Casaro Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém, blokátory receptorů pro
angiotenzin II (ARBs), samotní, ATC kód: C09CA
Mechanismus účinku
Angiotenzin II je primárním vazoaktivním hormonem renin-angiotenzin-aldosteronového systému a
má úlohu v patofyziologii hypertenze, srdečního selhání a jiných kardiovaskulárních onemocnění. Má
také úlohu v patogenezi hypertrofie a poškození cílových orgánů. Hlavní fyziologické účinky
angiotenzinu II, jako je vazokonstrikce, stimulace sekrece aldosteronu, regulace homeostázy solí a
vody a stimulace buněčného růstu jsou zprostředkovány prostřednictvím receptoru typu 1 (AT1).

Farmakodynamické účinky
Kandesartan-cilexetil je proléčivo vhodné k perorálnímu podání. Během absorpce z gastrointestinálního
traktu se kandesartan-cilexetil esterovou hydrolýzou rychle konvertuje na farmakologicky aktivní látku,
kandesartan. Kandesartan je AIIRA selektivní pro receptory AT1, s pevnou vazbou na tyto receptory a
pomalou disociací z receptoru. Nemá žádnou agonistickou aktivitu.


Kandesartan neinhibuje ACE, který konvertuje angiotezin I na angiotezin II a degraduje bradykinin.
Kandesartan nevykazuje žádný účinek na ACE a nezvyšuje koncentraci bradykininu nebo substance P.
V kontrolovaných klinických studiích srovnávajících kandesartan a inhibitory ACE byla incidence
kašle nižší ve skupině léčené kandesartanem. Kandesartan se neváže na jiné receptory pro hormony
nebo jiné iontové kanály, které jsou důležité v kardiovaskulární regulaci, a ani je neblokuje.
Antagonizace receptorů pro angiotenzin II (AT1) vyvolává na dávce závislý vzestup plasmatických
hladin reninu, angiotenzinu I a II a pokles plasmatických hladin aldosteronu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Hypertenze
U pacientů s hypertenzí způsobuje kandesartan na dávce závislý dlouhodobý pokles arteriálního
krevního tlaku. Antihypertenzní účinek je vyvolán poklesem systémové periferní rezistence, bez
reflexního zvýšení srdečního tepu. Nejsou žádné známky toho, že by po prvním podání docházelo ke
vzniku těžké nebo zesilněné hypotenze, nebo tzv. „rebound“ fenoménu po přerušení léčby.

Po jednorázovém podání kandesartanu se projeví antihypertenzní účinek v průběhu 2 hodin. Při
kontinuální léčbě bez ohledu na podávanou dávku je většiny antihypertenzního účinku dosaženo v
průběhu 4 týdnů a tento antihypertenzní účinek přetrvává v průběhu dlouhodobé léčby. Výsledky
metaanalýzy poukázaly na skutečnost, že průměrný účinek zvýšení dávky z 16 mg na 32 mg jednou
denně byl nízký. Při uvážení interindividuální variability se u některých pacientů dá očekávat vyšší
než průměrný efekt. Podáním kandesartanu jednou denně se účinné a rovnoměrné snížení krevního
tlaku udržuje po dobu 24 hodin, s malými rozdíly mezi maximálními hodnotami krevního tlaku a
hodnotami krevního tlaku na konci dávkovacího intervalu naměřenými mezi podáním jednotlivých
dávek. Antihypertenzní účinek a tolerabilita kandesartanu a losartanu byly porovnávány ve dvou
randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích u 1268 pacientů s lehkou až středně těžkou hypertenzí.
Nejnižší dosažená redukce krevního tlaku (systola/diastola) byla 13,1/10,5 mm Hg pro kandesartan mg jednou denně a 10,0/8,7 mm Hg pro draselnou sůl losartanu 100 mg jednou denně (rozdíl v
redukci krevního tlaku 3,1/1,8 mm Hg, p<0,0001/p<0,0001).

Kombinace kandesartanu s hydrochlorothiazidem má aditivní účinek na snížení krevního tlaku.
Zvýšení antihypertenzního účinku je pozorováno také při kombinaci kandesartanu s amlodipinem
nebo felodipinem.

Léčivé přípravky blokující renin-angiotenzin-aldosteronový systém mají méně výrazný
antihypertenzní účinek u pacientů černé pleti (obvykle jde o „nízko-reninovou“ populaci) než u
pacientů jiné rasy. Týká se to i kandesartanu. V otevřeném klinickém hodnocení, kterého se zúčastnilo
5156 pacientů s diastolickou hypertenzí, bylo snížení krevního tlaku po dobu léčby kandesartanem
signifikantně nižší u pacientů černé pleti, než u pacientů jiné rasy (14,4/10,3 mmHg proti 19,0/12,mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Kandesartan zvyšuje průtok krve ledvinami a udržuje nebo zvyšuje glomerulární filtrační rychlost,
zatímco renální vaskulární rezistenci a filtrační frakci snižuje. V tříměsíčním klinickém hodnocení u
hypertoniků s diabetes mellitus 2. typu a s mikroalbuminurií zredukovala antihypertenzní medikace
kandesartan-cilexetilem vylučování albuminu močí (poměr albumin/kreatinin průměrně 30 %, 95% CI
15 - 42 %). V současné době nejsou k dispozici žádná data o vlivu kandesartanu na progresi diabetické
nefropatie.

Účinek kandesartan-cilexetilu podávaného jednou denně v dávce 8 – 16 mg (průměrná dávka 12 mg)
na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu byl hodnocen v randomizované klinické studii u starších pacientů (ve věku 70 – 89 let, z toho 21 % ve věku 80 let a starších) s mírnou až středně
závažnou hypertenzí trvající v průměru 3,7 let (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly).
Pacienti užívali kandesartan nebo placebo spolu s další antihypertenzní léčbou, přidanou dle potřeby.
Ve skupině pacientů, kteří užívali kandesartan, klesl krevní tlak ze 166/90 na 145/80 mmHg, v
kontrolní skupině ze 167/90 na 149/82 mmHg. V primárních koncových ukazatelích, při závažných
kardiovaskulárních příhodách (kardiovaskulární mortalita, ischemická mozková příhoda bez
smrtelných následků a infarkt myokardu bez smrtelných následků) nebyly zjištěny žádné statisticky
významné rozdíly. Vyskytlo se 26,7 příhod na 1000 pacientoroků ve skupině pacientů léčených

kandesartanem, v porovnání s 30 případy na 1000 pacientoroků v kontrolní skupině (relativní riziko
0,89; 95% CI 0,75 až 1,06; p = 0,19).

Dvě velké randomizované, kontrolované klinické studie (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone
and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON‑D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes)) zkoumaly použití inhibitoru ACE v kombinaci s blokátorem receptorů pro
angiotenzin II.

ONTARGET byla studie provedená u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo diabetes mellitus 2. typu doprovázeného prokázaným
poškozením cílových orgánů. VA NEPHRON‑D byla studie u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.

Tyto studie neprokázaly žádný významný příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární výsledky
a mortalitu, bylo však pozorováno zvýšené riziko hyperkalémie, akutního poškození ledvin a/nebo
hypotenze ve srovnání s monoterapií. Vzhledem k jejich podobným farmakodynamickým vlastnostem
jsou tyto výsledky relevantní i pro jiné inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzinu II proto nemají být podávány současně u
pacientů s diabetickou nefropatií.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
byla studie navržená k testování přínosu přidání aliskirenu ke standardní léčbě inhibitorem ACE nebo
blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním nebo oběma. Studie byla předčasně ukončena
kvůli zvýšenému riziku nepříznivých výsledků. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly
číselně častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a nežádoucí příhody a závažné
nežádoucí příhody (hyperkalémie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s
aliskirenem než ve skupině s placebem.

Pediatrická populace – hypertenze
Antihypertenzní účinky kandesartanu byly hodnoceny u dětí s hypertenzí ve věku 1 až < 6 let a ve
věku 6 až < 17 let ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, multicentrických, 4 týdenních
studiích s různým dávkováním.

U dětí ve věku 1 až < 6 let bylo randomizováno 93 pacientů, z nichž 74 % mělo onemocnění ledvin,
do skupin užívajících perorálně suspenzi kandesartanu v dávce 0,05; 0,20 nebo 0,40 mg/kg jednou
denně. Primární metodou analýzy byl sklon změny systolického krevního tlaku (SBP, systolic blood
pressure) jako funkce dávky. SBP a diastolický krevní tlak (DBP, diastolic blood pressure) poklesly o
6,0/5,2 až 12,0/11,1 mmHg oproti původní hodnotě napříč třemi dávkovacími schématy kandesartanu.
Jelikož však nebyla použita placebová skupina, skutečný rozsah účinku na krevní tlak zůstává nejasná,
takže přesvědčivé posouzení přínosu a rizika je pro tuto věkovou skupinu obtížné.

U dětí ve věku 6 až < 17 let bylo randomizováno 240 pacientů k užívání placeba nebo nízkých, středně
vysokých a vysokých dávek kandesartanu v poměru 1:2:2:2. U dětí s tělesnou hmotností < 50 kg byly
dávky kandesartanu 2, 8 nebo 16 mg jednou denně. U dětí s tělesnou hmotností > 50 kg byly dávky
kandesartanu 4, 16 nebo 32 mg jednou denně.
Kandesartan v souhrnných dávkách snižoval systolický krevní tlak o 10,2 mmHg (P < 0,0001) a
diastolický krevní tlak o 6,6 mmHg (p = 0,0029) oproti původním hodnotám. V placebové skupině
došlo také ke snížení systolického krevního tlaku, a to o 3,7 mmHg (p = 0,0074), a diastolického
krevního tlaku o 1,80 mmHg (p = 0,0992) oproti původním hodnotám. Přes výrazný placebo efekt
bylo veškeré individuální dávkování kandesartanu (a veškeré souhrnné dávkování) signifikantně
významnější oproti placebu. Maximální odpověď ve smyslu snížení krevního tlaku byla u dětí
s tělesnou hmotností pod 50 kg dosažena při dávkách 8 mg a u dětí s tělesnou hmotností nad 50 kg při
dávkách 16 mg a účinek byl v tomto bodě vyrovnaný.

47 % ze zúčastněných respondentů studie byli pacienti černé pleti a 29 % bylo ženského pohlaví;
průměrný věk +/- SD byl 12,9 +/- 2,6 roku. U dětí ve věku 6 až < 17 let byl pozorován sklon k nižšímu
účinku na krevní tlak u pacientů černé pleti ve srovnání s pacienty jiné rasy.

Srdeční selhání
Tak, jak bylo zjištěno v programu CHARM (Candesartan in Heart failure - Assessment of Reduction
in Mortality and morbidity), léčba kandesartanem snižuje mortalitu, redukuje hospitalizaci z důvodů
srdečního selhání a zlepšuje symptomy u pacientů se systolickou dysfunkcí levé komory.

Tento placebem kontrolovaný, dvojitě zaslepený studijní program u pacientů s chronickým srdečním
selháním (CHF, chronic heart failure) s třídou klasifikace dle NYHA II-IV sestával ze tří
samostatných studií: CHARM-Alternative (n = 2028) u pacientů s ejekční frakcí levé komory (LVEF,
left ventricular ejection fraction) ≤ 40 % neléčených inhibitorem ACE kvůli intoleranci (hlavně kvůli
kašli, 72 %), CHARM-Added (n = 2548) u pacientů s LVEF ≤ 40 % léčených inhibitorem ACE a
CHARM-Preserved (n = 3023) u pacientů s LVEF > 40 %. Pacienti s optimální základní terapií CHF
byli randomizovaní do skupiny užívající placebo anebo do skupiny užívající kandesartan (v dávce od mg anebo 8 mg jednou denně do 32 mg jednou denně, anebo v nejvyšší tolerované dávce, s průměrnou
dávkou 24 mg), v mediáně sledování 37,7 měsíců. Po šesti měsících léčby 63 % pacientů užívajících
kandesartan (89 %) bylo na cílové dávce 32 mg.

Ve studii CHARM-Alternative byl souborný cílový parametr (composite endpoint) kardiovaskulární
mortality anebo první hospitalizace kvůli chronickému srdečnímu selhání signifikantně snížený u
kandesartanu v porovnání s placebem, poměr rizika (HR, hazard ratio) 0,77 (95% CI: 0,67 až 0,89; p
< 0,001). To odpovídá 23% relativnímu snížení rizika. U 33,0 % pacientů užívajících kandesartan
(95% CI: 30,1 až 36,0) a 40,0 % pacientů na placebu (95% CI: 37,0 až 43,1) se objevil tento cílový
parametr, absolutní rozdíl 7,0 % (95% CI: 11,2 až 2,8). 14 pacientů bylo v průběhu studie nutno
ošetřit, jednoho pacienta s cílem zabránit úmrtí na kardiovaskulární příhodu, ostatní byli
hospitalizováni kvůli léčbě srdečního selhání. Souborný cílový parametr (composite endpoint)
mortality ze všech příčin anebo první hospitalizace kvůli chronickému srdečnímu selhání byly také
signifikantně snížené u kandesartanu, HR 0,80 (95% CI: 0,70 až 0,92; p = 0,001). U 36,6 % pacientů
léčených kandesartanem (95% CI: 33,7 až 39,7) a 42,7 % pacientů léčených placebem (95% CI: 39,až 45,8) se vyskytnul tento cílový parametr, absolutní rozdíl 6,0 % (95% CI: 10,3 až 1,8). Mortalita i
morbidita (hospitalizace kvůli CHF), jako složky těchto souborných koncových parametrů (composite
endpoints) přispěly k příznivým účinkům kandesartanu. Léčba kandesartanem vedla ke zlepšení v
klasifikaci dle NYHA (p = 0,008).

Ve studii CHARM-Added byl souborný koncový parametr (composite endpoint) kardiovaskulární
mortality anebo první hospitalizace kvůli CHF signifikantně snížený u kandesartanu v porovnání
s placebem, HR 0,85 (95% CI: 0,75 až 0,96, p = 0,011). To odpovídá relativnímu snížení rizika o %. U 37,9 % (95% CI: 35,2 až 40,6) pacientů léčených kandesartanem a 42,3 % (95% CI: 39,6 až
45,1) pacientů léčených placebem se objevil tento cílový parametr, absolutní rozdíl 4,4 % (95% CI:
8,2 až 0,6). 23 pacientů bylo v průběhu studie nutno ošetřit, jednoho pacienta s cílem zabránit úmrtí na
kardiovaskulární příhodu, ostatní byli hospitalizováni kvůli léčbě srdečního selhání. Souborný
koncový parametr (composite endpoint) mortality ze všech příčin anebo první hospitalizace kvůli
chronickému srdečnímu selhání byly také signifikantně snížené u kandesartanu, HR 0,87 (95% CI:
0,78 až 0,98, p = 0,021). U 42,2 % pacientů léčených kandesartanem (95% CI: 39,5 až 45,0) a 46,1 %
pacientů léčených placebem (95% CI: 43,4 až 48,9) se vyskytnul tento cílový parametr, absolutní
rozdíl 3,9 % (95% CI: 7,8 až 0,1). Mortalita i morbidita jako složky těchto souborných cílových
parametrů (composite endpoints) přispěly k příznivým účinkům kandesartanu. Léčba kandesartanem
vedla ke zlepšení v klasifikaci dle NYHA (p = 0,020).

Ve studii CHARM-Preserved nebylo dosaženo žádného statisticky významného snížení u souborného
koncového parametru (composite endpoint) kardiovaskulární mortality anebo první hospitalizace kvůli
CHF, HR 0,89 (95% CI: 0,77 - 1,03; p = 0,118).

Mortalita z jakéhokoliv důvodu nebyla statisticky signifikantní při posuzování samostatně v každé ze
tří studií CHARM. Mortalita z jakéhokoliv důvodu se však posuzovala také v souborné populaci,

CHARM-Alternative a CHARM-Added, HR 0,88 (95% CI: 0,79 až 0,98, p = 0,018), a rovněž ve
všech třech studiích HR 0,91 (95% CI: 0,83 až 1,00; p = 0,055).

Příznivé účinky kandesartanu byly konzistentní bez ohledu na věk, pohlaví a souběžnou léčbu.
Kandesartan byl účinný též u pacientů užívajících souběžně beta-blokátory a inhibitory ACE a
příznivého účinku bylo dosaženo bez ohledu na to, jestli pacienti užívali nebo neužívali inhibitory
ACE v cílových dávkách doporučených léčebnými směrnicemi.

U pacientů s chronickým srdečním selháním a sníženou systolickou funkcí levé komory (LVEF ≤ %) snižuje kandesartan systémovou cévní rezistenci a plicní kapilární tlak v zaklínění, zvyšuje
plasmatickou reninovou aktivitu a hladinu angiotenzinu II, a snižuje hladiny aldosteronu.