DEXMEDETOMIDINE KALCEKS - souhrn údajů a příbalový leták

Oprava k sp. zn. suklsa k sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Dexmedetomidine Kalceks 100 mikrogramů/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu obsahuje dexmedetomidini hydrochloridum ekvivalentní dexmedetomidinum
100 mikrogramů.

Jedna 2ml ampulka obsahuje dexmedetomidinum 200 mikrogramů.
Jedna lahvička (objem plnění 4 ml) obsahuje dexmedetomidinum 400 mikrogramů.
Jedna lahvička (objem plnění 10 ml) obsahuje dexmedetomidinum 1000 mikrogramů.

Koncentrace konečného roztoku po naředění musí být buď 4 mikrogramy/ml nebo 8 mikrogramů/ml.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát).
Koncentrát je čirý, bezbarvý nebo slabě nažloutlý roztok, pH 4,5-7,0.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

K sedaci dospělých pacientů na JIP (jednotka intenzivní péče), kteří vyžadují úroveň sedace, jež není
hlubší než vzbuzení v reakci na verbální stimulaci (odpovídající hodnotě 0 až -3 na stupnici RASS
(Richmond Agitation-Sedation Scale)).

K sedaci neintubovaných dospělých pacientů před a/nebo během diagnostických nebo chirurgických
zákroků vyžadujících sedaci, tj. procedurální/bdělá sedace.

4.2 Dávkování a způsob podání

K sedaci dospělých pacientů na JIP (jednotka intenzivní péče), kteří vyžadují úroveň sedace, jež
není hlubší než vzbuzení v reakci na verbální stimulaci (odpovídající hodnotě 0 až -3 na stupnici
RASS (Richmond Agitation-Sedation Scale)).

Jen k nemocničnímu použití. Přípravek musí podávat lékař se zkušenostmi s léčbou pacientů
vyžadujících intenzivní péči.

Dávkování

Pacienti, kteří již jsou intubováni a dostali sedativum, mohou být převedeni na dexmedetomidin
s počáteční rychlostí infuze 0,7 mikrogramu/kg/h, kterou lze pak postupně upravovat v rozmezí dávky
od 0,2 do 1,4 mikrogramu/kg/h, aby bylo dosaženo požadované úrovně sedace v závislosti na reakci

pacienta. U oslabených pacientů je třeba zvážit nižší počáteční rychlost infuze. Dexmedetomidin je
velmi silný a rychlost infuze se uvádí za hodinu. Po přizpůsobení dávky může dosažení nového
ustáleného stavu sedace trvat až jednu hodinu.

Maximální dávka
Maximální dávka 1,4 mikrogramu/kg/h nesmí být překročena. Pacienti, u kterých se nedosáhlo
adekvátní hladiny sedace s maximální dávkou dexmedetomidinu, musí být převedení na alternativní
sedativum.
Použití nasycovací dávky dexmedetomidinu při sedaci na JIP se nedoporučuje, protože je spojeno se
vzrůstem nežádoucích účinků. V případě potřeby lze podat propofol nebo midazolam, dokud nejsou
stanoveny klinické účinky dexmedetomidinu.

Délka používání
Nejsou žádné zkušenosti s používáním dexmedetomidinu po dobu delší než 14 dnů. Používání tohoto
přípravku po dobu delší, než je toto období, je nutné pravidelně přehodnocovat.

K sedaci neintubovaných dospělých pacientů před a/nebo během diagnostických nebo
chirurgických zákroků vyžadujících sedaci, tj. procedurální/bdělá sedace.

Dexmedetomidin musí podávat pouze lékař se zkušenostmi s anestezií pacientů na operačním sále
nebo během diagnostických výkonů. Pokud se dexmedetomidin podává k bdělé sedaci, musí být
pacienti nepřetržitě sledováni osobami, které se neúčastní vedení diagnostického nebo chirurgického
zákroku. Pacienti musí být nepřetržitě monitorováni kvůli časným známkám hypotenze, hypertenze,
bradykardie, respirační deprese, obstrukce dýchacích cest, apnoe, dyspnoe a/nebo poruchy saturace
kyslíkem (viz bod 4.8).

Podání kyslíku musí být okamžitě dostupné a v případě indikace okamžitě zahájené. Saturace
kyslíkem musí být monitorována pulsním oxymetrem.

Dexmedetomidin se podává jako nasycovací infuze následovaná udržovací infuzí. V závislosti na
výkonu může být potřebná současně podaná lokální anestezie nebo analgezie, aby bylo dosaženo
požadovaného klinického účinku. Doplňková analgezie nebo sedativa (např. opioidy, midazolam nebo
propofol) se doporučují v případě bolestivých procedur nebo pokud je nutné prohloubení sedace.
Farmakokinetický distribuční poločas dexmedetomidinu byl odhadnut na přibližně 6 minut, což je
spolu s účinkem dalších podaných léčiv nutné brát v úvahu při posuzování vhodné doby potřebné pro
titraci na požadovaný klinický účinek dexmedetomidinu.

Zahájení procedurální sedace:
­ Nasycovací infuze dávkou 1,0 mikrogram/kg během 10 minut. U méně invazivních procedur,
jako oční chirurgie, může být dostatečná nasycovací infuze dávkou 0,5 mikrogramu/kg podávaná
během 10 minut.

Udržování procedurální sedace:
­ Udržovací infuze je obvykle zahajována dávkou 0,6-0,7 mikrogramu/kg/h a je titrována dávkami
v rozmezí 0,2 až 1,0 mikrogramu/kg/h, dokud se nedosáhne požadovaného klinického účinku.
Rychlost udržovací infuze musí být upravena tak, aby bylo dosaženo požadované úrovně sedace.

Zvláštní populace

Starší pacienti
U starších pacientů většinou není potřeba přizpůsobovat dávku (viz bod 5.2). U starších pacientů může
být vyšší riziko hypotenze (viz bod 4.4), ale omezená data dostupná z procedurální sedace nenaznačují
přímou souvislost s dávkou.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin se úprava dávkování nevyžaduje.


Porucha funkce jater
Dexmedetomidin se metabolizuje v játrech a u pacientů s poruchou funkce jater se musí používat
s opatrností. Lze zvážit snížení udržovací dávky (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost dexmedetomidinu u dětí ve věku od 0 do 18 let nebyly dosud stanoveny.
V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze
dávkování doporučit.

Způsob podání

Tento přípravek se musí podávat pouze jako zředěná intravenózní infuze pomocí kontrolovaného
infuzního přístroje. Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě
6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Pokročilý srdeční blok (stupeň 2 nebo 3) bez zajištění kardiostimulací.
Nekontrolovaná hypotenze.
Akutní cerebrovaskulární příhoda.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Monitorování
Tento přípravek je určen k použití na jednotce intenzivní péče, operačním sále a během
diagnostických procedur. Používání v jiném prostředí se nedoporučuje. U všech pacientů se během
infuze dexmedetomidinu musí provádět nepřetržité monitorování srdeční činnosti. Kvůli riziku
respirační deprese a v některých případech apnoe je u neintubovaných pacientů zapotřebí monitorovat
respiraci (viz bod 4.8).

Doba zotavení po použití dexmedetomidinu byla hlášena v čase přibližně jedné hodiny. Při použití
v ambulantních podmínkách je nutné pacienta pečlivě sledovat nejméně jednu hodinu (nebo déle,
v závislosti na stavu pacienta) a lékařský dohled má pokračovat nejméně další hodinu, aby se zajistila
jeho bezpečnost.

Obecná opatření
Dexmedetomidin se nesmí podávat jako bolusová dávka a na JIP není doporučena nasycovací dávka.
Proto se uživatelé musí připravit na použití alternativního sedativa pro akutní kontrolu agitovanosti
nebo během procedur, zvláště v několika prvních hodinách léčby. Během procedurální sedace může
být použit malý bolus jiného sedativa, pokud se požaduje rychlý nárůst stupně sedace.

U některých pacientů, kteří dostávali dexmedetomidin, byly při stimulaci pozorovány agitovanost
a bdělost. To samo se nemá považovat za důkaz nedostatečné účinnosti, nejsou-li přítomné další
klinické známky a symptomy.

Dexmedetomidin obvykle nezpůsobuje hlubokou sedaci a pacienti mohou být snadno probuzeni. Proto
není dexmedetomidin vhodný u pacientů, kteří netolerují tento profil účinků, např. u pacientů
vyžadujících nepřetržitou hlubokou sedaci.

Dexmedetomidin se nesmí používat jako celkově anestetické indukční činidlo pro intubaci ani
k zajištění sedace při použití myorelaxancia.

Dexmedetomidin nemá antikonvulzivní účinek některých jiných sedativ, a tak nebude potlačovat
aktivitu záchvatů křečí.


Při kombinování dexmedetomidinu s jinými látkami se sedativními nebo kardiovaskulárními účinky je
potřebná opatrnost, neboť se mohou projevit aditivní účinky.

Dexmedetomidin se nedoporučuje u pacientů s řízenou sedací. Dostačující údaje nejsou k dispozici.

Jestliže se dexmedetomidin používá v ambulantních podmínkách, obvykle musí být pacienti
propuštěni do péče vhodné osoby. Pacienty je třeba poučit, aby se po určitou dobu, stanovenou na
základě pozorovaných účinků dexmedetomidinu, provedeného výkonu, současně podané léčby, věku
a stavu pacienta, vyhnuli řízení a jiným nebezpečným činnostem a aby pokud možno nepoužívali
léčiva, která mohou způsobit sedaci (např. benzodiazepiny, opioidy, alkohol).

Při podávání dexmedetomidinu starším pacientům je potřeba opatrnosti. Starší pacienti ve věku nad
65 let mohou být při podání dexmedetomidinu při zákrocích, včetně nasycovací dávky, více náchylní
k hypotenzi. Je třeba zvážit snížení dávky. Viz bod 4.2.

Kardiovaskulární účinky a opatření
Dexmedetomidin snižuje tepovou frekvenci a krevní tlak prostřednictvím centrální sympatolýzy, ale
při vyšších koncentracích způsobuje periferní vazokonstrikci vedoucí k hypertenzi (viz bod 5.1).
Dexmedetomidin proto není vhodný u pacientů s těžkou kardiovaskulární nestabilitou.

Při podávání dexmedetomidinu pacientům s preexistující bradykardií je třeba dbát opatrnosti. Údaje
o účincích dexmedetomidinu u pacientů s tepem < 60 jsou velmi omezené a těmto pacientům je třeba
věnovat mimořádnou péči. Bradykardie obvykle nevyžaduje léčbu, ale běžně reagovala na
anticholinergika nebo na snížení dávky tam, kde to bylo nutné. Pacienti s výbornou fyzickou kondicí
a pomalým klidovým tepem mohou být obzvláště citliví na bradykardické účinky agonistů alfa-receptoru a byly hlášeny případy přechodné sinusové zástavy. Byly také hlášeny případy srdeční
zástavy, často po předchozí bradykardii nebo atrioventrikulární blokádě (viz bod 4.8).

Hypotenzní účinky dexmedetomidinu mohou mít větší důležitost u pacientů s preexistující hypotenzí
(obzvláště nereagují-li na vazopresiva), hypovolemií, chronickou hypotenzí nebo sníženou funkční
rezervou, jako jsou pacienti s těžkou ventrikulární dysfunkcí a starší osoby, v těchto případech je
nutná mimořádná péče (viz bod 4.3). Hypotenze obvykle nevyžaduje specifickou léčbu, ale tam, kde je
to nutné, musí být uživatelé připraveni zasáhnout pomocí snížení dávky, podání tekutin a/nebo
vazokonstrikčních látek.

Po zahájení podávání dexmedetomidinu pacientům s poruchou periferní autonomní činnosti (např.
v důsledku poranění míchy) se mohou mnohem důrazněji projevit hemodynamické změny, a proto je
třeba na léčbu důsledně dohlížet.

Přechodná hypertenze byla pozorována především během nasycovací dávky v souvislosti s periferními
vazokonstrikčními účinky dexmedetomidinu, a při sedaci na JIP se nasycovací dávka nedoporučuje.
Léčba hypertenze obvykle nebyla nutná, ale může být vhodné snížení rychlosti kontinuální infuze.

Lokální vazokonstrikce při vyšší koncentraci může být významnější u pacientů s ischemickou
chorobou srdeční nebo těžkou cerebrovaskulární chorobou, které je nutné pozorně monitorovat.
Snížení dávky nebo vysazení léčby je třeba zvážit u pacientů, u nichž se projeví známky srdeční nebo
cerebrální ischémie.

Vzhledem k možnému zvýšení rizika hypotenze nebo bradykardie je třeba opatrnosti při používání
dexmedetomidinu spolu se spinální nebo epidurální anestezií.

Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je třeba opatrnosti, jelikož nadměrné dávky mohou
v důsledku snížené clearance dexmedetomidinu zvýšit riziko nežádoucích reakcí, nadměrné sedace
a prodlouženého účinku.

Pacienti s neurologickými poruchami

Zkušenosti s dexmedetomidinem u těžkých neurologických poruch, jako je poranění hlavy a stav po
neurochirurgii, jsou omezené a musí se v těchto případech používat s opatrností, zvláště je-li
vyžadována hluboká sedace. Dexmedetomidin může snížit cerebrální tok krve a intrakraniální tlak, což
by se mělo při volbě léčby zvážit.

Ostatní
Alfa-2 agonisté se při náhlém vysazení po dlouhém používání vzácně pojí s abstinenčními reakcemi.
Tuto možnost je třeba zvážit, jakmile se u pacienta krátce po vysazení dexmedetomidinu projeví
agitovanost a hypertenze.

Dexmedetomidin může indukovat hypertermii, která může být rezistentní na obvyklé metody chlazení.
Léčba dexmedetomidinem musí být v případě vytrvalé nevysvětlitelné horečky ukončena a
nedoporučuje se u pacientů citlivých na maligní hypertermii.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jednom ml, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Současné podávání dexmedetomidinu s anestetiky, sedativy, hypnotiky a opioidy pravděpodobně
povede k zesílení účinků, včetně účinků sedativních, anestetických a kardiorespiračních. Specifické
studie potvrdily zvýšené účinky při podání s izofluranem, propofolem, alfentanilem a midazolamem.

Nebyly prokázány žádné farmakokinetické interakce mezi dexmedetomidinem a izofluranem,
propofolem, alfentanilem a midazolamem. Avšak vzhledem k možným farmakodynamickým
interakcím bude při současném podávání s dexmedetomidinem možná nutné snížit dávkování
dexmedetomidinu nebo doprovodného anestetika, sedativa, hypnotika nebo opioidu.

Na inkubovaných lidských jaterních mikrozomech byly studovány inhibice CYP enzymů
dexmedetomidinem, včetně CYP2B6. In vitro studie naznačuje, že existuje interakční potenciál in vivo
mezi dexmedetomidinem a látkami s dominantním metabolizmem CYP2B6.

Indukce dexmedetomidinu in vitro byla sledována na CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2Ca CYP3A4, indukci in vivo nelze vyloučit. Klinický význam není známý.

Možnost zesílených hypotenzních a bradykardických účinků musí být zvažována u pacientů, kteří
dostávají jiné léčivé přípravky, jež tyto účinky vyvolávají, např. betablokátory, i když dodatečné
účinky ve studii interakcí s esmololem byly mírné.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje o podávání dexmedetomidinu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Dexmedetomidin nesmí být
v těhotenství používán, pokud klinický stav ženy léčbu dexmedetomidinem nevyžaduje.

Kojení
Dexmedetomidin se vylučuje do lidského mateřského mléka, ale do 24 hodin po ukončení léčby se
jeho hodnoty dostávají pod limit detekce. Riziko pro kojence nelze vyloučit. Je třeba se rozhodnout,
zda ukončit kojení nebo ukončit léčbu dexmedetomidinem, a vzít přitom v úvahu výhody kojení pro
dítě a výhody léčby pro ženu.

Fertilita

Ve studii fertility na potkanech neměl dexmedetomidin žádný účinek na samčí nebo samičí fertilitu.
Údaje o lidské fertilitě nejsou k dispozici.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti musí být poučeni, aby po použití dexmedetomidinu pro sedaci při zákroku dostatečně dlouhou
dobu neřídili, ani neprováděli jiné nebezpečné činnosti.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Sedace dospělých pacientů na JIP (jednotka intenzivní péče)
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky dexmedetomidinu na JIP jsou hypotenze, hypertenze
a bradykardie, jež se vyskytují u zhruba 25 %, 15 % a 13 % pacientů (v uvedeném pořadí).
Hypotenze a bradykardie byly rovněž nejčastějšími nežádoucími účinky souvisejícími
s dexmedetomidinem, které se vyskytly u 1,7 % a 0,9 % randomizovaných pacientů na jednotce
intenzivní péče (JIP).

Procedurální/bdělá sedace
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky dexmedetomidinu při procedurální sedaci jsou uvedeny dále:
­ hypotenze (55 % ve skupině s dexmedetomidinem vs. 30 % ve skupině s placebem);
­ respirační deprese (38 % ve skupině s dexmedetomidinem vs. 35 % ve skupině s placebem);
­ bradykardie (14 % ve skupině s dexmedetomidinem vs. 4 % ve skupině s placebem).

Přehled nežádoucích účinků v tabulkové formě
Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 1 byly shromážděny ze souhrnných údajů klinických studií na
jednotkách intenzivní péče.
Nežádoucí činky jsou klasifikovány na základě četnosti výskytu, nejčastější jako první, podle
následující konvence: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100);
vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000).

Tabulka 1. Nežádoucí účinky

Poruchy metabolismu a výživy
Časté: hyperglykémie, hypoglykémie
Méně časté: metabolická acidóza, hypoalbuminemie

Psychiatrické poruchy
Časté: agitovanost
Méně časté: halucinace

Srdeční poruchy
Velmi časté: bradykardie1, Časté: ischemie nebo infarkt myokardu, tachykardie
Méně časté: atrioventrikulární blokáda1, snížený srdeční výdej, srdeční zástava
Cévní poruchy
Velmi časté: hypotenze1, 2, hypertenze1,
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté: respirační deprese2, 3
Méně časté: dyspnoe, apnoe

Gastrointestinální poruchy
Časté: nauzea2, zvracení, sucho v ústechMéně časté: abdominální distenze


Poruchy ledvin a močových cest
Není známo: polyurie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: abstinenční syndrom, hypertermie
Méně časté: neúčinnost přípravku, žízeň

Viz část Popis vybraných nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky pozorované ve studiích s procedurální sedací
Výskyt „časté“ ve studiích se sedací na JIP

Popis vybraných nežádoucích účinků
Klinicky významná hypotenze nebo bradykardie se má léčit tak, jak je popsané v bodě 4.4.

U relativně zdravých pacientů mimo JIP léčených dexmedetomidinem vedla bradykardie občas
k sinusové zástavě nebo pauze. Symptomy reagovaly na zvednutí dolních končetin a anticholinergika
jako je atropin nebo glykopyrrolát. V ojedinělých případech u pacientů s preexistující bradykardií
postoupila bradykardie do období asystoly. Byly také hlášeny případy srdeční zástavy, často po
předchozí bradykardii nebo atrioventrikulární blokádě.

Hypertenze rovněž souvisela s použitím nasycovací dávky a tento účinek lze snížit vyhnutím se
nasycovací dávce nebo snížením rychlosti infuze nebo velikosti nasycovací dávky.

Pediatrická populace

Hodnocením léčby dětí starších než 1 měsíc, převážně po operaci, která probíhala až 24 hodin na JIP,
byl prokázán podobný bezpečnostní profil jako u dospělých. Údaje u novorozenců (28.-44. gestační
týden) jsou velmi limitované a jsou omezené na udržovací dávky ≤ 0,2 μg/kg/h. V literatuře se uvádí
jediný případ hypotermické bradykardie u novorozence.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Symptomy
Jak v klinických studiích, tak v postmarketingových údajích bylo hlášeno několik případů
předávkování dexmedetomidinem. Ohlášená nejvyšší rychlost infuze dexmedetomidinu v těchto
případech dosáhla až 60 μg/kg/h po dobu 36 minut u 20měsíčního dítěte a 30 μg/kg/h po dobu
15 minut u dospělého. Nejčastější nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s předávkováním zahrnovaly
bradykardii, hypotenzi, hypertenzi, nadměrnou sedaci, respirační depresi a srdeční zástavu.

Léčba
V případech předávkování s klinickými symptomy je nutné infuzi dexmedetomidinu omezit nebo
ukončit. Očekávané účinky jsou především kardiovaskulární a je třeba je léčit, jak je klinicky
indikováno (viz bod 4.4). Při vysoké koncentraci může být hypertenze nápadnější než hypotenze.
V klinických studiích se případy sinusové zástavy buď zvrátily spontánně, nebo reagovaly na léčbu
atropinem a glykopyrrolátem. Resuscitace byla nutná v ojedinělých případech silného předávkování,
jež vedlo k srdeční zástavě.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psycholeptika, jiná hypnotika a sedativa, ATC kód: N05CM
Dexmedetomidin je selektivní agonista alfa-2 receptoru s širokou škálou farmakologických vlastností.
Má sympatolytický účinek zprostředkovaný snižováním uvolňování norepinefrinu (noradrenalinu)
v sympatických nervových zakončeních. Sedativní účinky jsou zprostředkovány sníženou projekcí
z locus coeruleus, dominantního noradrenergního jádra, které se nachází v mozkovém kmeni.
Dexmedetomidin má analgetické a anesteticko/analgetické šetřící účinky. Kardiovaskulární účinky
závisí na dávce; při nižších rychlostech infuze převládají centrální účinky, jež vedou ke snížení tepové
frekvence a krevního tlaku. Při vyšších dávkách převládají periferní vasokonstrikční účinky, jež vedou
ke zvýšení systémové vaskulární rezistence a krevního tlaku, dále je zdůrazněn bradykardický účinek.
Dexmedetomidin je při podávání zdravým subjektům v monoterapii relativně oproštěný od respiračně
depresivních účinků.

Sedace u dospělých pacientů na JIP (jednotka intenzivní péče)
V placebem kontrolovaných studiích populace na pooperační JIP, nejdříve intubované a utlumené
midazolamem nebo propofolem, dexmedetomidin významně snížil potřebu záchranného sedativa
(midazolam nebo propofol) a opioidů v průběhu sedace po dobu až 24 hodin. Většina pacientů
s dexmedetomidinem nevyžadovala dodatečnou sedativní léčbu. Pacienti mohli být úspěšně
extubováni bez přerušení infuze dexmedetomidinu. Studie mimo JIP potvrdily, že dexmedetomidin lze
bezpečně podávat pacientům bez endotracheální intubace za předpokladu, že je zavedeno patřičné
monitorování.

Dexmedetomidin se podobal midazolamu (poměr 1,07; 95% CI 0,971; 1,176) a propofolu (poměr
1,00; 95% CI 0,922; 1,075) v čase cílového rozmezí sedace u převážně léčené populace, u které byla
potřebná prodloužená mírná až střední sedace (RASS 0 až -3) na JIP po dobu až 14 dnů, ve srovnání
s midazolamem zkrátil trvání mechanické ventilace a ve srovnání s midazolamem a propofolem zkrátil
dobu do extubace. Ve srovnání s propofolem i midazolamem byli pacienti snadněji probuzeni, lépe
spolupracovali a dokázali lépe vyjádřit, zda mají či nemají bolesti.
Pacienti léčení dexmedetomidinem měli častěji hypotenzi a bradykardii, ale méně často tachykardii ve
srovnání s pacienty léčenými midazolamem, a častěji tachykardii a srovnatelně hypotenzi jako pacienti
léčení propofolem. Ve srovnání s midazolamem se delirium měřené stupnicí CAM-ICU ve studii
snížilo a nežádoucí účinky související s deliriem byly u dexmedetomidinu ve srovnání s propofolem
nižší. Pacienti, u kterých bylo podávání ukončeno z důvodu nedostatečné sedace, byli převedeni buď
na propofol nebo midazolam. Riziko nedostatečné sedace bylo zvýšeno u pacientů s obtížnou sedací
standardní léčbou bezprostředně před změnou léčby.

Účinnost u pediatrických pacientů byla prokázána ve studii s kontrolovanou dávkou u dětí ve věku
měsíc až ≤ 17 let na JIP, většinou po operaci. Přibližně 50 % pacientů léčených dexmedetomidinem
nevyžadovalo záchrannou léčbu midazolamem během léčby s mediánem trvání 20,3 hodiny,
nepřesahující 24 hodin. Údaje o léčbě delší než 24 hodin nejsou k dispozici. Údaje u novorozenců
(28.-44. gestační týden) jsou velmi limitované a jsou omezené na nízké dávky (≤ 0,2 μg/kg/h) (viz
body 5.2 a 4.4). Novorozenci mohou být obzvláště citliví na bradykardické účinky dexmedetomidinu
v přítomnosti hypotermie a v podmínkách srdečního výdeje závislého na tepové frekvenci.

Ve dvojitě zaslepených komparátorem kontrolovaných studiích na JIP byl výskyt suprese kortizolu
u pacientů léčených dexmedetomidinem (n=778) 0,5 % ve srovnání s 0 % pacientů léčených buď
midazolamem (n=338) nebo propofolem (n=275). Tato příhoda byla v jednom případě hlášena jako
lehká a ve 3 případech jako středně těžká.

Procedurální/bdělá sedace
Bezpečnost a účinnost dexmedetomidinu pro sedaci neintubovaných pacientů před a/nebo během
chirurgických a diagnostických výkonů byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě
zaslepených, placebem kontrolovaných multicentrických klinických studiích.

• Ve studii 1 byli randomizováni pacienti, kteří podstoupili elektivní chirurgické zákroky/výkony
prováděné pod monitorovanou anesteziologickou péčí a v lokální/regionální anestezii, aby dostali

nasycovací infuzi dexmedetomidinu buď v dávce 1 μg/kg (n=129) nebo 0,5 μg/kg (n=134), nebo
placebo (fyziologický roztok) (n=63) podané během 10 minut s následnou udržovací infuzí
zahájenou dávkou 0,6 μg/kg/h. Udržovací infuze studovaného léku mohla být titrována od
0,2 μg/kg/h do 1 μg/kg/h. Podíl pacientů, kteří dosáhli cílovou úroveň sedace (Observer’s
Assessment of Alertness/SedationScale ≤ 4) bez potřeby záchranné léčby midazolamem, byl
54 % pacientů, kteří dostávali dexmedetomidin v dávce 1 μg/kg a 40 % pacientů, kteří dostávali
dexmedetomidin v dávce 0,5 μg/kg, ve srovnání s 3 % pacientů dostávajících placebo. Rozdíl
rizika v poměru subjektů randomizovaných do skupin s dávkou 1 μg/kg a 0,5 μg/kg
dexmedetomidinu nevyžadujících záchrannou léčbu midazolamem byl 48 % (95% CI: 37-57 %)
a 40 % (95% CI: 28-48 %) ve srovnání s placebem. Střední dávka (rozsah) záchranné léčby
midazolamem byla 1,5 (0,5-7,0) mg u skupiny pacientů s dexmedetomidinem v dávce 1,0 μg/kg;
2,0 (0,5-8,0) mg u skupiny pacientů s dexmedetomidinem v dávce 0,5 μg/kg a 4,0 (0,5-14,0) mg
ve skupině s placebem. Rozdíl ve středních dávkách záchranné léčby midazolamem ve skupině
s dexmedetomidinem v dávce 1 μg/kg a 0,5 μg/kg byl ve srovnání se skupinou s placebem -3,mg (95% CI: -3,8 - -2,5) a -2,7 mg (95% CI: -3,3 - -2,1) ve prospěch dexmedetomidinu. Střední
čas pro první záchrannou dávku byl 114 minut u skupiny s dexmedetomidinem v dávce 1 μg/kg,
40 minut ve skupině s dexmedetomidinem v dávce 0,5 μg/kg a 20 minut ve skupině s placebem.

• Ve studii 2 byli randomizováni pacienti, kteří při vědomí podstupovali intubaci s optickými
vlákny při lokální anestezii, aby dostali nasycovací infuzi dexmedetomidinu v dávce 1 μg/kg
(n=55) nebo placebo (fyziologický roztok) (n=50) podanou během 10 minut a následnou fixní
udržovací infuzí 0,7 μg/kg/h. Pacientům bylo umožněno dostat záchrannou léčbu midazolamem,
pokud to bylo potřeba pro dosažení a/nebo udržení požadované úrovně sedace podle Ramsayho
stupnice sedace ≥2 (Ramsay Sedation Scale).
Výsledky hodnotící účinnost ukázaly, že dexmedetomidin byl při použití k sedaci neintubovaných
pacientů účinnější než placebo. 53 % pacientů dostávajících dexmedetomidin nevyžadovalo
záchrannou léčbu midazolamem v porovnání s 14 % pacientů dostávajících placebo.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika dexmedetomidinu byla hodnocena po krátkodobém i.v. podávání zdravým
dobrovolníkům a dlouhodobé infuzi u populace na JIP.

Distribuce
Dexmedetomidin se projevuje jako dvoukompartmentový dispoziční model. U zdravých dobrovolníků
projevuje rychlou distribuční fázi s centrálním odhadem poločasu distribuce (t1/2α) asi 6 minut. Střední
odhad poločasu konečné eliminace (t1/2) činí přibližně 1,9 až 2,5 h (min. 1,35; max. 3,68 h) a střední
odhad objemu distribuce v ustáleném stavu (Vss) činí zhruba 1,16 až 2,16 l/kg (90 až 151 litrů).
Plazmatická clearance (Cl) má střední odhadovanou hodnotu 0,46 až 0,73 l/h/kg (35,7 až 51,1 l/h).
Průměrná tělesná hmotnost pojící se s těmito odhady Vss a Cl byla 69 kg. Plazmatická
farmakokinetika dexmedetomidinu je obdobná v populaci na JIP po infuzi > 24 h. Odhadované
farmakokinetické parametry: t1/2 přibližně 1,5 h, Vss přibližně 93 litrů a Cl přibližně 43 l/h.
Farmakokinetika dexmedetomidinu je lineární v rozmezí dávkování od 0,2 do 1,4 μg/kg/h a u léčby
trvající až 14 dní se nekumuluje. Dexmedetomidin je z 94 % vázán na plazmatické proteiny. Vazba na
plazmatické proteiny je konstantní v rozmezí koncentrace od 0,85 do 85 ng/ml. Dexmedetomidin se
váže jak na albumin v lidském séru, tak na alfa-1-kyselý glykoprotein s albuminem v séru jako hlavní
vazební protein dexmedetomidinu v plazmě.

Biotransformace a eliminace
Dexmedetomidin se eliminuje extenzivním metabolismem v játrech. Existují tři typy počátečních
metabolických reakcí; přímá N-glukuronidace, přímá N-methylace a cytochromem P450 katalyzovaná
oxidace. Nejčetnějšími cirkulujícími metabolity dexmedetomidinu jsou dva izomerické N-
glukuronidy. Metabolit H-1, N-methyl 3-hydroxymethyldexmedetomidin O-glukuronid je také
hlavním cirkulujícím produktem biotransformace dexmedetomidinu. Cytochrom P450 katalyzuje
tvorbu dvou vedlejší cirkulujících metabolitů, 3-hydroxymethyldexmedetomidinu vytvořeného
hydroxylací ve 3-methylové skupině dexmedetomidinu a H-3 vytvořeného oxidací v imidazolovém
prstenci. Dostupné údaje naznačují, že tvorba oxidovaných metabolitů je zprostředkovaná několika

formami CYP (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 a CYP2C19). Tyto metabolity mají
zanedbatelnou farmakologickou aktivitu.

Po i.v. podání radioaktivně značeného dexmedetomidinu se v průměru 95 % radioaktivity vyloučilo
v moči a 4 % ve stolici po devíti dnech. Hlavními metabolity v moči jsou dva izomerní N-
glukuronidy, jež společně tvořily přibližně 34 % dávky, a N-methyl 3-hydroxymethyldexmedetomidin
O-glukuronid, který tvořil 14,51 % dávky. Vedlejší metabolity dexmedetomidinu, kyselina
karboxylová, 3-hydroxymethyldexmedetomidin a jeho O-glukuronid, individuálně tvořily 1,11 až
7,66 % dávky. Méně než 1 % nezměněného výchozího léčiva se vyloučilo v moči. Přibližně 28 %
močových metabolitů jsou neidentifikované vedlejší metabolity.

Zvláštní populace
Nebyly pozorovány žádné významné farmakokinetické rozdíly na základě pohlaví nebo věku.

Vazba dexmedetomidinu na plazmatický protein je snížená u subjektů s poruchou funkce jater
v porovnání se zdravými subjekty. Střední procentuální podíl nevázaného dexmedetomidinu v plazmě
se pohyboval od 8,5 % u zdravých subjektů do 17,9 % u subjektů s těžkou poruchou funkce jater.
Subjekty s různými stupni poruchy funkce jater (Child-Pughova třída A, B nebo C) měly sníženou
hepatální clearanci dexmedetomidinu a prodlouženou plazmatickou eliminaci t1/2. Střední hodnoty
plazmatické clearance nevázaného dexmedetomidinu u subjektů s lehkou, středně těžkou a těžkou
poruchou funkce jater činily 59 %, 51 % a 32 % (v uvedeném pořadí) hodnot pozorovaných
u normálních zdravých subjektů. Střední t1/2 u subjektů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou
funkce jater se prodloužilo na 3,9; 5,4 a 7,4 hodin. I když se dexmedetomidin podává podle účinku,
může být nutné zvážit snížení počáteční/udržovací dávky u pacientů s poruchou funkce jater
v závislosti na stupni poruchy a na reakci.

Farmakokinetika dexmedetomidinu u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
< 30 ml/min) je beze změny v porovnání se zdravými subjekty.

Údaje u novorozenců (28.-44. gestační týden) až dětí ve věku 17 let jsou omezené. Poločas
dexmedetomidinu u dětí (1 měsíc až 17 let) se jeví obdobný jako u dospělých, ale u novorozenců
(mladších než 1 měsíc) je delší. Ve věkových skupinách 1 měsíc až 6 let se plazmatická clearance
vzhledem k tělesné hmotnosti jevila vyšší, ale u starších dětí klesala. Plazmatická clearance vzhledem
k tělesné hmotnosti se u novorozenců (mladších než 1 měsíc) jevila kvůli nezralosti nižší (0,9 l/h/kg)
než u starších skupin. Dostupné údaje jsou shrnuty v následující tabulce:

Průměr (95% CI)
Věk n Cl (l/h/kg) t1/2 (h)
Do 1 měsíce 28 0,93 (0,76; 1,14) 4,47 (3,81; 5,25)
až < 6 měsíců 14 1.21 (0,99; 1,48) 2,05 (1,59; 2,65)
až < 12 měsíců 15 1,11 (0,94; 1,31) 2,01 (1,81; 2,22)
12 až < 24 měsíců 13 1,06 (0,87; 1,29) 1,97 (1,62; 2,39)
roky až < 6 let 26 1,11 (1,00; 1,23) 1,75 (1,57; 1,96)
až < 17 let 28 0,80 (0,69; 0,92) 2,03 (1,78; 2,31)

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
jednotlivé dávce a po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro
člověka.


Ve studiích reprodukční toxicity neměl dexmedetomidin žádný účinek na samčí nebo samičí fertilitu
u potkanů a u potkanů ani u králíků nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky. Ve studii u králíků
prokázalo intravenózní podání maximální dávky 96 μg/kg/den expozice podobné působení
klinickému. U potkanů vyvolalo subkutánní podání maximální dávky 200 μg/kg/den zvýšení
embryofetálních úmrtí a snížení fetální tělesné hmotnosti. Tyto účinky se pojily s výraznou mateřskou
toxicitou. Snížená fetální tělesná hmotnost byla pozorována i ve studii fertility u potkanů při dávce
18 μg/kg/den a doprovázela ji opožděná osifikace při dávce 54 μg/kg/den. Pozorované úrovně
expozice u potkanů jsou nižší než rozsah klinického působení.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid sodný
Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.
Existuje možnost adsorpce dexmedetomidinu v některých typech přírodní pryže. I když se
dexmedetomidin dávkuje podle účinku, doporučuje se používat komponenty s těsněním ze syntetické
nebo potažené přírodní pryže.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřené ampulky: 5 let
Neotevřené lahvičky: 2 roky

Po naředění
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 36 hodin při 25 °C
a při chladových podmínkách (2 °C – 8 °C).

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba
a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele
a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C – 8 °C, pokud ředění neproběhlo za
kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Ampulka z bezbarvého skla třídy I o objemu 2 ml s bodem označujícím místo zlomu.
Injekční lahvičky z bezbarvého skla typu I (4 ml nebo 10 ml plnicího objemu) uzavřené
bromobutylovými gumovými zátkami a hliníkovými flip-off uzávěry.

Velikosti balení:
nebo 25 ampulek po 2 ml
nebo 4 lahvičky po 4 ml
nebo 4 lahvičky po 10 ml


Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Ampulky a lahvičky jsou určeny pouze k jednorázovému použití u jednoho pacienta.

Příprava roztoku
Léčivý přípravek lze naředit v glukóze 50 mg/ml (5%), Ringerově roztoku, Ringerově roztoku
s laktátem, mannitolu nebo v injekčním roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%), aby
se před podáním dosáhlo požadované koncentrace buď 4 mikrogramy/ml nebo 8 mikrogramů/ml. Viz
následující tabulka s objemy potřebnými k přípravě infuze.

Pokud je požadovaná koncentrace 4 mikrogramy/ml:

Objem přípravku
Dexmedetomidine Kalceks
100 mikrogramů/ml
koncentrát pro infuzní
roztok
Objem ředícího
roztoku Celkový objem infuze
ml 48 ml 50 ml
ml 96 ml 100 ml
10 ml 240 ml 250 ml
20 ml 480 ml 500 ml

Pokud je požadovaná koncentrace 8 mikrogramů/ml:

Objem přípravku
Dexmedetomidine Kalceks
100 mikrogramů/ml
koncentrát pro infuzní
roztok
Objem ředícího
roztoku Celkový objem infuze
ml 46 ml 50 ml
ml 92 ml 100 ml
20 ml 230 ml 250 ml
40 ml 460 ml 500 ml


Roztok se má zlehka protřepat, aby se dobře promísil.

Přípravek se musí před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje částice nebo nedošlo ke změně
zbarvení.

Je prokázáno, že tento léčivý přípravek je při podání kompatibilní s následujícími intravenózními
roztoky a léčivými přípravky:
Ringerův roztok s laktátem, 5% roztok glukózy, injekční roztok chloridu sodného o koncentraci
mg/ml (0,9%), mannitol 200 mg/ml (20%), sodná sůl thiopentalu, etomidát, vekuronium-bromid,
pankuronium-bromid, suxamethonium, atrakurium-besylát, mivakurium-chlorid, rokuronium-bromid,
glykopyrronium-bromid, fenylefrin-hydrochlorid, atropin-sulfát, dopamin, norepinefrin, dobutamin,
midazolam, morfin-sulfát, fentanyl-citrát a náhrady plazmy.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AS KALCEKS
Krustpils iela 53, Rīga, LV-1057, Lotyšsko
Tel.: +371 e-mail: kalceks@kalceks.lv


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

57/163/18-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. 3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

17. 7.