Daltex Bezpečnost (v těhotenství)

Byly provedeny studie na zvířatech v délce až 13 týdnů s kombinací léčivých látek obsažených
v přípravku DALTEX. Nebyly zjištěny žádné nové projevy toxicity, které by souvisely s kombinací
látek. Následující údaje jsou zjištění ze studií provedených individuálně s vildagliptinem nebo
metforminem.
Vildagliptin
Do dávky 15 mg/kg (7násobek expozice u člověka založené na Cmax) nebylo u psů pozorováno
zpomalení přenosu intrakardiálních impulzů.
U potkanů a myší byla v plicích pozorována akumulace vakuolizovaných alveolárních makrofágů. Do
dávky 25 mg/kg u potkanů (5násobek expozice u člověka dle AUC) a 750 mg/kg u myší (142násobek
expozice u člověka) nebyl pozorován žádný efekt.
U psů byly pozorovány gastrointestinální symptomy, především řídká stolice, mukoidní stolice, průjem
a při vysokých dávkách krev ve stolici. Hladina nulového účinku nebyla stanovena.
Vildagliptin nebyl mutagenní v konvenčních in vitro testech a in vivo testech genotoxicity.
Studie fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů neodhalily zhoršení fertility, reprodukce
nebo časného embryonálního vývoje způsobené vildagliptinem. Embryofetální toxicita byla hodnocena
u potkanů a králíků. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence volných žeber spojená se sníženou
hmotností matek, přičemž dávka 75 mg/kg (10násobek expozice u lidí) byla bez efektu. Snížení
hmotnosti plodů a změny na skeletu indikující opožděný vývoj byly pozorovány u králíků pouze při
závažné toxicitě pro matky, dávky do 50 mg/kg (9násobek expozice u člověka) neměly žádný účinek.
Studie pre a postnatálního vývoje byly provedeny u potkanů. Změny byly pozorovány pouze
v souvislosti s toxicitou pro matku při dávce ≥150 mg/kg a zahrnovaly přechodné snížení tělesné
hmotnosti a pokles motorické aktivity u F1 generace.
Dvouletá studie kancerogenity byla provedena u potkanů po perorálních dávkách do 900 mg/kg
(přibližně 200násobek expozice u člověka při maximální doporučené dávce). Žádné zvýšení incidence
nádorů přisuzované vildagliptinu nebylo pozorováno. Jiná dvouletá studie kancerogenity byla
provedena na myších po perorálním podávání dávek až do 1000 mg/kg. Byla pozorována zvýšená
incidence výskytu mamárních adenokarcinomů a hemangiosarkomů, dávky do 500 mg/kg (59násobek
expozice u člověka) a 100 mg/kg (16násobek expozice u člověka) nevyvolaly žádné takové změny.
Zvýšená incidence těchto nádorů u myší není považována za reprezentativní a signifikantní riziko pro
člověka na základě chybějící genotoxicity vildagliptinu a jeho základních metabolitů, výskytu nádorů
pouze u jednoho druhu a vysokého stupně systémové expozice, při kterém byly nádory pozorovány.
Ve 13týdenní studii toxicity u opic cynomolgus byly při dávce ≥5 mg/kg/den zaznamenány kožní léze.
Ty byly shodně lokalizované na koncových částech těla (ruce, nohy, uši, ocas). Při dávce 5 mg/kg/den
(přibližně ekvivalent AUC expozici při dávce 100 mg u člověka) byly pozorovány pouze puchýře, které
byly reverzibilní i přes pokračování v léčbě a nebyly spojeny s histopatologickými změnami. Šupinatění
kůže, odlupování kůže, strupy a otlačeniny na ocasu s odpovídajícími histopatologickými změnami
nebyly zaznamenány při dávkách ≥20 mg/kg/den (přibližně 3násobek AUC při expozici dávce 100 mg
u člověka). Nekrotické změny na ocasu byly pozorovány při dávce ≥80 mg/kg/den. Kožní léze nebyly
reverzibilní u opic léčených dávkou 160 mg/kg/den během 4týdenního období regenerace.
Metformin
Neklinické údaje metforminu získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti,
toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční
toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.