Convulex Užívání po expiraci, upozornění a varování

Program prevence početí

Valproát má vysoký teratogenní potenciál a u dětí exponovaných valproátu in utero je
vysoké riziko vrozených malformací a poruch vývoje nervového systému (viz bod 4.6).

Convulex je kontraindikován v následujících situacích:
Léčba epilepsie
• v období těhotenství, pokud je k dispozici jiná vhodnější alternativní léčba (viz body
4.3 a 4.6).
• u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny podmínky Programu prevence
početí (viz body 4.3 a 4.6).

Léčba bipolární poruchy
• v období těhotenství (viz body 4.3 a 4.6).
• u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny podmínky Programu prevence

početí (viz body 4.3 a 4.6).

Podmínky Programu prevence početí:
Předepisující lékař musí zajistit, aby

• v každém případě byly vyhodnoceny individuální okolnosti, včetně diskuse s
pacientkou, aby se zajistilo její zapojení, aby byly prodiskutovány terapeutické
možnosti a pacientka porozuměla rizikům a opatřením nezbytným k minimalizaci
rizika.

• u všech pacientek byla zhodnocena možnost otěhotnění.

• pacientka porozuměla a pochopila rizika vrozených malformací a poruch vývoje
nervového systému, včetně závažnosti těchto rizik pro děti exponované valproátu
in utero.

• pacientka porozuměla nutnosti podstoupit těhotenský test před zahájením léčby a
v průběhu léčby, podle potřeby.

• pacientka byla poučena ohledně antikoncepce a je schopna používat účinnou
antikoncepci (další informace naleznete v podbodu Antikoncepce v tomto
upozornění v rámečku) bez přerušení po celou dobu trvání léčby valproátem.

• pacientka porozuměla potřebě pravidelného (alespoň jednou ročně)
přehodnocování léčby specialistou se zkušenostmi v léčbě epilepsie nebo
bipolární poruchy

• pacientka porozuměla nutnosti konzultace se svým lékařem, jakmile plánuje
těhotenství, aby se zajistila včasná konzultace a převedení na jiné alternativní léčebné
možnosti před početím a přerušením používání antikoncepce.

• pacientka porozuměla, že v případě těhotenství je třeba se neprodleně poradit se svým
lékařem.
• pacientka obdržela příručku pro pacienta.

• pacientka potvrdila, že rozumí rizikům a nezbytným opatřením v souvislosti s léčbou
valproátem (Každoročně podepisovaný formulář s informacemi o riziku).

Tyto podmínky se týkají také žen, které nejsou v současné době sexuálně aktivní,
pokud předepisující lékař zvážil, že nemá přesvědčivé důkazy o nemožnosti
otěhotnění.

Dívky

• Předepisující lékař musí zajistit, že rodiče/opatrovníci dívky rozumí nutnosti
kontaktovat specialistu, jakmile u dívky, užívající valproát, nastane menarché.

• Předepisující lékař musí zajistit, že rodičům/opatrovníkům dívky, u níž nastalo

menarché, byly poskytnuty veškeré informace o riziku vrozených malformací a poruch
vývoje nervového systému, včetně závažnosti těchto rizik u dětí exponovaných
valproátu in utero.

• U pacientek, u nichž nastalo menarché, musí předepisující specialista každoročně
přehodnocovat potřebu léčby valproátem a zvažovat alternativní léčebné možnosti.
Pokud je valproát jedinou vhodnou léčbou, je třeba prodiskutovat potřebu použití
účinné antikoncepce a všechny další podmínky programu prevence početí. Specialista
musí vynaložit veškeré úsilí, aby převedl dívku na alternativní léčbu před dosažením
její dospělosti.

Těhotenský test
Před zahájením léčby valproátem musí být vyloučeno těhotenství. Léčba valproátem nesmí
být zahájena u žen, které by mohly otěhotnět, bez negativního výsledku těhotenského testu
(těhotenský test z krevní plasmy) potvrzeného zdravotníkem, aby se vyloučilo neúmyslné
použití v těhotenství.

Antikoncepce

Ženy, které by mohly otěhotnět, a kterým je předepsán valproát, musí používat účinnou
antikoncepci bez přerušení po celou dobu trvání léčby valproátem. Těmto pacientkám musí
být poskytnuty veškeré informace o prevenci početí a doporučeno poradenství, pokud
nepoužívají účinnou antikoncepci. Má se použít alespoň jedna účinná metoda antikoncepce
(nejlépe nezávislá na uživatelce, jako je nitroděložní tělísko nebo implantát) nebo dvě
doplňkové formy antikoncepce, včetně bariérové metody. V každém případě mají být při
výběru kontracepční metody posouzeny individuální okolnosti včetně diskuse s pacientkou,
aby se zajistilo její zapojení a dodržování zvolených opatření. I v případě, že pacientka má
amenoreu, musí dodržovat všechna doporučení ohledně účinné antikoncepce.

Přípravky obsahující estrogen
Současné užívání s přípravky obsahujícími estrogen, včetně hormonální antikoncepce
obsahující estrogen, může potenciálně vést ke snížení účinnosti valproátu (viz bod 4.5).
Předepisující lékaři mají sledovat klinickou odpověď (kontrola záchvatů) při zahájení nebo
přerušení léčby přípravky obsahujícími estrogen.

Každoroční přehodnocení léčby specialistou
Specialista má alespoň jednou ročně zhodnotit, jestli je valproát pro pacientku
nejvhodnější léčbou. Specialista má s pacientkou prodiskutovat Každoročně
podepisovaný formulář s informacemi o riziku při zahájení léčby a během každoročního
přehodnocení a zaručit, že pacientka rozumí jeho obsahu.


Plánování těhotenství

Pokud žena s epilepsií plánuje otěhotnět, musí specialista se zkušenostmi s léčbou
epilepsie přehodnotit léčbu valproátem a zvážit alternativní možnosti léčby. Je třeba
vynaložit veškeré úsilí k přechodu na vhodnou alternativní léčbu před početím a před
přerušením používání kontracepce (viz bod 4.6). Není-li změna léčby možná, má být
žena dále poučena o rizicích valproátu pro nenarozené dítě pro podporu jejího
informovaného rozhodování ohledně plánování rodičovství.

Pokud žena s bipolární poruchou plánuje otěhotnět, musí se poradit se specialistou se
zkušenostmi s léčbou bipolární poruchy a léčba valproátem musí být přerušena a podle
potřeby nahrazena jinou alternativní léčbou v době před početím a před přerušením
používání kontracepce.

V případě těhotenství
Pokud žena užívající valproát otěhotní, musí být neprodleně odeslána ke specialistovi, aby
byla přehodnocena léčba valproátem a zváženy alternativní možnosti léčby. Pacientky
exponované valproátu během těhotenství a jejich partneři musí být odesláni ke specialistovi
se zkušenostmi v teratologii, aby posoudil situaci a poskytl poradenství ohledně expozice v
těhotenství (viz bod 4.6).

Lékárník musí zajistit, že
• při každém výdeji valproátu je pacientce poskytnuta karta pacienta a pacientka
rozumí jejímu obsahu.
• pacientky jsou upozorněny, aby v případě plánování nebo podezření na těhotenství
nepřerušovaly léčbu valproátem, ale okamžitě kontaktovaly specialistu.

Edukační materiály
V rámci pomoci zdravotnickým pracovníkům a pacientkám vyvarovat se expozice valproátu
během těhotenství, poskytuje držitel rozhodnutí o registraci edukační materiály, aby
zdůraznil upozornění a poskytl doporučení ohledně užívání valproátu u žen, které by mohly
otěhotnět, a detaily Programu prevence početí. Příručka pacienta a karta pacienta musí být
poskytnuty všem ženám užívajícím valproát, které by mohly otěhotnět.

Každoročně podepisovaný formulář s informacemi o riziku musí být použit při zahájení
léčby a při každoročním přehodnocení léčby valproátem prováděném specialistou.

Poškození jater
Opatření pro časnou detekci poruchy funkce jater
Před zahájením léčby a pak opakovaně během prvních 6 měsíců terapie je třeba provést
vyšetření jaterních funkcí, zejména u vysoce rizikových pacientů a u pacientů s jaterním
onemocněním v anamnéze. Tyto pacienty je třeba pečlivě sledovat (viz také bod 4.8).

Testy jaterních funkcí musí zahrnovat testy odrážející syntézu proteinů, zejména
protrombinový čas, transaminázy a/nebo bilirubin a/nebo degradační produkty fibrinogenu.
Zpočátku se může objevit zvýšení transamináz, které je obvykle přechodné a odpovídá na
snížení dávky.
U pacientů s biochemickými abnormalitami je třeba opakované klinické vyšetření a sledování
testů jaterních funkcí (včetně protrombinového času) do té doby, než dojde k návratu do
normálního stavu. Při potvrzení abnormálně nízkého protrombinového času, zejména ve
spojení s dalšími biologickými abnormalitami (výrazný pokles fibrinogenu a koagulačních
faktorů, zvýšení hladiny bilirubinu a transamináz) je třeba léčbu valproátem ukončit.
Vzhledem k tomu, že laboratorní výsledky nemusí být vždy změněny, neměl by se lékař
výlučně spoléhat pouze na vyšetření krve. Pro klinické zhodnocení je nezbytná anamnéza a
klinický stav pacienta. Pokud je třeba, je možné zvážit úpravu dávky.
Je třeba ukončit současné užívání salicylátů, neboť se metabolizují stejnou metabolickou
cestou a tím zvyšují riziko jaterního selhání (viz bod 4.5).
Ošetřující lékař musí vzít v úvahu, že v izolovaných případech může dojít k přechodnému
zvýšení jaterních enzymů bez poruchy jaterní funkce, zejména na začátku léčby.

Byla hlášena závažná porucha funkce jater, v některých případech s fatálním zakončením.
Nejrizikovější jsou děti, zejména děti do 3 let, trpící vážnými epileptickými záchvaty. Riziko
poškození jater se výrazně zvyšuje, když je kyselina valproová kombinována s několika
antikonvulzivy nebo pokud je současně přítomno poškození mozku, mentální retardace,
kongenitální metabolické a/nebo degenerativní onemocnění. U této skupiny pacientů má být
kyselina valproová podávána se zvláštní opatrností a v monoterapii.
Ve většině případů je poškození jater pozorováno během prvních šesti měsíců léčby, zejména
mezi druhým a dvanáctým týdnem. Od 3 let věku významně klesá incidence tohoto
onemocnění.
Průběh onemocnění může být fatální. Současný rozvoj hepatitidy a pankreatitidy zvyšuje riziko
letálního průběhu.
Pro správnou diagnózu v časném stadiu jaterní nedostatečnosti jsou více nápomocné klinické
příznaky než laboratorní vyšetření.
Při podezření na těžkou poruchu funkce jater nebo pankreatitidu je třeba okamžitě valproát
vysadit. Pokud pacient současně užívá léčivé přípravky, které jsou metabolizovány stejnou
cestou a mohou způsobit podobné nežádoucí účinky, je třeba preventivně tyto léčivé přípravky
také vysadit. V izolovaných případech se navzdory výše uvedenému opatření může klinický
stav zhoršit.

Možné příznaky
Pro časnou diagnózu je třeba si uvědomit možné klinické příznaky. V úvahu je třeba vzít,
zejména u rizikových pacientů, následující příznaky a známky, které mohou předcházet
poškození jater:
• nespecifické příznaky, které se objevují náhle, např. astenie, ztráta chuti k jídlu, malátnost,
edém, anorexie, letargie a ospalost, někdy provázené opakovaným zvracením a bolestmi
břicha, žloutenka
• u pacientů s epilepsií recidiva záchvatů.
Tyto příznaky jsou indikací pro okamžité ukončení podávání tohoto léčivého přípravku.
Pacientům (nebo rodině v případě dětí) je třeba vysvětlit, aby okamžitě hlásili svému lékaři
výskyt jakýchkoli podobných příznaků. V takových případech je třeba ihned provést příslušná
klinická vyšetření a laboratorní vyšetření jaterních funkcí.


Poškození pankreatu
Velmi vzácně byly hlášeny případy těžké pankreatitidy, některé s fatálním zakončením. Riziko
fatálního zakončení je nejvyšší u malých dětí, riziko se snižuje s rostoucím věkem. Rizikovými
faktory těžké pankreatitidy mohou být těžké záchvaty nebo těžká neurologická poškození se
současně podávanou antikonvulzívní terapií. Jestliže se vyskytne jaterní selhání společně
s pankreatitidou, riziko fatálních následků se zvyšuje. Pacienty je třeba poučit, aby v případě,
že se objeví příznaky pankreatitidy (např. bolest břicha, nauzea, zvracení), okamžitě navštívili
lékaře. U těchto pacientů je třeba provést pečlivé lékařské vyšetření (včetně vyšetření sérové
amylázy). V případě rozvoje pankreatitidy musí být léčba valproátem ihned přerušena.
Pacienty s pankreatitidou v anamnéze je třeba pečlivě klinicky sledovat (viz také bod 4.8).

Zvýšení tělesné hmotnosti
Valproát často způsobuje zvýšení tělesné hmotnosti, které může být významné a progresivní.
Pacient má být informován o riziku zvýšení tělesné hmotnosti na začátku terapie. Má být
zvolena vhodná strategie k minimalizaci takového rizika (viz bod 4.8).

Systémový lupus erythematodes
Vzácně může valproát indukovat systémový lupus erythematodes nebo již existující lupus
erythematodes zhoršit. U pacientů s tímto onemocněním lze valproát podávat pouze po
pečlivém zvážení rizik a přínosů léčby.

Karbapenemy
Současné podávání valproátu a karbapenemů se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Hyperamonemie
Z důvodu rizika hyperamonemie při užívání valproátu (viz také bod 4.8) je třeba při podezření
na enzymatický defekt v oblasti cyklu močoviny provést před zahájením léčby metabolické
vyšetření. U pacientů, u kterých se objeví příznaky, jako je apatie, somnolence, zvracení,
hypotenze nebo zvýšení frekvence záchvatů, je třeba vyšetřit sérovou hladinu valproátu a
amoniaku a případně snížit dávku valproátu.

Hormony štítné žlázy
V závislosti na plasmatické koncentraci může valproát vytěsnit hormony štítné žlázy z jejich
vazby na plasmatické bílkoviny a zvýšit jejich metabolismus, což může vést k falešnému
podezření na hypotyreozu.

Sebevražedné myšlenky a chování
U pacientů, kterým byla podávána antiepileptika v různých indikacích, byly hlášeny případy
sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných klinických studií
kontrolovaných placebem, ve kterých byla hodnocena antiepileptika, rovněž prokázala mírně
zvýšené riziko sebevražedných představ a chování. Mechanismus tohoto rizika není znám a
dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u natrium-valproátu. Proto mají být u
pacientů sledovány příznaky sebevražedných představ či chování a zvážena vhodná léčba.

Pacienti (a osoby poskytující pacientům péči) mají být upozorněni na to, že v případě
výskytu symptomů sebevražedného myšlení či chování, mají vyhledat lékařskou pomoc.

Pacienti s diabetes mellitus
Jelikož je valproát eliminován zejména ledvinami, zčásti ve formě ketonů, může se objevit
falešně pozitivní výsledek vyšetření moči u diabetických pacientů.

Informace pro diabetické pacienty
Convulex, sirup obsahuje umělé sladidlo, a proto ho mohou užívat pacienti s diabetem. Nicméně
je třeba vzít v úvahu obsah sacharidů 0,05 diabetických jednotek/ml sirupu.

Epilepsie
Náhlé ukončení léčby valproátem může vést ke zvýšení frekvence záchvatů.

Dlouhodobá terapie
Během dlouhodobé léčby v kombinaci s jinými antiepileptiky, zejména fenytoinem, se mohou
objevit příznaky a známky poškození mozku (encefalopatie) – zvýšení četnosti záchvatů,
nedostatek elánu, stupor, svalová slabost, motorické poruchy (parkinsonismus, dystonie,
choreatické dyskineze), závažné změny v EEG) (viz bod 4.5).

Hematologické vyšetření
Z důvodu zjištění možných krvácivých komplikací je třeba před zahájením léčby a také před
chirurgickým výkonem a v případě modřin nebo spontánního krvácení provést příslušné krevní
testy (krevní obraz včetně počtu trombocytů, doby krvácení, testy koagulace) (viz také bod 4.8).
Opatrnosti je třeba, pokud prodloužený tromboplastinový čas (nižší Quickův test) je spojen
s dalšími změnami laboratorních výsledků, jako je snížená hladina fibrinogenu, snížené
koagulační faktory, zvýšený bilirubin nebo zvýšení jaterních enzymů.

Poškození kostní dřeně
Je třeba pečlivě kontrolovat pacienty s poškozením kostní dřeně.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin může být zapotřebí snížit dávku. Dávku je třeba upravit
podle klinické odpovědi, neboť kontrola plasmatické koncentrace může být zavádějící.

Deficit karnitinpalmitoyltransferázy (CPT) II
Při terapii valproátem je třeba pacienty s deficitem karnitinpalmitoyltrasferázy (CPT) II
upozornit na zvýšené riziko rozvoje rhabdomyolýzy.

Pacienti se známou nebo suspektní mitochondriální poruchou
Valproát může vyvolat nebo zhoršit klinické projevy základních mitochondriálních
onemocnění, které jsou způsobeny mutacemi mitochondriální DNA i nukleárního genu
kódujícího POLG. U pacientů s dědičnými neurometabolickými syndromy způsobenými
mutacemi genu pro mitochondriální enzym polymerázu γ (POLG), například Alpersův-
Huttenlocherův syndrom, se ve zvýšené míře vyskytuje valproátem indukované akutní jaterní
selhání a s ním související případy úmrtí.
Na poruchy související s POLG je třeba pomýšlet u pacientů s pozitivní rodinnou anamnézou
nebo u pacientů s projevy, které by mohly svědčit pro poruchu spojenou s POLG. Jedná se
mimo jiné o encefalopatii nejasného původu, refrakterní epilepsii (fokální, myoklonickou),

status epilepticus při přijetí, vývojové opoždění, regresi psychomotorického vývoje, axonální
senzoricko-motorickou neuropatii, myopatii, cerebelární ataxii, oftalmoplegii nebo
komplikovanou migrénu s okcipitální aurou. Testování na mutace POLG je třeba provádět v
souladu se současnou klinickou praxí diagnostického hodnocení těchto poruch (viz bod 4.3).

Zhoršení záchvatů
Stejně jako u jiných antiepileptik může i při užívání valproátu u některých pacientů dojít místo
zlepšení k reverzibilnímu zhoršení četnosti a závažnosti záchvatů (včetně status epilepticus) nebo
k výskytu záchvatu nového typu. V případě zhoršení záchvatů musí pacienti okamžitě
kontaktovat svého lékaře (viz bod 4.8).

Děti mladší než 3 roky
U dětí mladších 3 let se doporučuje valproát podávat v monoterapii. Před zahájením léčby je
nutné zvážit přínosy antiepileptické léčby oproti riziku jaterního poškození nebo pankreatitidy.
Z důvodu rizika hepatotoxity je třeba u těchto pacientů předejít současnému užívání salicylátů.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje přibližně 7,7 mg sodíku v 1 ml sirupu, resp. 23,1 mg ve ml a 184,8 mg sodíku ve 24 ml sirupu, , což odpovídá 0,39 %, 1,16 % resp. 9,24 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého,
který činí 2 g sodíku.

Tento přípravek obsahuje maltitol (E 965). Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s
intolerancí fruktózy nemají tento přípravek užívat.

Tento přípravek obsahuje methylparaben a propylparaben, které mohou způsobit alergické
reakce (pravděpodobně zpožděné).