Dexmedetomidine kalceks Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika dexmedetomidinu byla hodnocena po krátkodobém i.v. podávání zdravým
dobrovolníkům a dlouhodobé infuzi u populace na JIP.

Distribuce
Dexmedetomidin se projevuje jako dvoukompartmentový dispoziční model. U zdravých dobrovolníků
projevuje rychlou distribuční fázi s centrálním odhadem poločasu distribuce (t1/2α) asi 6 minut. Střední
odhad poločasu konečné eliminace (t1/2) činí přibližně 1,9 až 2,5 h (min. 1,35; max. 3,68 h) a střední
odhad objemu distribuce v ustáleném stavu (Vss) činí zhruba 1,16 až 2,16 l/kg (90 až 151 litrů).
Plazmatická clearance (Cl) má střední odhadovanou hodnotu 0,46 až 0,73 l/h/kg (35,7 až 51,1 l/h).
Průměrná tělesná hmotnost pojící se s těmito odhady Vss a Cl byla 69 kg. Plazmatická
farmakokinetika dexmedetomidinu je obdobná v populaci na JIP po infuzi > 24 h. Odhadované
farmakokinetické parametry: t1/2 přibližně 1,5 h, Vss přibližně 93 litrů a Cl přibližně 43 l/h.
Farmakokinetika dexmedetomidinu je lineární v rozmezí dávkování od 0,2 do 1,4 μg/kg/h a u léčby
trvající až 14 dní se nekumuluje. Dexmedetomidin je z 94 % vázán na plazmatické proteiny. Vazba na
plazmatické proteiny je konstantní v rozmezí koncentrace od 0,85 do 85 ng/ml. Dexmedetomidin se
váže jak na albumin v lidském séru, tak na alfa-1-kyselý glykoprotein s albuminem v séru jako hlavní
vazební protein dexmedetomidinu v plazmě.

Biotransformace a eliminace
Dexmedetomidin se eliminuje extenzivním metabolismem v játrech. Existují tři typy počátečních
metabolických reakcí; přímá N-glukuronidace, přímá N-methylace a cytochromem P450 katalyzovaná
oxidace. Nejčetnějšími cirkulujícími metabolity dexmedetomidinu jsou dva izomerické N-
glukuronidy. Metabolit H-1, N-methyl 3-hydroxymethyldexmedetomidin O-glukuronid je také
hlavním cirkulujícím produktem biotransformace dexmedetomidinu. Cytochrom P450 katalyzuje
tvorbu dvou vedlejší cirkulujících metabolitů, 3-hydroxymethyldexmedetomidinu vytvořeného
hydroxylací ve 3-methylové skupině dexmedetomidinu a H-3 vytvořeného oxidací v imidazolovém
prstenci. Dostupné údaje naznačují, že tvorba oxidovaných metabolitů je zprostředkovaná několika

formami CYP (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 a CYP2C19). Tyto metabolity mají
zanedbatelnou farmakologickou aktivitu.

Po i.v. podání radioaktivně značeného dexmedetomidinu se v průměru 95 % radioaktivity vyloučilo
v moči a 4 % ve stolici po devíti dnech. Hlavními metabolity v moči jsou dva izomerní N-
glukuronidy, jež společně tvořily přibližně 34 % dávky, a N-methyl 3-hydroxymethyldexmedetomidin
O-glukuronid, který tvořil 14,51 % dávky. Vedlejší metabolity dexmedetomidinu, kyselina
karboxylová, 3-hydroxymethyldexmedetomidin a jeho O-glukuronid, individuálně tvořily 1,11 až
7,66 % dávky. Méně než 1 % nezměněného výchozího léčiva se vyloučilo v moči. Přibližně 28 %
močových metabolitů jsou neidentifikované vedlejší metabolity.

Zvláštní populace
Nebyly pozorovány žádné významné farmakokinetické rozdíly na základě pohlaví nebo věku.

Vazba dexmedetomidinu na plazmatický protein je snížená u subjektů s poruchou funkce jater
v porovnání se zdravými subjekty. Střední procentuální podíl nevázaného dexmedetomidinu v plazmě
se pohyboval od 8,5 % u zdravých subjektů do 17,9 % u subjektů s těžkou poruchou funkce jater.
Subjekty s různými stupni poruchy funkce jater (Child-Pughova třída A, B nebo C) měly sníženou
hepatální clearanci dexmedetomidinu a prodlouženou plazmatickou eliminaci t1/2. Střední hodnoty
plazmatické clearance nevázaného dexmedetomidinu u subjektů s lehkou, středně těžkou a těžkou
poruchou funkce jater činily 59 %, 51 % a 32 % (v uvedeném pořadí) hodnot pozorovaných
u normálních zdravých subjektů. Střední t1/2 u subjektů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou
funkce jater se prodloužilo na 3,9; 5,4 a 7,4 hodin. I když se dexmedetomidin podává podle účinku,
může být nutné zvážit snížení počáteční/udržovací dávky u pacientů s poruchou funkce jater
v závislosti na stupni poruchy a na reakci.

Farmakokinetika dexmedetomidinu u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
< 30 ml/min) je beze změny v porovnání se zdravými subjekty.

Údaje u novorozenců (28.-44. gestační týden) až dětí ve věku 17 let jsou omezené. Poločas
dexmedetomidinu u dětí (1 měsíc až 17 let) se jeví obdobný jako u dospělých, ale u novorozenců
(mladších než 1 měsíc) je delší. Ve věkových skupinách 1 měsíc až 6 let se plazmatická clearance
vzhledem k tělesné hmotnosti jevila vyšší, ale u starších dětí klesala. Plazmatická clearance vzhledem
k tělesné hmotnosti se u novorozenců (mladších než 1 měsíc) jevila kvůli nezralosti nižší (0,9 l/h/kg)
než u starších skupin. Dostupné údaje jsou shrnuty v následující tabulce:

Průměr (95% CI)
Věk n Cl (l/h/kg) t1/2 (h)
Do 1 měsíce 28 0,93 (0,76; 1,14) 4,47 (3,81; 5,25)
až < 6 měsíců 14 1.21 (0,99; 1,48) 2,05 (1,59; 2,65)
až < 12 měsíců 15 1,11 (0,94; 1,31) 2,01 (1,81; 2,22)
12 až < 24 měsíců 13 1,06 (0,87; 1,29) 1,97 (1,62; 2,39)
roky až < 6 let 26 1,11 (1,00; 1,23) 1,75 (1,57; 1,96)
až < 17 let 28 0,80 (0,69; 0,92) 2,03 (1,78; 2,31)