DALTEX - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn.sukls157131/2016, sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

DALTEX 50 mg/850 mg potahované tablety
DALTEX 50 mg/1000 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje vildagliptinum 50 mg a metformini hydrochloridum 850 mg
(odpovídá metforminum 660 mg).
Jedna potahovaná tableta obsahuje vildagliptinum 50 mg a metformini hydrochloridum 1000 mg
(odpovídá metforminum 780 mg).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta
Žlutá, oválná, potahovaná tableta se zkosenými hranami, hladký povrch na obou stranách, o rozměrech
přibližně 20,7 x 8,8 mm.
Tmavě žlutá, oválná, potahovaná tableta se zkosenými hranami, hladký povrch na obou stranách,
o rozměrech přibližně 21,3 x 10,1 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

DALTEX je indikován k léčbě diabetu mellitu 2. typu.
• DALTEX je indikován k léčbě dospělých pacientů, u kterých nebylo dosaženo odpovídající
úpravy glykemie maximální tolerovanou dávkou perorálně podávaného samotného metforminu,
nebo kteří již byli léčeni kombinací samostatně podávaných tablet vildagliptinu a metforminu.
• DALTEX je indikován v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny (tj. k trojkombinační léčbě)
jako doplněk diety a cvičení u dospělých pacientů, jejichž diabetes není odpovídajícím
způsobem kontrolován metforminem a deriváty sulfonylmočoviny.
• DALTEX je indikován v trojkombinační léčbě s inzulinem, jako doplněk diety a cvičení ke
zlepšení kontroly glykemie u dospělých pacientů, u kterých nebylo dosaženo odpovídající
úpravy glykemie stabilní dávkou inzulinu a samotným metforminem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dospělí s normální funkcí ledvin (GFR ≥90 ml/min)
Dávkování antihyperglykemické léčby přípravkem DALTEX má být individualizováno na základě
pacientova stávajícího režimu, účinnosti a snášenlivosti, přičemž nesmí být překročena maximální
doporučená denní dávka 100 mg vildagliptinu. Léčba přípravkem DALTEX může být zahájena buď

tabletou o síle 50 mg/850 mg nebo 50 mg/1000 mg podávanou dvakrát denně, jedna tableta ráno a druhá
večer.
• U pacientů nedostatečně kontrolovaných maximální tolerovanou dávkou metforminu
v monoterapii: Zahajovací dávka přípravku DALTEX má obsahovat vildagliptin 50 mg dvakrát
denně (celková denní dávka 100 mg) společně s již užívanou dávkou metforminu.
• U pacientů přecházejících z kombinované léčby vildagliptinu a metforminu ve formě
samostatných tablet: Léčba přípravkem DALTEX má být zahájena již užívanou dávkou
vildagliptinu a metforminu.
• U pacientů nedostatečně kontrolovaných dvojkombinační terapií s metforminem a deriváty
sulfonylmočoviny: Dávka přípravku DALTEX má obsahovat vildagliptin 50 mg dvakrát denně
(celková denní dávka 100 mg) a dávku metforminu podobnou dávce již užívané. Pokud se
DALTEX užívá v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny, má se zvážit nižší dávka derivátů
sulfonylmočoviny ke snížení rizika hypoglykemie.
• U pacientů nedostatečně kontrolovaných dvojkombinační terapií s inzulinem a maximální
tolerovanou dávkou metforminu: Dávka přípravku DALTEX má obsahovat vildagliptin 50 mg
dvakrát denně (celková denní dávka 100 mg) a dávku metforminu podobnou dávce již užívané.
Bezpečnost a účinnost vildagliptinu a metforminu jako trojkombinační perorální léčby v kombinaci
s thiazolidindionem nebyla stanovena.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti (≥65 let)
Protože je metformin vylučován ledvinami a u starších pacientů je sklon ke snížení funkce ledvin, má
se u starších pacientů užívajících DALTEX pravidelně sledovat funkce ledvin (viz body 4.4 a 5.2).
Porucha funkce ledvin
Rychlost glomerulární filtrace se má vyhodnotit před zahájením léčby přípravky obsahujícími
metformin a následně minimálně každý rok. U pacientů se zvýšeným rizikem další progrese poruchy
funkce ledvin a u starších pacientů se má renální funkce vyhodnocovat častěji, např. každých 3–měsíců.
Maximální denní dávka metforminu se má rozdělit nejlépe do 2–3 denních dávek. Před zahájením léčby
metforminem u pacientů s GFR <60 ml/min se mají znovu vyhodnotit faktory, které mohou zvyšovat
riziko laktátové acidózy (viz bod 4.4).
Pokud není k dispozici odpovídající síla přípravku DALTEX, je třeba použít jednotlivé
monokomponenty namísto fixní kombinace.
GFR ml/min

Metformin Vildagliptin
60–89 Maximální denní dávka je 3000 mg. V souvislosti se
snižující se funkcí ledvin lze zvážit snížení dávky.
Dávku není třeba upravovat.
45–59 Maximální denní dávka je 2000 mg. Úvodní dávkou
je nejvýše polovina maximální dávky.
Maximální denní dávka je
50 mg.
30–44 Maximální denní dávka je 1000 mg. Úvodní dávkou
je nejvýše polovina maximální dávky.
<30 Metformin je kontraindikován.

Porucha funkce jater
DALTEX nemá být podáván pacientům s poruchou funkce jater, včetně pacientů, kteří mají před
zahájením léčby zvýšené hodnoty alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST)
více než 3x nad horní hranicí normálních hodnot (ULN) (viz body 4.3. 4.4 a 4.8).

Pediatrická populace

Podávání přípravku DALTEX dětem a dospívajícím (<18 let) se nedoporučuje. Bezpečnost a účinnost
přípravku DALTEX u dětí a dospívajících (<18 let) nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Perorální podání
Užívání přípravku DALTEX s jídlem nebo těsně po jídle může snížit výskyt gastrointestinálních
příznaků souvisejících s metforminem (viz též bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Jakýkoli typ akutní metabolické acidózy (jako je laktátová acidóza, diabetická ketoacidóza)
• Diabetické prekóma
• Těžké renální selhání (GFR <30 ml/min) (viz bod 4.4)
• Akutní stavy s potenciálem pro narušení funkce ledvin, např.:
o dehydratace
o závažná infekce
o šok
o intravaskulární podání jodovaných kontrastních látek (viz bod 4.4)
• Akutní nebo chronické onemocnění, které může být příčinou tkáňové hypoxie, např.:
o srdeční nebo respirační selhání
o nedávný infarkt myokardu
o šok
• Porucha funkce jater (viz body 4.2, 4.4 a 4.8)
• Akutní intoxikace alkoholem, alkoholismus
• Kojení (viz bod 4.6)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecně
DALTEX není náhradou za inzulin u pacientů, u kterých je nutné inzulin podávat, a nemá se používat
u pacientů s diabetem 1. typu.
Laktátová acidóza
Laktátová acidóza je velmi vzácná, ale závažná metabolická komplikace, která se nejčastěji vyskytuje
při akutním zhoršení renální funkce nebo při kardiorespiračním onemocnění či sepsi. Ke kumulaci
metforminu dochází při akutním zhoršení renální funkce; tím se pak zvyšuje riziko laktátové acidózy.
V případě dehydratace (závažný průjem nebo zvracení, horečka nebo snížený příjem tekutin) se má
metformin dočasně vysadit a doporučuje se kontaktovat zdravotnického pracovníka.
Podávání léčivých přípravků, které mohou akutně narušit renální funkci (jako jsou antihypertenziva,
diuretika a NSAID), se má u pacientů léčených metforminem zahájit s opatrností. Další rizikové faktory
laktátové acidózy jsou nadměrné požívání alkoholu, jaterní insuficience, nedostatečně kontrolovaný
diabetes mellitus, ketóza, dlouhotrvající hladovění a jakékoli stavy související s hypoxií, stejně jako
souběžné užívání léčivých přípravků, které mohou způsobit laktátovou acidózu (viz také body 4.3 a 4.5).

Pacienti a/nebo pečovatelé mají být informováni o riziku laktátové acidózy. Laktátová acidóza je
charakterizována acidotickou dušností, bolestí břicha, svalovými křečemi, astenií a hypotermií
následovanou kómatem. V případě suspektních příznaků má pacient ukončit užívání metforminu
a vyhledat okamžitě lékařskou pomoc. Diagnostické laboratorní nálezy zahrnují snížené pH krve
(<7,35), zvýšenou plazmatickou hladinu laktátu (>5 mmol/l) a zvýšenou aniontovou mezeru a poměr
laktát/pyruvát.
Podávání jódových kontrastních látek
Intravaskulární podání jódových kontrastních látek může vést k nefropatii indukované kontrastní látkou
s následnou akumulací metforminu a zvýšeným rizikem laktátové acidózy. Metformin se má vysadit
před nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a jeho podávání nesmí být znovu zahájeno dříve
než 48 hodin po provedení vyšetření za předpokladu, že byla znovu vyhodnocena renální funkce
a zjištěno, že je stabilní (viz body 4.2 a 4.5).
Renální funkce
GFR má být vyhodnocena před zahájením léčby a následně v pravidelných intervalech (viz bod 4.2).
Metformin je kontraindikován u pacientů s GFR <30 ml/min a má se dočasně vysadit při výskytu stavů,
které mění renální funkci (viz bod 4.3).
Porucha funkce jater
Pacienti s poruchou funkce jater nemají být léčeni přípravkem DALTEX včetně pacientů, kteří mají
před zahájením léčby zvýšené hodnoty ALT nebo AST více než 3x nad ULN (viz body 4.2, 4.3 a 4.8).
Monitorování jaterních enzymů
Při užívání vildagliptinu byly hlášeny vzácné případy poruchy funkce jater (včetně hepatitidy). V těchto
případech byli pacienti obvykle asymptomatičtí, bez klinických následků a výsledky jaterních funkčních
testů se po vysazení léčby vrátily k normálním hodnotám. Jaterní funkční testy mají být provedeny před
zahájením léčby přípravkem DALTEX, aby byly známy jejich výchozí hodnoty. Jaterní funkční testy
musí být během prvního roku léčby přípravkem DALTEX monitorovány v tříměsíčních intervalech,
dále pak pravidelně v průběhu léčby. Pacientům, u kterých dojde ke zvýšení hladin aminotransferáz, má
být pro potvrzení nálezu provedeno další vyšetření funkce jater. U těchto pacientů má být i nadále
prováděno častější vyšetření jaterních funkcí, a to až do doby, než se hladina(y) vrátí k normálním
hodnotám. Pokud by 3násobné nebo vyšší zvýšení AST nebo ALT nad ULN přetrvávalo, doporučuje se
léčbu přípravkem DALTEX ukončit. U pacientů, u kterých se objeví ikterus nebo jiné příznaky
naznačující poruchu funkce jater, musí být léčba přípravkem DALTEX ukončena.
Po vysazení léčby přípravkem DALTEX a normalizaci výsledků jaterních funkčních testů nesmí být
léčba přípravkem DALTEX znovu zahájena.
Poruchy kůže
V preklinických studiích toxicity byly u opic zaznamenány kožní léze včetně puchýřů a ulcerací na
končetinách (viz bod 5.3). Ačkoli v klinických studiích nebyly pozorovány ve zvýšené incidenci kožní
léze, zkušenosti u pacientů s diabetickými kožními komplikacemi jsou omezené. Po uvedení přípravku
na trh byly navíc hlášeny bulózní nebo exfoliativní kožní léze. Z toho důvodu je u pacientů s diabetem
doporučena pravidelná kontrola a sledování kožních obtíží, jako je tvorba puchýřů nebo vředů.
Akutní pankreatitida
Užívání vildagliptinu bylo spojeno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. Pacienti mají být informováni
o typickém příznaku akutní pankreatitidy.
Při podezření na pankreatitidu je vildagliptin třeba vysadit; pokud je potvrzena akutní pankreatitida,
léčba vildagliptinem nemá být znovu zahájena. U pacientů s akutní pankreatitidou v anamnéze je třeba
dbát opatrnosti.

Hypoglykemie
Deriváty sulfonylmočoviny jsou známé tím, že způsobují hypoglykemii. Pacienti užívající vildagliptin
v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny mohou být ohroženi hypoglykemií. Proto má být zvážena
nižší dávka derivátů sulfonylmočoviny, aby se snížilo riziko hypoglykemie.
Chirurgický výkon
Podávání metforminu musí být přerušeno po dobu operace v celkové, spinální nebo epidurální anestezii.
Léčba může být znovu zahájena nejdříve 48 hodin po operaci nebo obnovení perorální výživy a za
předpokladu, že renální funkce byla znovu vyhodnocena a bylo zjištěno, že je stabilní.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné formální studie interakcí pro vildagliptin/metformin. Následující tvrzení
vycházejí z informací dostupných pro jednotlivé léčivé látky.
Vildagliptin
Vildagliptin má nízký potenciál pro interakce se souběžně podávanými léčivými přípravky. Protože
vildagliptin není substrát pro enzymy cytochromu P (CYP) 450 a neinhibuje ani neindukuje enzymy
CYP 450, není pravděpodobné, že by ovlivňoval léčivé látky, které jsou substráty, inhibitory nebo
induktory těchto enzymů.
Výsledky klinických studií provedených s perorálními antidiabetiky pioglitazonem, metforminem
a glyburidem v kombinaci s vildagliptinem neprokázaly klinicky relevantní farmakokinetické interakce
u cílové populace.
Studie lékových interakcí s digoxinem (P-glykoprotein substrát) a warfarinem (CYP2C9 substrát)
u zdravých jedinců neprokázaly klinicky relevantní farmakokinetické interakce po podávání společně
s vildagliptinem.
Studie lékových interakcí byly provedeny u zdravých jedinců s amlodipinem, ramiprilem, valsartanem
a simvastatinem. V těchto studiích nebyly po souběžném podávání vildagliptinu pozorovány klinicky
významné farmakokinetické interakce. Toto však nebylo potvrzeno u cílové populace.
Kombinace s ACE-inhibitory
U pacientů užívajících současně ACE-inhibitory může být zvýšené riziko vzniku angioedému (viz bod
4.8).
Stejně jako u jiných perorálních antidiabetik může být hypoglykemický účinek vildagliptinu snížen
některými léčivými látkami, včetně thiazidů, kortikosteroidů, tyroidálních přípravků a sympatomimetik.
Metformin
Souběžné použití se nedoporučuje
Alkohol
Intoxikace alkoholem je spojená se zvýšeným rizikem laktátové acidózy, zvláště v případech hladovění,
při malnutrici nebo poruše funkce jater.
Jódové kontrastní látky
Metformin musí být vysazen před nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a jeho podávání
nesmí být znovu zahájeno nejméně 48 hodin po provedení vyšetření za předpokladu, že byla znovu
vyhodnocena renální funkce a bylo zjištěno, že je stabilní (viz body 4.2 a 4.4).
Kationaktivní léčivé látky
Kationaktivní léčivé látky, které jsou vylučovány renální tubulární sekrecí (např. cimetidin) mohou
vzájemně reagovat s metforminem tak, že soutěží o společný renální tubulární transportní systém, proto
zpožďují vylučování metforminu, který může zvyšovat riziko laktátové acidózy. Studie u zdravých
jedinců ukázaly, že cimetidin, podávaný v dávce 400 mg dvakrát denně, zvyšoval systémovou expozici
metforminu (AUC) o 50 %. Proto se při souběžném podávání kationaktivních léčivých látek

vylučovaných renální tubulární sekrecí má zvážit pečlivé monitorování glykemie, úprava dávky
s ohledem na doporučené dávkování a změna diabetické léčby (viz bod 4.4).
Kombinace vyžadující opatrnost při použití
Některé léčivé přípravky mohou nepříznivě ovlivnit renální funkci, což může zvýšit riziko laktátové
acidózy; jsou to např. NSAID, včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy (COX) II, ACE
inhibitory, antagonisté receptoru pro angiotenzin II a diuretika, zvláště kličková. Při zahájení nebo
užívání takových přípravků v kombinaci s metforminem je nutné pečlivé monitorování renální funkce.
Glukokortikoidy, beta-2-agonisté a diuretika mají vnitřní hyperglykemickou aktivitu. Pacient o tom má
být informován a je třeba častěji provádět vyšetření hladiny glukózy v krvi, především na začátku léčby.
V průběhu podávání souběžné léčby a při jejím ukončení může být nutné upravit dávkování přípravku
DALTEX.
Inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE) mohou snižovat hladiny glukózy v krvi. Pokud je
to nutné, má být během léčby jinými léčivými přípravky a při jejím ukončení upraveno dávkování
antihyperglykemických léčivých přípravků.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Dostatečné údaje o podávání přípravku DALTEX těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na
zvířatech prokázaly pro vildagliptin podávaný ve vysokých dávkách reprodukční toxicitu. Pro
metformin nebyla ve studiích na zvířatech reprodukční toxicita prokázána. Studie na zvířatech
provedené s vildagliptinem a metforminem neprokázaly teratogenitu, ale v dávkách toxických pro matku
byly prokázány fetotoxické účinky (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. DALTEX
se během těhotenství nemá podávat.
Kojení
Studie na zvířatech ukázaly, že vildagliptin i metformin jsou vylučovány do mléka. Není známo, zda se
vildagliptin vylučuje do lidského mateřského mléka, ale metformin se v malém množství do mateřského
mléka vylučuje. Vzhledem k možnému riziku hypoglykemie u novorozence v souvislosti
s metforminem a nedostatku dat u lidí pro vildagliptin se DALTEX v období kojení nemá podávat (viz
bod 4.3).
Fertilita
S přípravkem DALTEX nebyly provedeny žádné studie hodnotící účinek na lidskou fertilitu (viz bod
5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti, u kterých
se jako nežádoucí účinek objeví závratě, nemají řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

S vildagliptinem/metforminem nebyly provedeny žádné terapeutické klinické studie. Nicméně
bioekvivalence vildagliptinu/metforminu byla prokázána souběžným podáváním vildagliptinu
a metforminu (viz bod 5.2). Údaje zde demonstrované se vztahují k souběžnému podávání vildagliptinu
a metforminu, kde byl vildagliptin přidán k metforminu. Nejsou k dispozici studie, kde by byl metformin
přidán k vildagliptinu.
Souhrn bezpečnostního profilu
Většina nežádoucích účinků byla mírného a přechodného charakteru a nevyžadovala přerušení léčby.
Nebyla nalezena souvislost mezi nežádoucími účinky a věkem, etnikem, trváním léčby nebo denní
dávkou.

Při užívání vildagliptinu byly hlášeny vzácné případy poruchy funkce jater (včetně hepatitidy). V těchto
případech byli pacienti obvykle asymptomatičtí, bez klinických následků a hodnoty jaterních funkcí se
po vysazení léčby vrátily k normálním hodnotám. V údajích z kontrolovaných studií monoterapie
a přídavné terapie, v délce trvání až 24 týdnů, byla incidence zvýšení ALT nebo AST ≥3x ULN
(klasifikováno jako přítomnost zvýšení nejméně ve 2 po sobě jdoucích vyšetřeních nebo při poslední
návštěvě) 0,2 % pro vildagliptin 50 mg jednou denně, 0,3 % pro vildagliptin 50 mg dvakrát denně
a 0,2 % pro všechny komparátory. Tato zvýšení aminotransferáz byla obvykle asymptomatická,
neprogresivního charakteru a nebyla doprovázena cholestázou nebo ikterem.
U vildagliptinu byly hlášeny vzácné případy angioedému, výskyt byl srovnatelný s kontrolní skupinou.
Větší podíl případů byl hlášen, pokud byl vildagliptin podáván v kombinaci s ACE inhibitory. Většina
případů byla mírného charakteru a odezněla v průběhu léčby vildagliptinem.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin ve dvojitě zaslepené studii jako
monoterapii a kteří dostávali přídavnou terapii, jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů
a absolutní frekvence. Nežádoucí účinky uvedené v Tabulce 5 jsou založeny na informacích pro
metformin v souhrnu údajů o přípravku dostupném v EU. Frekvence jsou definovány jako velmi časté
(≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000),
velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou
nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 1 - Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin 100 mg denně jako
přídavnou terapii k metforminu ve srovnání s placebem a metforminem ve dvojitě zaslepené
studii (n=208)
Poruchy metabolismu a výživy
Časté Hypoglykemie
Poruchy nervového systému
Časté Třes
Časté Bolest hlavy
Časté Závrať
Méně časté Únava
Gastrointestinální poruchy
Časté Nauzea
Popis vybraných nežádoucích účinků
V kontrolovaných klinických studiích s kombinací vildagliptin 100 mg denně + metformin nebylo
hlášeno ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků ani ve skupinách léčených kombinací vildagliptin
100 mg denně + metformin nebo placebo + metformin.
V klinických studiích byl výskyt hypoglykemie častý u pacientů užívajících vildagliptin v kombinaci
s metforminem (1%) a méně častý u pacientů, kteří dostávali placebo + metformin (0,4%). V rameni
s vildagliptinem nebyly hlášeny žádné závažné hypoglykemické příhody.
V klinických studiích nedošlo k ovlivnění tělesné hmotnosti, pokud byl vildagliptin 100 mg denně
podáván s metforminem (+0,2 pro vildagliptin a -1,0 kg pro placebo).
Klinické studie trvající více než 2 roky neukázaly žádné další bezpečnostní signály či neočekávaná rizika
při přidání vildagliptinu k metforminu.

Kombinace s deriváty sulfonylmočoviny
Tabulka 2 - Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin 50 mg dvakrát
denně v kombinaci s metforminem a deriváty sulfonylmočoviny (n=157)
Poruchy metabolismu a výživy
Časté Hypoglykemie
Poruchy nervového systému
Časté Závrať, třes
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté Hyperhidróza
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace

Časté Astenie
Popis vybraných nežádoucích účinků
Nebylo hlášeno žádné ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků hlášených v léčebné skupině
vildagliptin + metformin + glimepirid oproti 0,6 % ve skupině placebo + metformin + glimepirid.
Četnost výskytu hypoglykemie byla častá u obou léčebných skupin (5,1 % ve skupině vildagliptin +
metformin + glimepirid oproti 1,9 % ve skupině placebo + metformin + glimepirid). Jedna závažná
hypoglykemická příhoda byla hlášena ve skupině s vildagliptinem.
Na konci studie byl účinek na průměrnou tělesnou hmotnost neutrální (+0,6 kg ve skupině
s vildagliptinem a -0,1 kg ve skupině s placebem).
Kombinace s inzulinem
Tabulka 3 - Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří užívali vildagliptin 100 mg denně
v kombinaci s inzulinem (s nebo bez metforminu) ve dvojitě zaslepených studiích (n=371)
Poruchy metabolismu a výživy
Časté Snížená glykemie
Poruchy nervového systému
Časté Bolesti hlavy, třesavka
Gastrointestinální poruchy
Časté Nauzea, gastroezofageální refluxní choroba
Méně časté Průjem, flatulence
Popis vybraných nežádoucích účinků
V kontrolovaných klinických studiích, kde byl užíván vildagliptin 50 mg dvakrát denně v kombinaci
s inzulinem, s nebo bez metforminu, byl celkový počet ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků
0,3 % ve skupině s vildagliptinem a žádné ukončení léčby ve skupině s placebem.
Četnost výskytu hypoglykemie byla podobná u obou léčebných skupin (14,0 % ve skupině
s vildagliptinem oproti 16,4 % ve skupině s placebem). Dva pacienti hlásili závažné hypoglykemické
příhody ve skupině s vildagliptinem a 6 pacientů ve skupině s placebem.
Na konci studie byl účinek na průměrnou tělesnou hmotnost neutrální (+0,6 kg oproti výchozí tělesné
hmotnosti ve skupině s vildagliptinem a žádná změna tělesné hmotnosti ve skupině s placebem).

Další informace o jednotlivých léčivých látkách ve fixní kombinaci
Vildagliptin
Tabulka 4 - Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří užívali vildagliptin 100 mg denně jako
monoterapii ve dvojitě zaslepených studiích (n=1 855)
Infekce a infestace
Velmi vzácné Infekce horních cest dýchacích
Velmi vzácné Nazofaryngitida
Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté Hypoglykemie
Poruchy nervového systému
Časté Závrať
Méně časté Bolest hlavy
Cévní poruchy
Méně časté Periferní otoky
Gastrointestinální poruchy
Méně časté Zácpa
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně

Méně časté Artralgie

Popis vybraných nežádoucích účinků
V kontrolovaných studiích s monoterapií nebyla celková incidence ukončení léčby z důvodu
nežádoucích účinků vyšší u pacientů léčených vildagliptinem 100 mg denně (0,3%) ve srovnání s
placebem (0,6%) nebo komparátory (0,5%).
Ve srovnávacích kontrolovaných studiích s monoterapií byla hypoglykemie méně častá. Byla hlášena u
0,4 % (7 z 1855) pacientů léčených vildagliptinem 100 mg denně ve srovnání s 0,2 % (2 z 1082) pacientů
ve skupině léčené aktivním komparátorem nebo placebem. Žádné závažné nebo těžké příhody nebyly
hlášeny.
V klinických studiích nedošlo k ovlivnění tělesné hmotnosti, pokud byl vildagliptin 100 mg denně
podáván jako monoterapie (-0,3 pro vildagliptin a -1,3 kg pro placebo).
Klinické studie trvající více než 2 roky neukázaly žádné další bezpečnostní signály či nepředvídaná
rizika v monoterapii vildagliptinem.
Metformin
Tabulka 5 - Nežádoucí účinky pro metforminovou komponentu
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi vzácné Snížení absorpce vitaminu B12 a laktátová acidóza*
Poruchy nervového systému
Časté Kovová chuť

Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Nauzea, zvracení, průjem, bolesti břicha a ztráta chuti k jídlu
Poruchy jater a žlučových cest
Velmi vzácné Odchylky jaterních funkčních testů nebo hepatitida**
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácné Kožní reakce jako erytém, pruritus a kopřivka
*Snížení absorpce vitaminu B12 s poklesem hladin v séru bylo velmi vzácně pozorováno při
dlouhodobé léčbě pacientů metforminem. U pacientů s megaloblastickou anemií se doporučuje
uvažovat o takové etiologii.
**Byly hlášeny ojedinělé případy odchylek v jaterních funkčních testech nebo hepatitidy, ustupující po
vysazení metforminu.
Gastrointestinální nežádoucí účinky se vyskytují častěji na začátku léčby a ve většině případů spontánně
mizí. Aby se jim předešlo, doporučuje se užívat metformin ve 2 dávkách denně během jídla nebo po
jídle. Gastrointestinální snášenlivost může také zlepšit pomalé zvyšování dávky.
Postmarketingové sledování
Tabulka 6 - Postmarketingové nežádoucí účinky
Gastrointestinální poruchy
Není známo Pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo Hepatitida (reverzibilní po vysazení léčivého přípravku)
Abnormální jaterní funkční testy (reverzibilní po vysazení
léčivého přípravku)
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně

Není známo Myalgie
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Není známo Kopřivka
Exfoliativní a bulózní kožní léze včetně bulózního
pemfigoidu
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nejsou dostupné žádné údaje týkající se předávkování vildagliptinem a metforminem v kombinaci.

Vildagliptin
Informace týkající se předávkování vildagliptinem jsou omezené.
Symptomy
Informace o možných symptomech předávkování byly převzaty ze studie snášenlivosti se vzrůstající
dávkou, kdy byl zdravým jedincům podáván vildagliptin po dobu 10 dnů. Po dávce 400 mg byly tři
případy bolesti svalů a jednotlivé případy mírné a transientní parestezie, horečky, otoků a přechodného
zvýšení hladin lipázy. Při dávce 600 mg se u jednoho subjektu objevily otoky dolních a horních končetin,
zvýšení kreatinfosfokinázy (CPK), AST, C-reaktivního proteinu (CRP) a hladiny myoglobinu. U tří
dalších jedinců byly zjištěny otoky dolních končetin a ve dvou případech parestezie. Všechny symptomy
a laboratorní abnormality vymizely bez léčby po vysazení studovaného léčivého přípravku.
Metformin
Rozsáhlé předávkování metforminem (nebo současně existující riziko laktátové acidózy) může mít za
následek laktátovou acidózu, která vyžaduje urgentní lékařskou pomoc a musí být léčena v nemocnici.
Léčba
Nejúčinnější metodou odstranění metforminu je hemodialýza. Vildagliptin však nemůže být odstraněn
hemodialýzou, hlavní hydrolyzovaný metabolit (LAY151) nicméně odstranit lze. Doporučuje se
podpůrná léčba.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii diabetu, kombinace perorálních antidiabetik, ATC kód:
A10BDMechanismus účinku
DALTEX obsahuje antihyperglykemické látky s doplňujícím se mechanismem účinku, aby došlo ke
zlepšení kontroly glykemie u pacientů s diabetem 2. typu: vildagliptin, který patří do skupiny stimulátorů
buněk ostrůvků, a metformin hydrochlorid, který patří do skupiny biguanidů.
Vildagliptin, člen skupiny látek zlepšujících činnost ostrůvků, je účinným a selektivním inhibitorem
enzymu dipeptidyl-peptidázy-4 (DPP-4). Metformin působí primárně snížením produkce endogenní
glukózy v játrech.
Farmakodynamické účinky
Vildagliptin
Vildagliptin primárně působí inhibičně na enzym DPP-4, který je zodpovědný za degradaci
inkretinových hormonů GLP-1 (glukagon-like-peptid-1, peptid podobný glukagonu 1) a GIP (glukózo-
dependentní inzulinotropní polypeptid).
Podání vildagliptinu vede k rychlé a kompletní inhibici účinku DPP-4 s následným zvýšením
endogenních hladin inkretinových hormonů GLP-1 a GIP, a to nalačno i po jídle.
Zvýšením endogenních hladin inkretinových hormonů zvyšuje vildagliptin senzitivitu beta buněk ke
glukóze s výsledným zlepšením sekrece glukózo-dependentního inzulinu. Léčba vildagliptinem
50–100 mg denně u pacientů s diabetem typu 2 signifikantně zlepšuje markery funkce beta buněk včetně
HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), poměr proinzulinu a inzulinu a měření citlivosti funkce
beta buněk na opakované potravinové toleranční testy. U nediabetických jedinců (s normální glykemií)
vildagliptin nestimuluje sekreci inzulinu ani nesnižuje hladiny glukózy.
Zvýšením hladin endogenního GLP-1 vildagliptin také zvyšuje senzitivitu alfa buněk ke glukóze
s výslednou sekrecí glukagonu, která více odpovídá hladině glukózy.

Větší zvýšení poměru inzulin/glukagon během hyperglykemie způsobené zvýšením hladin
inkretinového hormonu snižuje na lačno a po jídle produkci glukózy v játrech s následným snížením
glykemie.
Známý účinek zvýšených hladin GLP-1 zpomalujících vyprazdňování žaludku není při léčbě
vildagliptinem pozorován.
Metformin
Metformin je biguanid s antihyperglykemickými účinky, snižuje jak bazální, tak i postprandiální
glykemii. Nestimuluje sekreci inzulinu, a proto nevyvolává hypoglykemii ani nezvyšuje hmotnost.
Metformin může působit na snížení glykemie třemi mechanismy:
• snížením tvorby glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy
• ve svalech, mírným zvýšením citlivosti na inzulin, zlepšením vychytávání a utilizace glukózy
v periferních tkáních
• zpomalením absorpce glukózy ze střeva
Metformin, působením na glykogensyntetázu stimuluje intracelulární tvorbu glykogenu a zvyšuje
transportní kapacitu specifických membránových glukózových přenašečů (GLUT-1 a GLUT-4).
U lidí má metformin příznivý vliv na lipidový metabolismus, a to nezávisle na jeho vliv na glykemii.
To bylo u terapeutických dávek prokázáno v kontrolovaných, střednědobých a dlouhodobých klinických
studiích: metformin snižuje sérové hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triacylglycerolů.
Prospektivní randomizovaná UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) prokázala dlouhodobý přínos
intenzivní kompenzace hladiny glukózy v krvi u pacientů s diabetem mellitem typu 2. Analýza výsledků
u pacientů s nadváhou léčených metforminem po selhání samotné diety prokázala:
• signifikantní snížení absolutního rizika jakékoli komplikace související s diabetem mellitem ve
skupině pacientů s metforminem (29,8 příhod/1000 pacientů za rok) ve srovnání se samotnou
dietou (43,3 příhod/1000 pacientů za rok), p=0,0023 a proti kombinovaným skupinám léčeným
monoterapií derivátů sulfonylmočoviny nebo inzulinem (40,1 příhod/1000 pacientů a rok),
p=0,• signifikantní snížení absolutního rizika mortality související s diabetem mellitem: metformin
7,5 příhod/1000 pacientů a rok, dieta samotná 12,7 příhod/1000 pacientů a rok, p=0,• signifikantní snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin 13,5 příhod/1000 pacientů
a rok versus samotná dieta 20,6 příhod/1000 pacientů a rok (p=0,011) a oproti kombinovaným
skupinám léčeným monoterapií deriváty sulfonylmočoviny nebo inzulinu 18,9 příhod/pacientů a rok (p=0,021)
• signifikantní snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin 11 příhod/1000 pacientů
a rok, samotná dieta 18 příhod/1000 pacientů a rok (p=0,01).
Klinická účinnost a bezpečnost
Přidání vildagliptinu pacientům, u kterých byla kontrola glykemie nedostatečná během monoterapie
metforminem, vedlo po 6měsíční léčbě k dodatečnému statisticky signifikantnímu snížení průměru
HbA1c ve srovnání s placebem (rozdíl mezi skupinami -0,7 % po dávce vildagliptinu 50 mg a 1,1 % po
dávce vildagliptinu 100 mg). Podíl pacientů, u kterých bylo dosaženo snížení HbA1c o ≥0,7 % oproti
výchozí hodnotě byl statisticky signifikantně vyšší v obou skupinách léčených vildagliptinem plus
metforminem (46 % a 60 %) ve srovnání se skupinou, která dostávala metformin plus placebo (20 %).
Ve 24týdenní studii byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s pioglitazonem (30 mg jednou
denně) u pacientů nedostatečně kompenzovaných metforminem (průměrná denní dávka: 2020 mg).
Průměrné snížení z výchozích hodnot HbA1c 8,4 % bylo -0,9 % při přidání vildagliptinu k metforminu
a -1,0 % při přidání pioglitazonu k metforminu. U pacientů užívajících pioglitazon přidaný k metforminu
byl pozorován průměrný přírůstek tělesné hmotnosti +1,9 kg ve srovnání s +0,3 kg u pacientů, kteří
užívali vildagliptin současně s metforminem.

V klinické studii trvající 2 roky byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s glimepiridem (až
mg/den - průměrná dávka po 2 letech: 4,6 mg) u pacientů léčených metforminem (průměrná denní
dávka: 1 894 mg). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1c -0,4 % při kombinaci vildagliptinu
a metforminu a -0,5 % při kombinaci glimepiridu a metforminu, z průměrné výchozí hodnoty HbA1c
7,3 %. Změna tělesné hmotnosti u vildagliptinu byla -0,2 kg oproti +1,6 kg u glimepiridu. Incidence
hypoglykemie byla signifikantně nižší ve skupině s vildagliptinem (1,7 %) ve srovnání se skupinou
s glimepiridem (16,2 %). V době hodnocení při ukončení studie (po 2 letech) byl HbA1c v obou
léčebných skupinách podobný výchozím hodnotám a změny tělesné hmotnosti a rozdíly ve výskytu
hypoglykemií přetrvávaly.
V klinické studii trvající 52 týdnů byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s gliklazidem
(průměrná denní dávka: 229,5 mg) u pacientů nedostatečně kompenzovaných metforminem (dávka
metforminu na začátku léčby 1928 mg/den). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1c -0,81 % při
kombinaci vildagliptinu a metforminu (průměrná výchozí hodnota HbA1c 8,4 %) a -0,85 % při přidání
gliklazidu k metforminu (průměrná výchozí hodnota HbA1c 8,5 %); bylo dosaženo statistické
non-inferiority (95% CI -0,11–0,20). Změna tělesné hmotnosti při podávání vildagliptinu byla +0,1 kg
v porovnání se zvýšením tělesné hmotnosti o +1,4 kg u gliklazidu.
V klinické studii trvající 24 týdnů byla hodnocena účinnost fixní kombinace dávek vildagliptinu
s metforminem (postupně titrovaných do dávky 50 mg/500 mg dvakrát denně nebo 50 mg/1000 mg
dvakrát denně) jako počáteční léčba u dosud farmakologicky neléčených pacientů.
Vildagliptin/metformin 50 mg/1000 mg dvakrát denně snížily HbA1c o -1,82 %, vildagliptin/metformin
50 mg/500 mg dvakrát denně o -1,61 %, metformin 1000 mg dvakrát denně o -1,36 % a vildagliptin mg dvakrát denně o -1,09 % z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,6 %. Pokles HbA1c pozorovaný
u pacientů s výchozí hodnotou ≥10,0 % byl vyšší.
24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (50 mg dvakrát denně) v kombinaci
s metforminem (≥1500 mg denně) a glimepiridem (≥4 mg denně). Vildagliptin v kombinaci
s metforminem a glimepiridem výrazně snížil HbA1c v porovnání s placebem. Průměrné placebem
korigované snížení HbA1c bylo o -0,76 % z průměrné výchozí hodnoty 8,8 %.
24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (50 mg dvakrát denně) v kombinaci se
stabilní dávkou bazálního inzulinu nebo kombinovaného inzulinu (průměrná denní dávka 41 jednotek),
při současném užívání metforminu (n=276) nebo bez současného užívání metforminu (n=173).
Vildagliptin v kombinaci s inzulinem významně snížil HbA1c v porovnání s placebem. V celkové
populaci bylo placebem korigované průměrné snížení -0,72 % HbA1c z průměrné výchozí hodnoty
HbA1c 8,8 %. V podskupinách léčených inzulinem se současným užíváním metforminu bylo placebem
korigované průměrné snížení HbA1c -0,63 % a v podskupině léčené inzulinem bez současného užívání
metforminu bylo placebem korigované průměrné snížení HbA1c -0,84 %. Četnost výskytu
hypoglykemie v celkové populaci byla 8,4 % ve skupině s vildagliptinem a 7,2 % ve skupině
s placebem. U pacientů užívajících vildagliptin nebyl pozorován žádný přírůstek tělesné hmotnosti (+0,kg), zatímco u pacientů užívajících placebo byl pozorován úbytek tělesné hmotnosti (-0,7 kg).
V další 24týdenní studii u pacientů s pokročilejším diabetem typu 2, který nebyl dostatečně
kompenzován inzulinem (krátkodobým a dlouhodobým, průměrná dávka inzulinu 80 IU/den), bylo
průměrné snížení hodnoty HbA1c u vildagliptinu (50 mg dvakrát denně) přidaného k inzulinu statisticky
významně větší než u kombinace placeba s inzulinem (0,5 % oproti 0,2 %). Četnost výskytu
hypoglykemie byla nižší u skupiny s vildagliptinem (22,9 %) než ve skupině s placebem (22,9 % oproti
29,6 %).
Kardiovaskulární riziko
Byla provedena metaanalýza nezávisle a prospektivně určených kardiovaskulárních příhod
z 37 klinických studií fáze III a IV s monoterapií a kombinovanou terapií, které trvaly více než 2 roky
(průměrná expozice 50 týdnů pro vildagliptin a 49 týdnů pro komparátory), a tato metaanalýza ukázala,
že léčba vildagliptinem nebyla spojena se zvýšením kardiovaskulárního rizika oproti komparátorům.
Kombinovaný cílový parametr určených významných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE

- Major Adverse Cardiovascular Events) včetně akutního infarktu myokardu, cévní mozkové příhody
nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin byl podobný u vildagliptinu v porovnání s kombinovanými
aktivními komparátory a placebem [Mantel-Haenszel relativní riziko (M-H RR) 0,82 (95% CI 0,1,11)]. MACE se objevily u 83 z 9599 (0,86 %) pacientů léčených vildagliptinem a u 85 ze 7102 (1,%) pacientů léčených komparátorem. Hodnocení každé jednotlivé komponenty MACE neukázalo žádné
zvýšení rizika (podobné M-H RR). Potvrzené příhody srdečního selhání (HF) definované jako srdeční
selhání vyžadující hospitalizaci nebo nově vzniklé srdeční selhání byly hlášeny u 41 (0,43 %) pacientů
léčených vildagliptinem a u 32 (0,45 %) pacientů léčených komparátorem s M-H RR 1,08 (95% CI
0,68–1,70).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s vildagliptinem v kombinaci s metforminem u všech podskupin pediatrické populace s diabetem
mellitem typu 2 (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Vildagliptin/metformin
Absorpce
Bioekvivalence byla prokázána mezi vildagliptinem/metforminem a třemi kombinacemi sil
(50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg and 50 mg/1000 mg), proti prosté kombinaci tablet vildagliptinu
a metformin hydrochloridu v odpovídajících dávkách.
Potrava neovlivňuje rozsah a rychlost absorpce vildagliptinu z přípravku obsahujícího
vildagliptin/metformin. Pokud byl přípravek podán s jídlem, byly rychlost a rozsah absorpce
metforminu z přípravku obsahujícího vildagliptin/metformin 50 mg/1000 mg sníženy, což se projevilo
ve snížení Cmax o 26 %, AUC o 7 % a prodloužení Tmax (2,0 až 4,0 h).
Následující údaje reflektují farmakokinetické vlastnosti jednotlivých léčivých látek přípravku
DALTEX.
Vildagliptin
Absorpce
Po perorálním podání nalačno je vildagliptin rychle absorbován a vrcholové koncentrace v plazmě byly
pozorovány za 1,7 hodiny. Potrava mírně prodlužuje dobu dosažení vrcholové koncentrace v plazmě na
2,5 hodiny, ale neovlivní celkovou expozici (AUC). Podávání vildagliptinu s jídlem má za následek
snížení Cmax (19%) ve srovnání s užitím dávky nalačno. Rozsah změny však není klinicky významný,
takže vildagliptin může být podáván s jídlem nebo nalačno. Absolutní biologická dostupnost je 85 %.
Distribuce
Vazba vildagliptinu na proteiny plazmy je nízká (9,3 %) a vildagliptin je distribuován rovnoměrně mezi
plazmou a červenými krvinkami. Průměrný distribuční objem vildagliptinu v rovnovážném stavu je po
intravenózním podání (Vss) 71 litrů, což svědčí pro extravaskulární distribuci.
Biotransformace
Metabolismus je hlavní eliminační cestou vildagliptinu u lidí. Počítá se, že se takto vyloučí 69 % dávky.
Hlavní metabolit (LAY 151) je farmakologicky inaktivní, je výsledkem hydrolýzy kyanové části
a odpovídá 57 % podané dávky s následnou amidovou hydrolýzou produktu (4 % dávky). Podle in vivo
studie u DPP-4 deficientních potkanů přispívá DPP-4 k částečné hydrolýze vildagliptinu. Vildagliptin
není metabolizován enzymy CYP 450 v jakémkoli kvantifikovatelném rozsahu. Podle metabolické
clearance vildagliptinu se nedá předpokládat, že by byl ovlivněn souběžně podávanými léčivými
přípravky, které jsou CYP 450 inhibitory a/nebo induktory. V in vitro studiích bylo demonstrováno, že
vildagliptin neinhibuje/neindukuje enzymy CYP 450. Proto není pravděpodobné, že by vildagliptin
ovlivňoval metabolickou clearance souběžně podávaných léčivých přípravků metabolizovaných
enzymy CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 nebo CYP 3A4/5.

Eliminace
Po perorálním podání [14C] vildagliptinu bylo přibližně 85 % vyloučeno do moči a 15 % dávky bylo
nalezeno ve stolici. Po perorálním podání bylo renální exkrecí vyloučeno 23 % dávky vildagliptinu
v nezměněné formě. Po intravenózní aplikaci zdravým jedincům byla celková plazmatická clearance
41 l/hodinu a renální clearance 13 l/hodinu. Průměrný eliminační poločas po intravenózním podání je
přibližně 2 hodiny. Eliminační poločas po perorálním podání je přibližně 3 hodiny.
Linearita/nelinearita
V terapeutickém rozmezí dávek stoupaly Cmax vildagliptinu a plocha pod křivkou plazmatické
koncentrace v závislosti na čase (AUC) přibližně proporcionálně v závislosti na dávce.
Charakteristika pacientů
Pohlaví: U zdravých mužů a žen v širokém rozmezí věku a body mass indexu (BMI) nebyly pozorovány
žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice vildagliptinu. DPP-4 inhibice vildagliptinem není
pohlavím ovlivněna.
Věk: U zdravých starších jedinců (≥70 let) byla celková expozice vildagliptinu (100 mg jednou denně)
zvýšena o 32 %, s 18 % zvýšením vrcholové koncentrace v plazmě ve srovnání s mladými zdravými
jedinci (18–40 let). Tyto změny však nejsou považovány za klinicky významné. Inhibice DPP-vildagliptinem není ovlivněna věkem.
Porucha funkce jater: U jedinců s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (Child-
Pugh A-C) nebyly žádné klinicky významné změny (maximum ~30%) v expozici vildagliptinu.
Porucha funkce ledvin: U jedinců s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin byla
systémová expozice vildagliptinu zvýšena (Cmax 8–66 %; AUC 32–134 %) a celková tělesná clearance
byla snížena ve srovnání s jedinci s normální funkcí ledvin.
Etnická skupina: Omezené údaje naznačují, že rasa nemá významný vliv na farmakokinetiku
vildagliptinu.
Metformin
Absorpce
Po perorálním podání dávky metforminu je dosaženo maximální plazmatické koncentrace Cmax asi za
2,5 hodiny. Absolutní biologická dostupnost 500 mg tablet metforminu je u zdravých jedinců přibližně
50–60 %. Po perorálním podání dávky bylo ve stolici nalezeno 20–30 % neabsorbované frakce.
Po perorálním podání je absorpce metforminu saturabilní a neúplná. Usuzuje se, že farmakokinetika
absorpce metforminu není lineární. Při obvyklých dávkách metforminu a běžném dávkovacím schématu
je dosaženo rovnovážných plazmatických koncentrací během 24–48 hodin a jsou obvykle nižší než
μg/ml. V kontrolovaných klinických studiích nepřesáhly maximální koncentrace (Cmax) metforminu
v plazmě 4 μg/ml, a to ani při maximálních dávkách.
Potrava lehce zpomaluje a snižuje rozsah absorpce metforminu. Po podání dávky 850 mg byla vrcholová
koncentrace v plazmě o 40 % nižší, AUC byla snížena o 25 % a čas dosažení vrcholové plazmatické
koncentrace byl prodloužen o 35 minut. Klinický význam těchto zjištění není znám.
Distribuce
Vazba na proteiny plazmy je zanedbatelná. Metformin částečně vstupuje do erytrocytů. Průměrný
distribuční objem Vd se pohybuje v rozmezí 63–276 litrů.
Biotransformace
Metformin je vylučován v nezměněné formě močí. U lidí nebyly zjištěny žádné metabolity.
Eliminace
Metformin je vylučován ledvinami. Renální clearance metforminu je >400 ml/min, což naznačuje, že
metformin je vylučován glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po perorálním podání dávky je
zdánlivý terminální eliminační poločas přibližně 6,5 hodiny. Při snížené funkci ledvin je renální

clearance snížena úměrně clearanci kreatininu. Eliminační poločas je proto prodloužen, což vede ke
zvýšeným hladinám metforminu v plazmě.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Byly provedeny studie na zvířatech v délce až 13 týdnů s kombinací léčivých látek obsažených
v přípravku DALTEX. Nebyly zjištěny žádné nové projevy toxicity, které by souvisely s kombinací
látek. Následující údaje jsou zjištění ze studií provedených individuálně s vildagliptinem nebo
metforminem.
Vildagliptin
Do dávky 15 mg/kg (7násobek expozice u člověka založené na Cmax) nebylo u psů pozorováno
zpomalení přenosu intrakardiálních impulzů.
U potkanů a myší byla v plicích pozorována akumulace vakuolizovaných alveolárních makrofágů. Do
dávky 25 mg/kg u potkanů (5násobek expozice u člověka dle AUC) a 750 mg/kg u myší (142násobek
expozice u člověka) nebyl pozorován žádný efekt.
U psů byly pozorovány gastrointestinální symptomy, především řídká stolice, mukoidní stolice, průjem
a při vysokých dávkách krev ve stolici. Hladina nulového účinku nebyla stanovena.
Vildagliptin nebyl mutagenní v konvenčních in vitro testech a in vivo testech genotoxicity.
Studie fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů neodhalily zhoršení fertility, reprodukce
nebo časného embryonálního vývoje způsobené vildagliptinem. Embryofetální toxicita byla hodnocena
u potkanů a králíků. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence volných žeber spojená se sníženou
hmotností matek, přičemž dávka 75 mg/kg (10násobek expozice u lidí) byla bez efektu. Snížení
hmotnosti plodů a změny na skeletu indikující opožděný vývoj byly pozorovány u králíků pouze při
závažné toxicitě pro matky, dávky do 50 mg/kg (9násobek expozice u člověka) neměly žádný účinek.
Studie pre a postnatálního vývoje byly provedeny u potkanů. Změny byly pozorovány pouze
v souvislosti s toxicitou pro matku při dávce ≥150 mg/kg a zahrnovaly přechodné snížení tělesné
hmotnosti a pokles motorické aktivity u F1 generace.
Dvouletá studie kancerogenity byla provedena u potkanů po perorálních dávkách do 900 mg/kg
(přibližně 200násobek expozice u člověka při maximální doporučené dávce). Žádné zvýšení incidence
nádorů přisuzované vildagliptinu nebylo pozorováno. Jiná dvouletá studie kancerogenity byla
provedena na myších po perorálním podávání dávek až do 1000 mg/kg. Byla pozorována zvýšená
incidence výskytu mamárních adenokarcinomů a hemangiosarkomů, dávky do 500 mg/kg (59násobek
expozice u člověka) a 100 mg/kg (16násobek expozice u člověka) nevyvolaly žádné takové změny.
Zvýšená incidence těchto nádorů u myší není považována za reprezentativní a signifikantní riziko pro
člověka na základě chybějící genotoxicity vildagliptinu a jeho základních metabolitů, výskytu nádorů
pouze u jednoho druhu a vysokého stupně systémové expozice, při kterém byly nádory pozorovány.
Ve 13týdenní studii toxicity u opic cynomolgus byly při dávce ≥5 mg/kg/den zaznamenány kožní léze.
Ty byly shodně lokalizované na koncových částech těla (ruce, nohy, uši, ocas). Při dávce 5 mg/kg/den
(přibližně ekvivalent AUC expozici při dávce 100 mg u člověka) byly pozorovány pouze puchýře, které
byly reverzibilní i přes pokračování v léčbě a nebyly spojeny s histopatologickými změnami. Šupinatění
kůže, odlupování kůže, strupy a otlačeniny na ocasu s odpovídajícími histopatologickými změnami
nebyly zaznamenány při dávkách ≥20 mg/kg/den (přibližně 3násobek AUC při expozici dávce 100 mg
u člověka). Nekrotické změny na ocasu byly pozorovány při dávce ≥80 mg/kg/den. Kožní léze nebyly
reverzibilní u opic léčených dávkou 160 mg/kg/den během 4týdenního období regenerace.
Metformin
Neklinické údaje metforminu získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti,
toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční
toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Mikrokrystalická celulosa
Kopovidon (K 25)
Krospovidon typ B
Hyprolosa
Magnesium-stearát
Potahová vrstva
Hypromelosa (E 464)
Oxid titaničitý (E 171)
Žlutý oxid železitý (E 172)
Makrogol 8000 (E 1521)
Mastek (E 553b)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte
v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Al-Al (OPA/Al/PVC) blistr
Velikosti balení: 10, 30, 60, 120, 180 nebo 360 potahovaných tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

MEDOCHEMIE Ltd., 1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol, Kypr
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
DALTEX 50 mg/850 mg potahované tablety :18/715/16-C
DALTEX 50 mg/1000 mg potahované tablety:18/716/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 14. 2. Datum posledního prodloužení registrace:
10. DATUM REVIZE TEXTU
14. 2.