustáleném stavu je 0,8-1,0 l/kg.
Distribuční poločas je dosažen za 3 hodiny.

Biotransformace
Diazepam je metabolizován především na farmakologicky aktivní metabolity N-desmethyldiazepam,
temazepam a oxazepam. Oxidační metabolismus diazepamu je zprostředkován izoenzymy CYP3Aa CYP2C19. Oxazepam a temazepam jsou dále konjugovány s kyselinou glukuronovou. Poločas
biologicky aktivního metabolitu N-desmethyldiazepam je 2 až 4 dny.

Eliminace
Pokles plazmatické koncentrace v čase po perorálním podání je bifázický; počáteční rychlá a rozsáhlá
distribuční fáze je následována prodlouženou terminální eliminační fází (poločas až 48 hodin).
Terminální eliminační poločas aktivního metabolitu N-desmethyldiazepamu je až 100 hodin.
Diazepam a jeho metabolity se vylučují hlavně močí, převážně v konjugovaných formách, a přibližně
10 % se vyloučí stolicí. Clearance diazepamu je 20-30 ml/min.

Zvláštní populace
Eliminační poločas může být prodloužen u novorozenců, u starších pacientů a u pacientů
s onemocněním jater. Při selhání ledvin se poločas diazepamu klinicky významně nezmění.
Poločas: Starší pacienti: 70-100 hodin. Děti: Předčasně narozené 40-110 hodin; donošení novorozenci
přibližně 30 hodin; do 1 roku přibližně 10 hodin; nad 1 rok přibližně 20 hodin.

Pacienti s nadváhou
Různé studie ukázaly, že kinetika u pacientů s nadváhou se mění ve srovnání s pacienty s normální
tělesnou hmotností. Ve studii, ve které byly subjektům podávány 2 mg diazepamu v noci po dobu dnů, byla u obézních testovaných subjektů zpožděna akumulace a poločas akumulovaného množství
diazepamu byl delší ve srovnání s jedinci s normální tělesnou hmotností (7,8 dne oproti 3,1 dne).
Stejně tak bylo významně vyšší akumulované množství aktivního metabolitu desmethyldiazepamu.
Poločas eliminace diazepamu z plazmy byl u testovaných subjektů s nadváhou prodloužen na hodin. Změny farmakokinetiky při dlouhodobé léčbě pacientů s nadváhou jsou pravděpodobně
způsobeny distribučním objemem.
Tyto údaje naznačují, že pacienti s nadváhou vyžadují výrazně delší dobu léčby než pacienti
s normální hmotností, než se v dlouhodobé léčbě objeví maximální účinek léku. Podobně i
terapeutický účinek a nežádoucí účinky, včetně abstinenčních příznaků, se mohou u pacientů
s nadváhou vyskytnout po delší době od přerušení dlouhodobější léčby.