Certican Bezpečnost (v těhotenství)

Předklinický profil bezpečnosti everolimu byl stanoven na myších, potkanech, miniprasatech, opicích
a králících. Hlavními cílovými orgány byly u některých druhů reprodukční orgány samců a samic
(degenerace testikulárních tubulů, snížení obsahu spermií v nadvarlatech, atrofie uteru) a pouze u
potkanů plíce (zvýšení alveolárních makrofágů) a oči (zákal přední části čočky). U potkanů byly
pozorovány malé změny v ledvinách (exacerbace věk doprovázejícího lipofuscinu v tubulárním
epitelu) a u myší exacerbace základních lézí. U miniprasat a opic nebyly projevy toxicity ledvin.

Spontánně se vyskytující základní onemocnění (chronická myokarditida u potkanů, infekce virem
Coxsackie v plazmě a srdci opic, kokcidióza, parazitární onemocnění zažívacího traktu miniprasat,
kožní léze myší a opic) mohou při léčbě everolimem exacerbovat. Tyto nálezy byly obvykle
pozorovány při systémové expozici v rozmezí terapeutické expozice nebo vyšší, s výjimkou nálezů u
potkanů, které se vzhledem k vysoké tkáňové distribuci vyskytovaly pod terapeutickou expozicí.

Cyklosporin v kombinaci s everolimem byl příčinou vyšší systémové expozice k everolimu a zvýšení
toxicity. U potkanů nebyly další nové cílové orgány. U opic se v některých orgánech objevily
hemoragie a arteritidy.

Při studiu fertility potkaních samců byla morfologie testes ovlivněna dávkami 0,5 mg/kg a vyššími.
Motilita spermií, počet spermií a hladina testosteronu v plazmě byly po dávce 5,0 mg/kg sníženy, což
je v rozmezí terapeutické expozice a způsobily pokles mužské fertility. V tomto případě byla
prokázána reverzibilita. Fertilita samic nebyla ovlivněna, ale everolimus přestupoval přes placentu a
byl toxický pro zárodek. U potkanů byl everolimus příčinou embryo/fetotoxicity při systémové
expozici nižší než je terapeutická, což se projevilo úmrtností plodů a snížením jejich hmotnosti. Při
dávkách 0,3 a 0,9 mg/kg byl zvýšen výskyt změn skeletu a malformací (např. rozštěp sterna). U
králíků se embryotoxicita projevila zvýšením pozdních resorpcí.

Studie genotoxicity, pokrývající relevantní parametry genotoxicity, neprokázaly klastogenní nebo
mutagenní účinek. Podávání everolimu po dobu dvou let v nejvyšších dávkách, které odpovídaly 8,6 a
0,3násobku klinické expozice, neindikovalo u myší a potkanů onkogenní potenciál.