Caduet Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy, jiné kombinace (atorvastatin a
amlodipin), ATC kód: C10BX
Caduet má duální mechanismus působení: amlodipin působí jako dihydropyridinový antagonista kalcia
(antagonista kalciových iontů/blokátor pomalých kalciových kanálů) a atorvastatin inhibuje HMG-CoA
reduktázu. Amlodipinová složka přípravku Caduet inhibuje transmembránový transport kalciových
iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn. Atorvastatinová složka přípravku
Caduet je kompetitivní selektivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, jenž katalyzuje stupeň
přeměny 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů včetně
cholesterolu.

Při podání přípravku Caduet nebyly sledovány žádné rozdíly v účinku na snížení systolického krevního
tlaku v porovnání s podáváním samotného amlodipinu.

Stejně tak nebyly sledovány rozdíly v účinku na snížení plazmatické hladiny LDL cholesterolu při
podávání přípravku Caduet v porovnání s podáváním samotného atorvastatinu.

Studie Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) je 2x2 faktoriální, randomizovaná,
studie srovnávající dva antihypertenzní režimy u celkem 19257 pacientů (rameno snižující krevní tlak
– ASCOT-BPLA blood pressure lowering arm), jakož i účinek přidání 10 mg atorvastatinu v porovnání
s placebem u 10305 pacientů (rameno snižující lipidy - ASCOT-LLA Lipid-Lowering arm) na vznik
fatální a nefatální kardiovaskulární příhody.

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární příhody byl sledován v randomizované
dvojitě slepé placebem kontrolované studii (ASCOT-LLA) s 10305 pacienty s hypertenzí ve věku 79 let, podmínkou pro zařazení do studie byla absence infarktu myokardu nebo léčba anginy pectoris
v anamnéze a hladina celkového cholesterolu (TC) < 6,5 mmol/l (251 mg/dl). U všech pacientů byly
diagnostikovány nejméně 3 z následujících kardiovaskulárních rizikových faktorů: mužské pohlaví, věk
(> 55 let), kouření, diabetes mellitus, anamnéza předčasné ICHS u příbuzných prvního stupně, poměr
celkového cholesterolu a HDL cholesterolu > 6, ICHDK, hypertrofie levé komory, prodělaná cévní
mozková příhoda, abnormality na EKG, proteinurie/albuminurie.

Pacientům byla denně podávána antihypertenzní léčba založená na amlodipinu (v dávce 5-10 mg) nebo
atenololu (v dávce 50-100 mg). K dosažení dalšího snížení krevního tlaku (<140/90 mm Hg u
nediabetických pacientů, <130/80 mm Hg u diabetických pacientů), mohl být přidán perindopril
(v dávce 4-8 mg) ve skupině s amlodipinem a bendroflumethiazid kalium (v dávce 1,25-2,5 mg) ve
skupině s atenololem. Třetí linií léčby byl doxazosin GITS (v dávce 4-8 mg) v obou ramenech. Ve
skupině s atorvastatinem bylo 5168 pacientů (2584 pacientů dostávalo amlodipin a 2584 pacientů
dostávalo atenolol) a ve skupině s placebem bylo 5137 pacientů (2554 pacientů dostávalo amlodipin a
2583 pacientů dostávalo atenolol).

Kombinace amlodipinu s atorvastatinem měla za následek významné snížení rizika kombinovaného
primárního ukazatele - fatální ICHS a nefatálního IM o:
• 53% (95% CI [31-68%], p<0,0001) ve srovnání se skupinou amlodipin+placebo
• 39% (95% CI [8-59%], p<0,016) ve srovnání se skupinou atenolol+atorvastatin

Významný pokles krevního tlaku byl zaznamenán v obou léčebných režimech; a výrazně více u režimu
s amlodipinem v kombinaci s atorvastatinem než v režimu s atelololem v kombinaci s atorvastatinem (-
26,5/-15,6 mm Hg vs. -24,7/-13,6 mm Hg). P-hodnoty rozdílu mezi oběma skupinami byly 0,036 (u
STK) a <0,0001 (u DTK).

Studie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack
Trial)

Dvojitě slepá, randomizovaná studie ALLHAT byla koncipována tak, aby srovnala účinek léčby
přípravků první volby: amlodipinu nebo lisinoprilu vůči chlortalidonu u pacientů s mírnou až střední
hypertenzí.

Celkem 33357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 či více let bylo randomizováno a následně sledováno
průměrně 4,9 let. Pacienti měli minimálně jeden další kardiovaskulární rizikový faktor: prodělaný
infarkt myokardu či cévní mozkovou příhodu (déle než 6 měsíců před vstupem do studie) nebo jiné
dokumentované aterosklerotické onemocnění (51,5%), diabetes mellitus 2.typu (36,1%), hladinu HDL
cholesterolu < 35 mg/dl (11,6%), hypertrofii levé komory diagnostikovanou pomocí EKG či
echokardiografie (20,9%), kouřili cigarety (21,9%).

Primárním ukazatelem byl soubor fatálních koronárních příhod či nefatálních infarktů myokardu. Ve
skupině léčené amlodipinem dosáhlo tohoto primárního ukazatele 11,3% pacientů v porovnání s 11,5%
pacienty ve skupině s chlortalidonem: RR 0,98, 95% CI [0,90-1,07] p=0,65.

Sekundární ukazatel:
• ve skupině léčené chlortalidonem byl zaznamenán počet úmrtí u 17,3% pacientů ve skupině léčené
amlodipinem to pak bylo u 16,8% pacientů (amlodipin versus chlortalidon: RR 0,96, 95% CI
[0,89-1,02] p=0,20).

• Incidence srdečního selhání (část složeného kombinovaného kardiovaskulárního cílového
ukazatele) byla významně vyšší ve skupině léčené amlodipinem v porovnání se skupinou léčenou
chlortalidonem (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001).

Výsledky studie neprokázaly převahu účinku žádného z léků vzhledem k primárnímu ukazateli studie,
závěry analýzy provedené a posteriori prokázaly, že amlodipin snižuje primární ukazatel - fatální
ischemickou chorobu srdeční (ICHS) a nefatální infarkt myokardu (IM), a sekundární ukazatel -
mortalitu ze všech příčin, na podobné úrovni jako chlorthalidon.

Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl
hodnocen účinek atorvastatinu v dávce 80 mg denně nebo placeba na CMP u 4731 pacientů, kteří
prodělali cévní mozkovou příhodu (CMP) nebo tranzitorní ischemickou ataku (TIA) během uplynulých
měsíců a neměli ischemickou chorobu srdeční v anamnéze. Pacienty tvořili ze 60% muži ve věku 92 let (průměrný věk 63 let), s průměrnou výchozí hodnotou LDL 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Během léčby
atorvastatinem byl střední LDL-C 73 mg/dl (1,9 mmol/l) a při užívání placeba byl střední LDL-C byl
129 mg/dl (3,3 mmol/l). Medián následných kontrol byl 4,9 roku.

Atorvastatin v dávce 80 mg snížil riziko primárního cílového parametru fatální nebo nefatální CMP o
15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 nebo 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po úpravě výchozích
faktorů) v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1% (216/2365) u atorvastatinu oproti
8,9% (211/2366) u placeba.

Podle post-hoc analýzy atorvastatin v dávce 80 mg snížil incidenci ischemické CMP (218/2365, 9,2%
vs. 274/2366, 11,6%, p=0,01) a zvýšil incidenci hemoragické CMP (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%,
p=0,02) v porovnání s placebem.

- Riziko hemoragické CMP bylo zvýšeno u pacientů, kteří prodělali hemoragickou CMP před
vstupem do studie (7/45 u atorvastatinu oproti 2/48 u placeba; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57) a riziko
ischemické CMP bylo mezi oběma skupinami obdobné (3/45 u atorvastatinu oproti 2/48 u placeba;
HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).

- Riziko hemoragické CMP bylo zvýšeno u pacientů, kteří prodělali lakunární infarkt před vstupem
do studie (20/708 u atorvastatinu oproti 4/701 u placeba; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), ale riziko
ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu oproti 102/701 u placeba;
HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Je možné, že čisté riziko CMP je zvýšeno u pacientů s prodělaným
lakunárním infarktem, kteří dostávali atorvastatin 80 mg denně.

Mortalita ze všech příčin byla 15,6% (7/45) u atorvastatinu oproti 10,4% (5/48) u placeba v podskupině
pacientů s hemoragickou CMP v anamnéze. Mortalita ze všech příčin byla 10,9% (77/708) u
atorvastatinu oproti 9,1% (64/701) u placeba v podskupině pacientů s lakunárním infarktem v
anamnéze.