Certican Pro děti, pediatrická populace

U pediatrických pacientů po transplantaci ledvin a jater by se Certican neměl užívat. Bezpečnost a
účinnost přípravku Certican u pediatrických pacientů po transplantaci srdce nebyla stanovena (viz
bod 5.1).

Starší pacienti (≥ 65 let)
Klinické zkušenosti u pacientů starších než 65 let jsou omezené. Přestože je množství údajů omezené,
nejsou zřejmé rozdíly ve farmakokinetice everolimu u pacientů ve věku ≥ 65 až 70 let (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Úprava dávkování není nutná (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater musí být koncentrace everolimu v krvi pečlivě monitorována. U
pacientů s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A) musí být dávka snížena na přibližně dvě
třetiny normální dávky. U pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B)
musí být dávka snížena na přibližně polovinu normální dávky. U pacientů se závažnou poruchou
funkce jater (Child-Pugh třída C) musí být dávka snížena na přibližně třetinu normální dávky. Další
titrace dávky je založena na monitorování koncentrace léku v krvi (viz bod 5.2). Snížené dávky
zaokrouhlené na nejbližší sílu tablety jsou uvedeny v tabulce:

Tabulka 1 Snížená dávka Certicanu u pacientů s poruchou funkce jater
Normální funkce jater
Mírná porucha
funkce jater
(Child-Pugh A)
Středně závažná
porucha funkce
jater
(Child-Pugh B)
Závažná
porucha funkce
jater
(Child-Pugh C)
Transplantace
ledvin a srdce 0,75 mg 2x denně 0,5 mg 2x denně 0,5 mg 2x denně 0,25 mg 2x denně
Transplantace
jater 1 mg 2x denně 0,75 mg 2x denně 0,5 mg 2x denně 0,5 mg 2x denně

Monitorování koncentrace léku v krvi
K určení nízkých koncentrací cyklosporinu nebo takrolimu se doporučuje použít zkoušky
s odpovídající výkonnostní charakteristikou.
Certican má úzký terapeutický index, proto může udržení terapeutické odpovědi vyžadovat úpravu
dávkování. Doporučuje se rutinně monitorovat terapeutickou koncentraci everolimu v celé krvi. Na
základě analýzy expozice účinnosti a expozice bezpečnosti bylo u pacientů dostávajících everolimus
zjištěno, že u pacientů s koncentrací everolimu v celé krvi ≥ 3,0 ng/ml byla biopsií prokázána nižší
incidence rejekce transplantované ledviny, srdce a jater, než u pacientů s dolní koncentrací nižší než
3,0 ng/ml. Doporučená horní hranice terapeutického rozmezí byla 8 ng/ml. Expozice vyšší než
12 ng/ml nebyla studována. Tato doporučená rozmezí koncentrací everolimu jsou založena na
chromatografických metodách stanovení.


Monitorování koncentrace everolimu v krvi je zvlášť důležité u pacientů s poruchou funkce jater,
během souběžné léčby silnými induktory nebo inhibitory CYP3A4, při změně složení a/nebo při
významném snížení dávky cyklosporinu (viz bod 4.5). Po aplikaci přípravku Certican dispergovatelné
tablety může být koncentrace everolimu lehce snížena.

Ideální dávkování Certicanu by mělo být založeno na základě koncentrací získaných po > 4-5 dnech
po předchozí úpravě dávky. Existuje vzájemné ovlivňování mezi cyklosporinem a everolimem; jestliže
je expozice cyklosporinem výrazně snížena, mohou koncentrace everolimu klesnout (minimální
koncentrace < 50 ng/ml).

U pacientů s poruchou funkce jater by měly být koncentrace udržovány v horní části rozmezí expozice
3-8 ng/ml.

Po zahájení léčby nebo při změně dávky je třeba monitorovat koncentrace každých 4-5 dnů, dokud následná měření neprokážou stabilní koncentraci everolimu, neboť prodloužený biologický poločas
everolimu u pacientů s poškozením funkce jater oddaluje dobu dosažení ustáleného stavu (viz
body 4.4 a 5.2). Úprava dávkování by měla být založena na ustálených koncentracích everolimu.

Doporučené dávkování cyklosporinu při transplantaci ledvin
Certican by neměl být dlouhodobě užíván při plném dávkování cyklosporinu. U pacientů po
transplantaci ledvin léčených Certicanem může snížení expozice cyklosporinu zlepšit funkci ledvin.
Na základě zkušeností získaných ve studii A2309 by mělo být snižování expozice cyklosporinu
zahájeno okamžitě po transplantaci s následujícími doporučenými minimálními koncentracemi v celé
krvi:

Tabulka 2 Transplantace ledvin: doporučené rozmezí cílových minimálních koncentrací
cyklosporinu
Cílová C0 cyklosporinu
(ng/ml)
Měsíc 1 Měsíce 2-3 Měsíce 4-5 Měsíce 6-Skupiny Certicanu 100-200 75-150 50-100 25-(Naměřené koncentrace C0 a C2 jsou uvedeny v bodě 5.1).

Před snížením dávky cyklosporinu je nutné zajistit, aby dolní koncentrace everolimu v rovnovážném
stavu v krvi byly rovny nebo vyšší než 3 ng/ml.

Existuje jen omezené množství údajů o dávkování Certicanu a cyklosporinu, kdy jeho minimální
koncentrace je v udržovací fázi nižší než 50 ng/ml nebo koncentrace C2 jsou méně než 350 ng/ml. U
pacientů, kteří netolerují snížení expozice cyklosporinu, je nutné znovu zhodnotit pokračování v léčbě
Certicanem.

Doporučené dávkování cyklosporinu při transplantaci srdce
U pacientů po transplantaci srdce musí být v udržovací fázi, podle tolerance, dávka cyklosporinu
snížena, aby se zlepšila funkce ledvin. Jestliže je porucha funkce ledvin progresivní nebo jestliže
vypočítaná clearance kreatininu je < 60 ml/min, musí být upraven léčebný režim. U pacientů po
transplantaci srdce může být dávka cyklosporinu stanovena podle průměrných koncentrací
cyklosporinu v krvi. Viz bod 5.1 pro údaje se sníženou koncentrací cyklosporinu vkrvi.

U pacientů po transplantaci srdce existuje jen omezené množství údajů o dávkování Certicanu
s cyklosporinem při minimálních koncentracích (C0) 50-100 ng/ml po 12 měsících.

Před snížením dávky cyklosporinu je nutné zajistit, aby průměrné koncentrace (C0) everolimu
v rovnovážném stavu v krvi byly rovny nebo vyšší než 3 ng/ml.

Doporučené dávkování takrolimu při transplantaci jater
Pacienti po transplantaci jater by měli mít sníženou expozici takrolimu, aby se minimalizoval
nefrotoxický efekt CNI. Přibližně 3 týdny po zahájení současného podávání s Certicanem by měla být

dávka takrolimu snižována na cílovou koncentraci takrolimu v krvi 3-5 ng/ml. V kontrolovaných
klinických studiích bylo úplné vysazení takrolimu spojeno se zvýšeným rizikem akutní rejekce.

V kontrolovaných klinických studiích nebyl Certican hodnocen s plnou dávkou takrolimu.

Způsob podání
Certican je určen pouze pro perorální podání.

Denní dávka Certicanu má být podávána vždy perorálně, rozdělená do dvou dávek, vždy stejně buď
s jídlem, nebo nalačno (viz bod 5.2) a ve stejném čase jako cyklosporin pro mikroemulzi nebo
takrolimus (viz Monitorování koncentrace léku v krvi).

Certican tablety se polykají celé, nedrtí se, ani se nekoušou a zapíjejí se sklenicí vody.

4.3 Kontraindikace

Certican je kontraindikován u pacientů se známou hypersenzitivitou na everolimus, sirolimus nebo na
kteroukoli pomocnou látku přípravku.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Řízení imunosuprese
V klinických studiích byl Certican podáván společně s cyklosporinem pro mikroemulzi,
basiliximabem nebo s takrolimem a kortikosteroidy. V kombinaci s jinými než těmito
imunosupresivními látkami nebyl Certican dostatečně zkoumán.

U pacientů s vysokým imunologickým rizikem nebyl Certican dostatečně studován.

Kombinace s indukcí thymoglobulinem
Striktní pozornost se doporučuje při užívání thymoglobulinové indukce (králičí antithymocytární
globulin) a Certican/cyklosporin/steroidního režimu. V klinickém hodnocení u příjemců srdečního
transplantátu (Studie A2310, viz bod 5.1), byl zaznamenán zvýšený výskyt závažných infekcí včetně
fatální infekce během prvních 3 měsíců po transplantaci u podskupiny pacientů, kteří užívali králičí
antithymocytární globulin.

Závažné a oportunní infekce
Pacienti, kteří jsou léčeni imunosupresivními přípravky, včetně Certicanu, jsou vystaveni zvýšenému
riziku výskytu infekcí (bakteriálních, mykotických, virových, protozoárních). Mezi oportunní infekce,
ke kterým může být imunosuprimovaný pacient náchylný, patří infekce polyomavirem, zahrnující
s virem BK asociovanou nefropatii a potenciálně fatální s infekcí JC virem asociovaná progresivní
mnohočetná leukoencefalopatie (PML). Tyto infekce, často související s celkovou imunosupresní
zátěží, by měly být zvažovány v diferenciální diagnostice pacientů se zhoršující se funkcí ledvinného
štěpu nebo neurologickými příznaky. U pacientů léčených Certicanem byly hlášeny fatální infekce a
sepse (viz bod 4.8).

V klinických studiích s Certicanem byla po transplantaci doporučena antimikrobiální profylaxe proti
pneumonii způsobované Pneumocystis jiroveci (carinii) a profylaxe proti Cytomegaloviru (CMV),
zvláště u pacientů se zvýšeným rizikem vzniku oportunních infekcí.

Porucha funkce jater
U pacientů s poškozením funkce jater se doporučuje pečlivě monitorovat minimální koncentrace
everolimu v plné krvi (C0) a upravit dávku everolimu (viz bod 4.2).

Vzhledem k dlouhému poločasu everolimu u pacientů s poruchou funkce jater (viz bod 5.2) by po
zahájení léčby nebo po změně dávky mělo být prováděno terapeutické monitorování everolimu, dokud
nebude dosaženo ustálených koncentrací.

Interakce s perorálními substráty CYP3A
Opatrnosti je třeba, pokud je Certican podáván současně s perorálními substráty CYP3A4 s úzkým
terapeutickým indexem, které může vést k potenciálním lékovým interakcím (např. pimozid,
terfenadin, astemizol, cisaprid, chinidin nebo deriváty námelových alkaloidů). Pacienti by měli být
sledováni pro výskyt nežádoucích účinků popsaných v informaci o přípravku perorálně podávaných
substrátů CYP3A4 (viz bod 4.5).

Interakce se silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4 a/nebo P-glykoproteinu (PgP)
Souběžné podávání silných inhibitorů CYP3A4 a/nebo multilékové efluxní pumpy P-glykoproteinu
(PgP) (např. ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, klarithromycinu, telithromycinu, ritonaviru)
může zvýšit hladiny everolimu v krvi a nedoporučuje se, pokud přínos nepřeváží riziko.
Souběžné podávání se silnými induktory CYP3A4 a/nebo PgP (např. rifampicinu, rifabutinu,
karbamazepinu, fenytoinu) se nedoporučuje, pokud přínos nepřeváží riziko.
Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání induktorů nebo inhibitorů CYP3A4 a/nebo PgP,
doporučuje se během jejich současného podávání s everolimem monitorovat minimální koncentrace
everolimu v plné krvi a sledovat klinický stav pacienta. Může být nutná úprava dávky everolimu (viz
bod 4.5).

Lymfomy a jiné malignity
U pacientů, kteří jsou léčeni imunosupresivními přípravky, včetně Certicanu, je zvýšené riziko vývoje
lymfomů nebo jiných malignit, především kůže (viz bod 4.8). Zdá se, že absolutní riziko souvisí
s délkou a intenzitou imunosuprese, spíše než s použitím specifického léku. Pro možnost vývoje
kožních malignit by měli být pacienti pravidelně sledováni a mělo by jim být doporučeno, aby
minimalizovali možnost vystavování se UV záření a slunění a aby používali účinné ochranné krémy
na opalování.

Hyperlipidemie
Podávání Certicanu s cyklosporinem pro mikroemulzi nebo takrolimem pacientům po transplantaci
souviselo se zvýšením cholesterolu a triglyceridů v séru, což může vyžadovat léčebné opatření. U
pacientů, kteří užívají Certican, by měla být sledována hladina lipidů a pokud je to nutné, měli by být
léčeni hypolipidemiky a měla by jim být upravena také dieta (viz bod 4.5). U pacientů
s diagnostikovanou hyperlipidemií ještě před zahájením imunosupresivní léčby, včetně Certicanu, je
nutné zvážit riziko/přínos léčby. U pacientů se závažnou refrakterní hyperlipidemií je obdobně nutné
znovu přehodnotit riziko/přínos léčby a pokračování v léčbě Certicanem.

Pacienti, kteří jsou léčeni inhibitory HMG-CoA reduktázy a/nebo fibráty, by měli být sledováni pro
možnost výskytu rabdomyolýzy nebo jiných nežádoucích účinků, tak jak jsou popsány v SmPC těchto
přípravků (viz bod 4.5).

Angioedém
Certican je dáván do souvislosti s rozvojem angioedému. Ve většině hlášených případů pacienti
zároveň užívali ACE inhibitory.

Everolimus a renální dysfunkce indukovaná inhibitory kalcineurinu
U pacientů po transplantaci ledvin a srdce zvyšuje Certican v kombinaci s plnou dávkou cyklosporinu
riziko poškození funkce ledvin. Při použití kombinace Certicanu a cyklosporinu je vyžadováno snížení
dávky cyklosporinu, aby se předešlo poškození ledvin. U pacientů se zvýšenou hladinou kreatininu
v séru je nutné uvažovat o vhodné úpravě imunosupresivního režimu léčby, zvláště pak o snížení
dávky cyklosporinu.

U pacientů po transplantaci jater nebylo prokázáno, že by Certican s redukovanou expozicí takrolimu
zhoršoval renální funkce v porovnání se standardní expozicí takrolimu bez Certicanu. Pravidelná
kontrola funkce ledvin se doporučuje u všech pacientů. Zvláštní opatrnost je také nutná při souběžném
podávání léčivých přípravků, o kterých je známo, že mají negativní vliv na funkci ledvin.

Proteinurie
Použití Certicanu s inhibitory kalcineurinu u pacientů s transplantací je spojeno se zvýšenou
proteinurií. Riziko se zvyšuje se zvyšujícími se krevními koncentracemi everolimu.

U pacientů po transplantaci ledvin s mírnou proteinurií na udržovací imunosupresivní léčbě zahrnující
inhibitor kalcineurinu (CNI) byly hlášeny případy zhoršení proteinurie při náhradě CNI přípravkem
Certican. Změny byly po vysazení přípravku Certican a navrácení CNI reverzibilní. Bezpečnost a
účinnost převodu z CNI na Certican nebyla u těchto pacientů stanovena.
Pacienti užívající Certican by měli být sledováni s ohledem na možný rozvoj proteinurie.

Trombóza ledvinného štěpu
Bylo popsáno zvýšené riziko tepenné a žilní trombózy ledviny vedoucí ke ztrátě štěpu, především
během prvních 30 dnů po transplantaci.

Komplikace hojení ran
Certican, stejně jako jiné inhibitory mTOR, může zhoršit hojení a zvýšit incidenci postransplantačních
komplikací, jako je například dehiscence rány, akumulace tekutin nebo infekce rány, které mohou
vyžadovat další chirurgickou léčbu. Lymfokéla je nejčastěji hlášenou podobnou příhodou u příjemců
renálních transplantací a bývá častější u pacientů s vyšším BMI. U příjemců transplantace srdce je
zvýšená incidence perikardiálních a pleurálních výpotků. U příjemců transplantace jater je zvýšená
incidence kýly v jizvě.

Trombotická mikroangiopatie / Trombotická trombocytopenická purpura / Hemolytický uremický
syndrom
Současné podávání přípravku Certican a inhibitoru kalcineurinu (CNI) může zvýšit riziko CNI
indukovaného hemolyticko uremického syndromu/trombotické trombocytopenické
purpury/trombotické mikroangiopatie.

Očkování
Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na očkování. Během léčby imunosupresivy, včetně
everolimu, může být očkování méně účinné. Je nutné se vyvarovat používání živých vakcín.

Intersticiální onemocnění plic/neinfekční pneumonitida
U pacientů s příznaky odpovídajícími infekční pneumonii, kteří však nereagují na antibiotickou a u
kterých byly infekční, neoplastické a jiné nelékové příčiny vyloučeny odpovídajícími vyšetřeními, by
měla být zvážena možnost intersticiálního plicního onemocnění (ILD). U pacientů léčených
přípravkem Certican byly hlášeny případy ILD, které se obvykle upravily po vysazení léku s terapií
glukokortikoidy nebo bez ní. Objevily se však i fatální případy (viz bod 4.8).

Nově vzniklý diabetes mellitus
Bylo prokázáno, že Certican zvyšuje riziko nově vzniklého diabetu mellitu po transplantaci.
U pacientů léčených přípravkem Certican by měly být pečlivě sledovány krevní koncentrace glukózy.

Mužská neplodnost
V literatuře existují popisy případů reverzibilní azoospermie a oligospermie u pacientů léčených
inhibitory mTOR. Jak ukázaly preklinické toxikologické studie, everolimus může snižovat
spermatogenezi, proto musí být mužská neplodnost považována za možné riziko dlouhodobé léčby
přípravkem Certican.

Riziko intolerance pomocných látek
Tablety Certican obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy,
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.