Certican Užívání po expiraci, upozornění a varování

Řízení imunosuprese
V klinických studiích byl Certican podáván společně s cyklosporinem pro mikroemulzi,
basiliximabem nebo s takrolimem a kortikosteroidy. V kombinaci s jinými než těmito
imunosupresivními látkami nebyl Certican dostatečně zkoumán.

U pacientů s vysokým imunologickým rizikem nebyl Certican dostatečně studován.

Kombinace s indukcí thymoglobulinem
Striktní pozornost se doporučuje při užívání thymoglobulinové indukce (králičí antithymocytární
globulin) a Certican/cyklosporin/steroidního režimu. V klinickém hodnocení u příjemců srdečního
transplantátu (Studie A2310, viz bod 5.1), byl zaznamenán zvýšený výskyt závažných infekcí včetně
fatální infekce během prvních 3 měsíců po transplantaci u podskupiny pacientů, kteří užívali králičí
antithymocytární globulin.

Závažné a oportunní infekce
Pacienti, kteří jsou léčeni imunosupresivními přípravky, včetně Certicanu, jsou vystaveni zvýšenému
riziku výskytu infekcí (bakteriálních, mykotických, virových, protozoárních). Mezi oportunní infekce,
ke kterým může být imunosuprimovaný pacient náchylný, patří infekce polyomavirem, zahrnující
s virem BK asociovanou nefropatii a potenciálně fatální s infekcí JC virem asociovaná progresivní
mnohočetná leukoencefalopatie (PML). Tyto infekce, často související s celkovou imunosupresní
zátěží, by měly být zvažovány v diferenciální diagnostice pacientů se zhoršující se funkcí ledvinného
štěpu nebo neurologickými příznaky. U pacientů léčených Certicanem byly hlášeny fatální infekce a
sepse (viz bod 4.8).

V klinických studiích s Certicanem byla po transplantaci doporučena antimikrobiální profylaxe proti
pneumonii způsobované Pneumocystis jiroveci (carinii) a profylaxe proti Cytomegaloviru (CMV),
zvláště u pacientů se zvýšeným rizikem vzniku oportunních infekcí.

Porucha funkce jater
U pacientů s poškozením funkce jater se doporučuje pečlivě monitorovat minimální koncentrace
everolimu v plné krvi (C0) a upravit dávku everolimu (viz bod 4.2).

Vzhledem k dlouhému poločasu everolimu u pacientů s poruchou funkce jater (viz bod 5.2) by po
zahájení léčby nebo po změně dávky mělo být prováděno terapeutické monitorování everolimu, dokud
nebude dosaženo ustálených koncentrací.

Interakce s perorálními substráty CYP3A
Opatrnosti je třeba, pokud je Certican podáván současně s perorálními substráty CYP3A4 s úzkým
terapeutickým indexem, které může vést k potenciálním lékovým interakcím (např. pimozid,
terfenadin, astemizol, cisaprid, chinidin nebo deriváty námelových alkaloidů). Pacienti by měli být
sledováni pro výskyt nežádoucích účinků popsaných v informaci o přípravku perorálně podávaných
substrátů CYP3A4 (viz bod 4.5).

Interakce se silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4 a/nebo P-glykoproteinu (PgP)
Souběžné podávání silných inhibitorů CYP3A4 a/nebo multilékové efluxní pumpy P-glykoproteinu
(PgP) (např. ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, klarithromycinu, telithromycinu, ritonaviru)
může zvýšit hladiny everolimu v krvi a nedoporučuje se, pokud přínos nepřeváží riziko.
Souběžné podávání se silnými induktory CYP3A4 a/nebo PgP (např. rifampicinu, rifabutinu,
karbamazepinu, fenytoinu) se nedoporučuje, pokud přínos nepřeváží riziko.
Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání induktorů nebo inhibitorů CYP3A4 a/nebo PgP,
doporučuje se během jejich současného podávání s everolimem monitorovat minimální koncentrace
everolimu v plné krvi a sledovat klinický stav pacienta. Může být nutná úprava dávky everolimu (viz
bod 4.5).

Lymfomy a jiné malignity
U pacientů, kteří jsou léčeni imunosupresivními přípravky, včetně Certicanu, je zvýšené riziko vývoje
lymfomů nebo jiných malignit, především kůže (viz bod 4.8). Zdá se, že absolutní riziko souvisí
s délkou a intenzitou imunosuprese, spíše než s použitím specifického léku. Pro možnost vývoje
kožních malignit by měli být pacienti pravidelně sledováni a mělo by jim být doporučeno, aby
minimalizovali možnost vystavování se UV záření a slunění a aby používali účinné ochranné krémy
na opalování.

Hyperlipidemie
Podávání Certicanu s cyklosporinem pro mikroemulzi nebo takrolimem pacientům po transplantaci
souviselo se zvýšením cholesterolu a triglyceridů v séru, což může vyžadovat léčebné opatření. U
pacientů, kteří užívají Certican, by měla být sledována hladina lipidů a pokud je to nutné, měli by být
léčeni hypolipidemiky a měla by jim být upravena také dieta (viz bod 4.5). U pacientů
s diagnostikovanou hyperlipidemií ještě před zahájením imunosupresivní léčby, včetně Certicanu, je
nutné zvážit riziko/přínos léčby. U pacientů se závažnou refrakterní hyperlipidemií je obdobně nutné
znovu přehodnotit riziko/přínos léčby a pokračování v léčbě Certicanem.

Pacienti, kteří jsou léčeni inhibitory HMG-CoA reduktázy a/nebo fibráty, by měli být sledováni pro
možnost výskytu rabdomyolýzy nebo jiných nežádoucích účinků, tak jak jsou popsány v SmPC těchto
přípravků (viz bod 4.5).

Angioedém
Certican je dáván do souvislosti s rozvojem angioedému. Ve většině hlášených případů pacienti
zároveň užívali ACE inhibitory.

Everolimus a renální dysfunkce indukovaná inhibitory kalcineurinu
U pacientů po transplantaci ledvin a srdce zvyšuje Certican v kombinaci s plnou dávkou cyklosporinu
riziko poškození funkce ledvin. Při použití kombinace Certicanu a cyklosporinu je vyžadováno snížení
dávky cyklosporinu, aby se předešlo poškození ledvin. U pacientů se zvýšenou hladinou kreatininu
v séru je nutné uvažovat o vhodné úpravě imunosupresivního režimu léčby, zvláště pak o snížení
dávky cyklosporinu.

U pacientů po transplantaci jater nebylo prokázáno, že by Certican s redukovanou expozicí takrolimu
zhoršoval renální funkce v porovnání se standardní expozicí takrolimu bez Certicanu. Pravidelná
kontrola funkce ledvin se doporučuje u všech pacientů. Zvláštní opatrnost je také nutná při souběžném
podávání léčivých přípravků, o kterých je známo, že mají negativní vliv na funkci ledvin.

Proteinurie
Použití Certicanu s inhibitory kalcineurinu u pacientů s transplantací je spojeno se zvýšenou
proteinurií. Riziko se zvyšuje se zvyšujícími se krevními koncentracemi everolimu.

U pacientů po transplantaci ledvin s mírnou proteinurií na udržovací imunosupresivní léčbě zahrnující
inhibitor kalcineurinu (CNI) byly hlášeny případy zhoršení proteinurie při náhradě CNI přípravkem
Certican. Změny byly po vysazení přípravku Certican a navrácení CNI reverzibilní. Bezpečnost a
účinnost převodu z CNI na Certican nebyla u těchto pacientů stanovena.
Pacienti užívající Certican by měli být sledováni s ohledem na možný rozvoj proteinurie.

Trombóza ledvinného štěpu
Bylo popsáno zvýšené riziko tepenné a žilní trombózy ledviny vedoucí ke ztrátě štěpu, především
během prvních 30 dnů po transplantaci.

Komplikace hojení ran
Certican, stejně jako jiné inhibitory mTOR, může zhoršit hojení a zvýšit incidenci postransplantačních
komplikací, jako je například dehiscence rány, akumulace tekutin nebo infekce rány, které mohou
vyžadovat další chirurgickou léčbu. Lymfokéla je nejčastěji hlášenou podobnou příhodou u příjemců
renálních transplantací a bývá častější u pacientů s vyšším BMI. U příjemců transplantace srdce je
zvýšená incidence perikardiálních a pleurálních výpotků. U příjemců transplantace jater je zvýšená
incidence kýly v jizvě.

Trombotická mikroangiopatie / Trombotická trombocytopenická purpura / Hemolytický uremický
syndrom
Současné podávání přípravku Certican a inhibitoru kalcineurinu (CNI) může zvýšit riziko CNI
indukovaného hemolyticko uremického syndromu/trombotické trombocytopenické
purpury/trombotické mikroangiopatie.

Očkování
Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na očkování. Během léčby imunosupresivy, včetně
everolimu, může být očkování méně účinné. Je nutné se vyvarovat používání živých vakcín.

Intersticiální onemocnění plic/neinfekční pneumonitida
U pacientů s příznaky odpovídajícími infekční pneumonii, kteří však nereagují na antibiotickou a u
kterých byly infekční, neoplastické a jiné nelékové příčiny vyloučeny odpovídajícími vyšetřeními, by
měla být zvážena možnost intersticiálního plicního onemocnění (ILD). U pacientů léčených
přípravkem Certican byly hlášeny případy ILD, které se obvykle upravily po vysazení léku s terapií
glukokortikoidy nebo bez ní. Objevily se však i fatální případy (viz bod 4.8).

Nově vzniklý diabetes mellitus
Bylo prokázáno, že Certican zvyšuje riziko nově vzniklého diabetu mellitu po transplantaci.
U pacientů léčených přípravkem Certican by měly být pečlivě sledovány krevní koncentrace glukózy.

Mužská neplodnost
V literatuře existují popisy případů reverzibilní azoospermie a oligospermie u pacientů léčených
inhibitory mTOR. Jak ukázaly preklinické toxikologické studie, everolimus může snižovat
spermatogenezi, proto musí být mužská neplodnost považována za možné riziko dlouhodobé léčby
přípravkem Certican.

Riziko intolerance pomocných látek
Tablety Certican obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy,
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.