Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

CADUET 5 mg/10 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje amlodipinum 5 mg (ve formě amlodipini besilas) a atorvastatinum
10 mg (ve formě atorvastatinum calcicum trihydricum).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta
Bílé podlouhlé potahované tablety, na jedné straně je vyraženo “Pfizer“, na druhé straně „CDT 051“.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Caduet je indikován pro prevenci kardiovaskulárních příhod u pacientů s hypertenzí, u nichž
se současně vyskytují tři kardiovaskulární rizikové faktory a kteří mají normální nebo mírně zvýšenou
hladinu cholesterolu v plazmě, nemají klinické příznaky ischemické choroby srdeční (ICHS) a u nichž
se považuje za vhodné podávání kombinace amlodipinu spolu s nízkými dávkami atorvastatinu
v souladu se současnými doporučeními pro léčbu (viz bod 5.1).

Přípravek Caduet by měl být užíván tehdy, pokud dietní a jiná nefarmakologická opatření nebyla
dostatečně účinná.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Caduet se užívá perorálně.

Běžná počáteční dávka je 5 mg/10 mg 1x denně.

Pokud je u pacienta shledána potřeba zvýšené kontroly krevního tlaku, může se začít s počáteční dávkou
10 mg/10 mg 1x denně.

Přípravek se může užívat kdykoli v průběhu dne, s jídlem nebo bez jídla.

Caduet může být užíván samostatně nebo v kombinaci s antihypertenzivy, ale neměl by být užíván
v kombinaci spolu s ostatními blokátory kalciových kanálů nebo s jinými statiny.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není potřeba upravovat velikost podávané dávky (viz body 4.4 a
5.2).

Porucha funkce jater
Podávání přípravku Caduet je kontraindikováno u pacientů s akutním onemocněním jater (viz bod 4.3).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Caduet u dětí a dospívajících nebyla stanovena. Proto se podávání
přípravku Caduet v této věkové skupině nedoporučuje.

Starší pacienti
U starších pacientů není potřeba velikost dávky upravovat (viz bod 5.2).

Užití v kombinaci s jinými léčivými přípravky
V případě souběžného podání s cyklosporinem nesmí dávka atorvastatinu přesáhnout 10 mg (viz bod
4.5).

U pacientů užívajících antivirotika elbasvir/grazoprevir proti hepatitidě C nebo letermovir v profylaxi
infekce cytomegalovirem souběžně s atorvastatinem nesmí dávka atorvastatinu překročit 20 mg/den
(viz body 4.4 a 4.5).

Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný
s cyklosporinem (viz body 4.4 a 4.5).

4.3 Kontraindikace

Podávání přípravku Caduet je kontraindikováno u pacientů:
− s hypersenzitivitou na dihydropyridiny*, na léčivé látky amlodipin a atorvastatin nebo na
kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,
− s jaterním onemocněním v aktivním stavu nebo neobjasněným přetrvávajícím zvýšením sérových
transamináz na více než trojnásobek normálních hodnot,
− v těhotenství, v období kojení a u žen, které mohou otěhotnět a neužívají vhodný kontracepční
prostředek (viz bod 4.6),
− v kombinaci s itrakonazolem, ketokonazolem a telithromycinem (viz bod 4.5)
− s těžkou hypotenzí
− v šoku (včetně kardiogenního šoku)
− s obstrukcí výtokového traktu levé komory (např. pokročilá aortální stenóza)
− s hemodynamicky nestabilním srdečním selháním po akutním infarktu myokardu
− léčených antivirotiky glekaprevirem/pibrentasvirem proti hepatitidě C

*amlodipin je dihydropyridinový blokátor kalciového kanálu

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Srdeční selhání
Pacienti se srdečním selháním musí být léčeni s opatrností. V dlouhodobé placebem kontrolované studii
u pacientů se závažným srdečním selháním (NYHA III a IV) byla u pacientů léčených amlodipinem
hlášena vyšší incidence plicního edému než u pacientů užívajících placebo (viz bod 5.1). Blokátory
kalciových kanálů, včetně amlodipinu, musí být podávány s opatrností pacientům se srdečním selháním,
z důvodu zvýšeného rizika dalších kardiovaskulárních příhod a mortality.

Porucha funkce jater
Jaterní testy by měly být provedeny před zahájením léčby a pravidelně kontrolovány v průběhu a po
skončení léčby, a dále by se jaterní testy měly provést také u pacientů, u kterých se objeví jakékoliv
známky nebo symptomy poškození jater. Pacienti, u kterých je zaznamenáno zvýšení hladin sérových
transamináz, by měli být sledováni až do doby, než se jejich hladiny transamináz znormalizují.

Pokud přetrvává více než trojnásobně zvýšená hladina jaterních enzymů ALT nebo AST oproti horní
hranici normálních hodnot (ULN), léčba by měla být ukončena.

Hodnoty biologického poločasu amlodipinu a AUC jsou u pacientů s poruchou funkce jater vyšší;
dávkovací schéma u těchto pacientů nebylo stanoveno.

S ohledem na přítomnost léčivé látky atorvastatinu, by měl být přípravek Caduet podáván s opatrností
u pacientů, kteří konzumují značná množství alkoholu, mají zhoršenou funkci jater a/nebo mají v
anamnéze jaterní onemocnění.

Vliv na kosterní svalstvo
Atorvastatin, stejně jako ostatní zástupci inhibitorů HMG-CoA reduktázy, může mít v ojedinělých
případech vliv na kosterní svalstvo a může vyvolávat myalgie, myositidy a myopatie, které mohou ve
vzácných případech progredovat do rabdomyolýzy – stav charakterizovaný výrazně zvýšenými
hladinami CK (kreatinkinázy) > 10 ULN (horní hranice normálních hodnot), myoglobinemií a
myoglobinurií, který může vyústit v renální selhání a ve vzácných případech může končit fatálně.

U asymptomatických pacientů léčených statiny není pravidelná kontrola hladin kreatinkinázy (CK) či
jiných svalových enzymů doporučována. Sledování kreatinkinázy (CK) je doporučováno před
zahájením a v průběhu léčby jakýmkoliv statinem u pacientů s predisponujícími faktory pro vznik
rabdomyolýzy a s příznaky svalového onemocnění (viz níže).

Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizujícící myopatie (IMNM) v průběhu nebo po ukončení léčby
některými statiny byl hlášen velmi vzácně. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní proximální
svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení léčby statiny,
pozitivními protilátkami proti HMG CoA reduktáze a zlepšením při podávání imunosupresiv.

Před zahájením léčby
Caduet je třeba předepisovat s opatrností u pacientů s predisponujícími faktory pro vznik rabdomyolýzy.
Před zahájením léčby pomocí statinů je nutné změřit hladinu kreatinkinázy (CK) v následujících
případech:

• porucha funkce ledvin
• hypotyreóza
• osobní nebo rodinná anamnéza dědičného svalového onemocnění
• svalová toxicita způsobená statiny nebo fibráty v anamnéze
• historie onemocnění jater a/nebo nadměrné požívání alkoholu
• u pacientů starších 70 let; potřebu měření je třeba zvážit podle predisponujících faktorů pro vznik
rabdomyolýzy
• situace, kdy může dojít k nárůstu plazmatických hladin, jako jsou interakce (viz bod 4.5) a zvláštní
populace včetně genetických subpopulací (viz bod 5.2).

V těchto případech je třeba zvážit poměr rizika ku prospěchu léčby a pacienty s touto anamnézou je
doporučeno klinicky monitorovat

Jsou-li hladiny CK již před zahájením terapie významně zvýšené ( 5x ULN), léčba by neměla být
zahájena.

Měření kreatinkinázy
Plazmatická hladina kreatinkinázy (CK) by neměla být měřena po namáhavém cvičení, nebo za
přítomnosti jiné pravděpodobné příčiny zvýšení hladiny CK, jež by mohla ztěžovat správnou
interpretaci výsledných hodnot. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené již před začátkem léčby ( 5x
ULN), je potřeba tyto hodnoty potvrdit opakovaným měřením během následujících 5-7 dnů.

Opatření během léčby:
- Pacient musí být poučen o nutnosti okamžitého hlášení výskytu těchto nežádoucích účinků:
neobjasněné bolesti svalů, svalové křeče nebo svalová slabost, zvláště, jsou-li tyto stavy provázeny
malátností a horečkou.
- Objeví-li se tyto symptomy během léčby přípravkem Caduet, je třeba změřit pacientovy hladiny
CK. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené ( 5x ULN), léčbu je třeba přerušit.
- Jsou-li nežádoucí účinky související se svalovou tkání vážné a denně snižují komfort pacienta, je
třeba zvážit přerušení léčby, i když hladiny CK jsou nižší než  5 x ULN.
- Pokud tyto příznaky vymizí a hladiny CK se vrátí k normě, je možné zvážit další podávání přípravku
Caduet v nejnižší dávce, je však nutné pečlivé sledování pacienta.
- Přípravek Caduet e nutné vysadit při klinicky významném zvýšení hladin CK ( 10x ULN), nebo
při potvrzené rabdomyolýze, nebo i podezření na ni.

Amlodipin nemá žádný účinek na laboratorní parametry.

Souběžná léčba s jinými léčivými přípravky

Stejně jako u jiných léčivých přípravků, které patří do skupiny statinů, i u přípravku Caduet existuje
riziko vzniku rabdomyolýzy, pokud je podáván současně s některými léčivými přípravky, které mohou
zvyšovat plazmatické koncentrace atorvastatinu, jako jsou: silné inhibitory CYP3A4 nebo transportní
proteiny (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol,
vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir a inhibitory HIV-proteázy zahrnující ritonavir,
lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir atd.). Riziko myopatie může být rovněž
zvýšeno při souběžném užití gemfibrozilu a ostatních fibrátů, antivirotik k léčbě hepatitidy C (např.
bocepreviru, telapreviru, elbasviru/grazopreviru, ledipasviru/sofosbuviru), erythromycinu, niacinu,
ezetimibu nebo kolchicinu. Je-li to možné, doporučuje se zvážit jiné možnosti léčby (nezpůsobující
nežádoucí interakce).

V případech, kdy je souběžné podání s přípravkem Caduet nezbytné, je nutné zvážit přínos a riziko
takové léčby a podle potřeby pacienta pečlivě klinicky sledovat (viz bod 4.5).

Přípravek Caduet se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny
fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem.
Byly hlášeny případy rabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu
fusidovou a statiny (viz bod 4.5). Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud
se u něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.

Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.

Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např.
při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání statinu a kyseliny
fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Studie SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)
Z analýzy podtypů cévních mozkových příhod u pacientů bez ischemické choroby srdeční s nedávno
prodělanou cévní mozkovou příhodou nebo s transitorní ischemickou atakou (TIA) vyplývá, že existuje
vyšší incidence hemoragické CMP u pacientů, kteří zahájili léčbu atorvastatinem v dávce 80 mg než u
placeba. Toto zvýšené riziko bylo zaznamenáno především u pacientů s hemoragickou CMP nebo
lakunárním infarktem prodělanými před vstupem do studie. U pacientů s prodělanou hemoragickou
CMP nebo lakunárním infarktem je poměr rizika a přínosu užívání atorvastatinu v dávce 80 mg nejistý,
a před zahájením léčby je nutné vzít v úvahu případné riziko hemoragické CMP (viz bod 5.1).

Intersticiální plicní onemocnění
Po užití některých statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění,
především u dlouhodobé léčby (viz bod 4.8). Projevy mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a
zhoršení celkového zdravotního stavu (únava, úbytek tělesné hmotnosti a horečka). Je-li u pacienta
podezření rozvoje intersticiálního plicního onemocnění, je nutné léčbu statiny ukončit.

Diabetes mellitus
Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s
vysokým rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou
péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny – redukcí vaskulárního rizika a není
proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza
nalačno 5,6-6,9 mmol/l, BMI >30kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a
biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.

Myasthenia gravis
V několika případech bylo hlášeno, že statiny de novo indukují nebo zhoršují již existující onemocnění
myasthenia gravis nebo oční formu myastenie (viz bod 4.8). Přípravek Caduet musí být v případě
zhoršení příznaků vysazen. Byly hlášeny případy recidivy při (opětovném) podávání stejného nebo
jiného statinu.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Lékové interakce při kombinovaném podávání léků
Data ze studie, ve které se zdravým jedincům podávala denní dávka 10 mg amlodipinu spolu s 80 mg
atorvastatinu, ukazují, že farmakokinetika amlodipinu není při souběžném podávání atorvastatinu
narušena. Nebyl prokázán žádný vliv amlodipinu na Cmax atorvastatinu, ale AUC atorvastatinu vzrůstala
v přítomnosti amlodipinu o 18% (CI 90% [109-127%]).

Nebyly provedeny žádné studie lékových interakcí mezi přípravkem Caduet a ostatními léčivými
humánními přípravky. Přesto existuje několik studií, jež sledovaly interakce samotného amlodipinu
nebo atorvastatinu.

Účinky jiných léků na amlodipin
Lékové kombinace, jež se nedoporučují

Dantrolen (infuzní)
U zvířat byly po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorovány letální ventrikulární
fibrilace a kardiovaskulární kolaps v souvislosti s hyperkalemií. Z důvodu možného rizika hyperkalemie
je nutné se u pacientů náchylných ke vzniku maligní hypertermie a během léčby maligní hypertermie
vyvarovat souběžnému podání blokátorů kalciového kanálu jako je amlodipin. Souběžné podávání
amlodipinu a dantrolenu se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Lékové kombinace vyžadující zvláštní pozornost
Baklofen
Podílí se na zvýšení antihypertenzního účinku. Z tohoto důvodu je potřeba pravidelně monitorovat
krevní tlak a upravovat velikost podávané dávky antihypertenziv.

CYP3A4 inhibitory
Současné podávání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory
proteázy, azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo
diltiazem) může významně zvýšit expozici amlodipinu, což vede ke zvýšenému riziku hypotenze.
Klinické důsledky těchto farmakokinetických změn mohou být výraznější u starších pacientů. Může být
proto nutné pacienty klinicky sledovat a dávku upravit.

CYP3A4 induktory
Při souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit plazmatické koncentrace
amlodipinu. Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými induktory CYP3A4 (např.
rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně zvážit úpravu dávky.

Podávání amlodipinu s grepfruitem či grepfruitovou šťávou se nedoporučuje, protože u některých
pacientů může dojít ke zvýšení biologické dostupnosti amlodipinu a v důsledku toho k většímu poklesu
krevního tlaku.

Účinek amlodipinu na jiné léčivé přípravky
Účinek amlodipinu na snížení krevního tlaku je větší při podání jiných léčivých přípravků
s antihypertenzním účinkem.

Takrolimus
Existuje riziko zvýšené hladiny takrolimu, pokud se podává současně s amlodipinem, avšak
farmakokinetický mechanismus této interakce není plně znám. Aby se zabránilo toxicitě takrolimu, je
nutné při podávání amlodipinu pacientovi léčenému takrolimem sledovat hladinu takrolimu v krvi a
v případě potřeby upravit dávku takrolimu.

Inhibitory mTOR (Mechanistic Target of Rapamycin)
Inhibitory mTOR, jako je sirolimus, temsirolimus a everolimus, jsou substráty CYP3A. Amlodipin je
slabým inhibitorem CYP3A. Při souběžném použití inhibitorů mTOR může amlodipin zvýšit expozici
inhibitorů mTOR.

V klinických studiích interakcí neovlivnil amlodipin farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu ani
warfarinu.

Lékové kombinace, které je třeba vzít v úvahu

Alfa-1 blokátory používané v urologii (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, tetrazosin)
Zvyšují hypotenzní efekt. Hrozí riziko vzniku závažné ortostatické hypotenze.

Amifostin
Zvyšuje hypotenzní účinek dodatečnými nežádoucími účinky.

Imipraminová antidepresiva, neuroleptika
Prohloubení antihypertenzního účinku a zvýšení rizika vzniku ortostatické hypotenze.

Beta blokátory používané při léčbě srdečního selhání (bisoprolol, karvedilol, metoprolol)
Při jejich podávání hrozí riziko vzniku hypotenze a srdečního selhání u pacientů s latentním či
nekontrolovaným srdečním selháním (in vitro byl prokázán negativní inotropní efekt dihydropyridinů,
který je proměnlivý a závisí na druhu přípravku a který může podpořit negativní inotropní efekt beta-
blokátorů). Léčba pomocí beta-blokátorů může minimalizovat odpověď sympatiku na nadměrnou
hemodynamickou zátěž.

Kortikosteroidy, tetrakosaktid
Podílí se na snížení antihypertenzního účinku (kortikoidy zadržují vodu a sodík v organismu).

Ostatní antihypertenziva
Současné podávání amlodipinu spolu s ostatními antihypertenzivy (beta-blokátory, blokátory
angiotenzinu II, diuretika, ACE inhibitory) se může podílet na zvýšení hypotenzního účinku amlodipinu.
Trinitráty, nitráty nebo jiná vazodilatancia je možné podávat jen s opatrností.

Sildenafil
Jedna 100mg dávka sildenafilu podaná pacientům trpícím esenciální hypertenzí neměla žádný vliv na
farmakokinetické parametry amlodipinu. Pokud byl amlodipin a sildenafil podán současně, každý z nich
prokázal nezávisle na sobě svůj vlastní hypotenzní účinek.

Cyklosporin
Nebyly provedeny žádné studie interakcí s cyklosporinem a amlodipinem u zdravých dobrovolníků
nebo jiných populací vyjma pacientů po renální transplantaci, u nichž byla pozorována variabilní
zvýšení minimálních koncentrací cyklosporinu (v průměru 0 % – 40 %). Je třeba uvážit sledování hladin
cyklosporinu u pacientů po renální transplantaci léčených amlodipinem a podle potřeby snížit dávku
cyklosporinu.

Ve studiích sledujících vzájemné působení látek bylo také zjištěno, že na farmakokinetiku amlodipinu
nemá žádný vliv současné podávání cimetidinu, atorvastatinu, hlinitých/hořečnatých solí a digoxinu.

Účinek současně užívaných léků na atorvastatin
Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem pro hepatické
transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů 1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3).
Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin je rovněž substrátem efluxních
transportérů P-glykoproteinu (P-gp) a proteinu BCRP (breast cancer resistance protein), což může
omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance (viz bod 5.2). Současná léčba
inhibitory cytochromu CYP3A4 nebo inhibitory transportních proteinů, může vést ke zvýšení
plazmatických koncentrací atorvastatinu a zvýšenému riziku myopatie. Toto riziko může být zvýšené i
při souběžném podání atorvastatinu s dalšími léčivými přípravky, které mohou potencovat myopatii,
jako jsou fibráty a ezetimib (viz body 4.3 a 4.4).

Inhibitory CYP3ABylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k významně zvýšeným koncentracím atorvastatinu
(viz Tabulka 1 a podrobnější údaje níže). Souběžnému podání silných inhibitorů CYP3A4 (např.
cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol,
itrakonazol, posakonazol, některých antivirotik používaných k léčbě hepatitidy C (např.
elbasviru/grazopreviru) a inhibitory HIV proteázy zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir,
darunavir, atd.) je třeba se vyvarovat. V případech kdy souběžnému podání není možné zabránit, je
nutné užít nižší zahajovací a maximální dávky atorvastatinu a je doporučeno pečlivě sledovat pacienta
(viz Tabulka 1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou zvýšit
plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz Tabulka 1). Při užití erythromycinu v kombinaci se statiny
bylo pozorováno zvýšené riziko myopatie. Interakční studie hodnotící účinek amiodaronu nebo
verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Amiodaron a verapamil jsou známé svojí inhibiční
aktivitou CYP3A4 a souběžné podání s atorvastatinem může mít za následek zvýšenou expozici
atorvastatinu. Proto je při souběžném podání se středně silnými inhibitory CYP3A4 vhodné podávat
nižší maximální dávku atorvastatinu a je doporučeno vhodné klinické sledování pacienta. Po zahájení
léčby nebo úpravě dávky inhibitoru je doporučeno vhodné klinické sledování.

Induktory CYP3ASoučasné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A (např. efavirenz, rifampicin, třezalka
tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. S ohledem na
duální mechanizmus interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice transportéru
OATP1B1 jaterní buňky), se doporučuje při souběžné podávání atorvastatinu s rifampicinem podání
obou léčivých přípravků současně, protože podání atorvastatinu opožděně za podáním rifampicinu může
být spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. Účinek rifampicinu na
koncentrace atorvastatinu v jaterních buňkách ovšem není znám, a není-li možné souběžnému podání
zabránit, je nutné pacienta sledovat kvůli účinnosti léčby.

Inhibitory transportérů
Inhibitory transportních proteinů mohou zvýšit systémovou expozici atorvastatinu. Cyklosporin a
letermovir jsou oba inhibitory transportérů podílejících se na eliminaci atorvastatinu, tj. OATP1B1/1B3,
P-gp a BCRP, což vede ke zvýšené systémové expozici atorvastatinu (viz Tabulka 1). Účinek inhibice
transportních proteinů na expozici atorvastatinu v jaterních buňkách není znám. Není-li možné se
souběžnému podání vyhnout, doporučuje se snížení dávky a klinické monitorování kvůli účinnosti léčby
(viz Tabulka 1).

Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný
s cyklosporinem (viz bod 4.4).

Gemfibrozil/fibráty
Použití fibrátů samotných je občas spojováno s účinky na svaly, včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto
účinků může být vyšší za současného užívání fibrátů s atorvastatinem. Není-li možné se souběžnému
podání vyhnout, je nutné podávat nejnižší terapeuticky účinnou dávku atorvastatinu a náležitě sledovat
pacienta (viz bod 4.4).

Ezetimib
Použití ezetimibu samotného je spojováno s účinky na svaly, včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto
účinků může být vyšší za současného užívání ezetimibu s atorvastatinem. Doporučuje se náležité
klinické sledování pacienta.

Kolestipol
Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena při současném užívání
atorvastatinu a kolestipolu (poměr koncentrace atorvastatinu: 0,74). Hypolipidemický účinek byl vyšší
při souběžném podání atorvastatinu a kolestipolu než při podání každého přípravku samostatně.

Kyselina fusidová
Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se
statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo
farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena
rabdomyolýza (včetně několika úmrtí).

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba atorvastatinem (viz bod 4.4).

Kolchicin
Ačkoli nebyly provedeny studie interakcí s atorvastatinem a kolchicinem, byly hlášeny případy
myopatie při současném podávání atorvastatinu s kolchicinem. Je třeba opatrnosti při předepisování
atorvastatinu s kolchicinem.

Účinky atorvastatinu na souběžně podávané léky
Digoxin
Při současném opakovaném užívání digoxinu a atorvastatinu v dávce 10 mg se mírně zvýšila
koncentrace digoxinu v rovnovážném stavu. Je nutné náležitě sledovat pacienty léčené digoxinem.

Perorální kontraceptiva
Současné užívání atorvastatinu a perorálních kontraceptiv vede ke zvýšení koncentrace norethisteronu
a ethinylestradiolu.

Warfarin
V klinické studii s pacienty dlouhodobě léčenými warfarinem, vedlo současné užívání atorvastatinu
v dávce 80 mg denně a warfarinu během prvních 4 dnů léčby k mírnému zkrácení protrombinového času
(o 1,7 sekundy), což se normalizovalo během 15 dnů léčby atorvastatinem. Přestože bylo hlášeno pouze
několik případů klinicky významných antikoagulačních interakcí, je nutné u pacientů užívajících
kumarinová antikoagulancia zjistit protrombinový čas před zahájením léčby atorvastatinem a poté
dostatečně často opět na začátku léčby k potvrzení, že nedochází k významným změnám
protrombinového času. Po potvrzení stabilního protrombinového času je vhodné protrombinový čas
sledovat v obvyklých intervalech doporučených pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Při
změně dávky nebo vysazení atorvastatinu se celý postup opakuje. Léčba atorvastatinem nebyla spojena
s krvácením nebo změnami protrombinového času u pacientů neužívajících antikoagulancia.

Tabulka 1: Účinek souběžné podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

Souběžné podávané léčivé
přípravky a dávkování
Atorvastatin
Dávka (mg) Poměr
AUC&
Klinické doporučení#
Glekaprevir 400 mg 1x
denně/Pibrentasvir 120 mg 1x
denně, 7 dnů
10 mg 1x denně
po dobu 7 dnů
8,3 Souběžné podávání s přípravky
obsahujícími glekaprevir nebo
pibrentasvir je
kontraindikováno (viz bod
4.3).
Tipranavir 500 mg 2x denně/
Ritonavir 200 mg 2x denně, dnů (14. – 21.den)
40 mg 1.den,
10 mg 20.den
9,4 V případech, kdy je souběžné
podání nezbytné, nepřekračujte
dávku 10 mg atorvastatinu
denně. Je doporučeno klinické
sledování pacientů.
Telaprevir 750 mg každých hodin, 10 dnů
20 mg,
jednorázová
dávka
7,Cyklosporin 5,2 mg/kg/den,
stabilní dávka
10 mg 1x denně
po dobu 28 dnů
8,Lopinavir 400 mg 2x denně/
Ritonavir 100 mg 2x denně, dnů
20 mg 1x denně
po dobu 4 dnů
5,9 Žádné konkrétní doporučení.
Caduet obsahuje 10 mg
atorvastatinu.
Klarithromycin 500 mg 2x
denně, 9 dnů
80 mg 1x denně
po dobu 8 dnů
4,Sachinavir 400 mg 2x denně/
Ritonavir (300 mg 2x denně od
5. - 7. dne, zvýšení na 400 mg
2x denně 8. den), 4. - 18.den,
30 min po podání atorvastatinu
40 mg 1x denně
po dobu 4 dnů
3,Darunavir 300 mg 2x denně/
Ritonavir 100 mg 2x denně, dnů
10 mg 1x denně
po dobu 4 dnů
3,Itrakonazol 200 mg 1x denně, dny
40 mg,
jednorázová
dávka
3,Fosamprenavir 700 mg 2x
denně/ Ritonavir 100 mg 2x
denně, 14 dnů
10 mg 1x denně
po dobu 4 dnů
2,Fosamprenavir 1400 mg 2x
denně, 14 dnů
10 mg 1x denně
po dobu 4 dnů
2,Elbasvir 50 mg 1x denně/
Grazoprevir 200 mg 1x denně,
13 dnů
10 mg,
jednorázová
dávka
1,95 Během souběžného podávání s
přípravky obsahujícími
elbasvir nebo grazoprevir
nesmí dávka atorvastatinu
přesáhnout denní dávku 20 mg.

& Představuje poměr léčby (souběžně podávaný léčivý přípravek plus atorvastatin versus samotný
atorvastatin).
# Viz body 4.4 a 4.5 pro klinickou významnost.
* Obsahuje 1 nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické koncentrace
léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem 240 ml grepfruitové šťávy měl rovněž za
následek snížení AUC o 20,4% u aktivního orthohydroxy metabolitu. Velká množství grepfruitové
šťávy (více než 1,2 l denně po dobu 5 dnů) mohou zvýšit AUC atorvastatinu 2,5x a AUC aktivních
metabolitů.
Letermovir 480 mg 1x denně,
10 dnů
20 mg,
jednorázová
dávka
3,29 Během souběžného podávání s
přípravky obsahujícími
letermovir nesmí dávka
atorvastatinu přesáhnout denní
dávku 20 mg.
Nelfinavir 1250 mg 2x denně,
14 dnů
10 mg 1x denně
po dobu 28 dnů
1,74 Žádné zvláštní doporučení.
Grepfruitová šťáva, 240 ml 1x
denně*
40 mg,
jednorázová
dávka
1,37 Příjem velkého množství
grepfruitové šťávy současně
s atorvastatinem se
nedoporučuje.
Diltiazem 240 mg OD, 28 dnů 40 mg,
jednorázová
dávka
1,51 Po zahájení léčby nebo po
úpravě dávky diltiazemu, je
doporučeno klinické sledování
pacientů.
Erythromycin 500 mg 4x
denně, 7 dnů
10 mg,
jednorázová
dávka
1,33 Doporučuje se nižší maximální
dávka a klinické sledování
pacientů.
Cimetidin 300 mg 4x denně, týdny
10 mg 1x denně
po dobu 2 týdnů
1,00 Žádné zvláštní doporučení.
Kolestipol 10 g 2x denně, týdnů
40 mg 1x denně
po dobu 8 týdnů
0,74** Žádné zvláštní doporučení.
Antacida obsahující hořčík a
hydroxidy hliníku, 30 ml 4x
denně, 17 dnů
10 mg 1x denně
po dobu 15 dnů
0,66 Žádné zvláštní doporučení.
Efavirenz 600 mg 1x denně, dnů
10 mg po dobu dnů
0,59 Žádné zvláštní doporučení.
Rifampicin 600 mg 1x denně, dnů (souběžné podání)
40 mg,
jednorázová
dávka
1,12 V případech, kdy je souběžné
podání nezbytné, je podání
atorvastatinu s rifampicinem
doporučeno pouze s klinickým
sledováním.
Rifampicin 600 mg 1x denně, dnů (oddělené dávky)
40 mg,
jednorázová
dávka
0,Gemfibrozil 600 mg 2x denně,
dnů
40 mg,
jednorázová
dávka
1,35 Doporučuje se klinické
sledování pacientů.
Fenofibrát 160 mg 1x denně, dnů
40 mg,
jednorázová
dávka
1,03 Doporučuje se klinické
sledování pacientů.
Boceprevir 800 mg 3x denně, dnů

40 mg,
jednorázová
dávka
2,3 Doporučuje se nižší počáteční
dávka a klinické sledování
těchto pacientů. Dávka
atorvastatinu nesmí přesáhnout
denní dávku 20 mg při
současnému podávání
bocepreviru.
** Poměr založený na jediném vzorku odebraném 8-16 hodin po podání dávky.

Tabulka 2: Účinek atorvastatinu na farmakokinetiku souběžně podávaných léčivých přípravků

Atorvastatin a
dávkování
Souběžně podávané léčivé přípravky

Léčivý přípravek/Dávka (mg) Poměr
AUC&
Klinické doporučení
80 mg 1x denně
po dobu 10 dnů
Digoxin 0,25 mg 1x denně, dnů
1,15 Pacienti užívající digoxin musí být
klinicky sledováni.
40 mg 1x denně
po dobu 22 dnů
Perorální kontraceptiva 1x denně,
měsíce
- norethisteron 1 mg
- ethinylestradiol 35 μg
1,1,Žádné zvláštní doporučení.
80 mg 1x denně
po dobu 15 dnů
* Fenazon, 600 mg jednorázová
dávka
1,03 Žádné zvláštní doporučení.
10 mg
jednorázová
dávka
Tipranavir 500 mg 2x
denně/ritonavir 200 mg 2x
denně, 7 dnů
1,08 Žádné zvláštní doporučení.
10 mg 1x denně
po dobu 4 dnů
Fosamprenavir 1400 mg 2x
denně, 14 dnů
0,73 Žádné zvláštní doporučení.
10 mg 1x denně
po dobu 4 dnů
Fosamprenavir 700 mg 2x
denně/ritonavir 100 mg 2x
denně, 14 dnů
0,99 Žádné zvláštní doporučení.
& Představuje poměr léčby (souběžně podávaný léčivý přípravek plus atorvastatin versus samotný
atorvastatin).
* Souběžné podání několika dávek atorvastatinu a fenazonu mělo za následek malý nebo nezjistitelný
účinek na clearance fenazonu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Caduet je během těhotenství a kojení kontraindikován.

Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku by měly během léčby používat vhodné antikoncepční prostředky (viz bod 4.3).

Těhotenství
Bezpečnost u těhotných žen nebyla doložena. U těhotných žen nebyly provedeny kontrolované klinické
studie s atorvastatinem. Po intrauterinní expozici inhibitorům HMG-CoA reduktázy byly vzácně
hlášeny kongenitální anomálie. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Léčba matek atorvastatinem může snížit hladinu mevalonátu u plodu, jenž je prekurzorem biosyntézy
cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a obvyklé vysazení hypolipidemik během těhotenství
může mít malý vliv na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholesterolemií.

Z těchto důvodů by přípravek Caduet neměl být užíván u těhotných, žen plánujících těhotenství nebo
pravděpodobně těhotných. Léčba přípravkem Caduet má být vysazena po celou dobu těhotenství nebo
do doby, kdy je potvrzeno, že žena těhotná není (viz bod 4.3).

Pokud žena během léčby otěhotní, musí být léčba okamžitě ukončena.

Kojení
Amlodipin je vylučován do mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence, má odhad
interkvartilního rozpětí 3–7 % (max. 15 %) mateřské dávky. Účinek amlodipinu na kojence není znám.
Není známo, zda se atorvastatin/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. U potkanů byla
zjištěna prakticky stejná koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v mléce jako v plazmě
(viz bod 5.3). Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků, nesmějí ženy užívající přípravek
Caduet kojit (viz bod 4.3). Atorvastatin je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3).

Fertilita
Ve studiích se zvířaty neměl atorvastatin vliv na samčí ani samičí fertilitu (viz bod 5.3).

U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly pozorovány reverzibilní biochemické
změny v hlavičce spermie. Klinické údaje o možném vlivu amlodipinu na fertilitu nejsou dostatečné.
V jedné studii s potkany byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Zatím nebyly provedeny studie zabývající se vlivem přípravku Caduet na schopnost řídit a obsluhovat
stroje.

Atorvastatinová složka má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Nicméně, na základě poznatků o farmakodynamice amlodipinové složky přípravku Caduet, existuje
riziko občasného výskytu závratí, bolestí hlavy, únavy nebo nevolnosti. Tento fakt je třeba vzít v úvahu
během řízení a obsluhy strojů (viz bod 4.8)

4.8 Nežádoucí účinky

Bezpečnost přípravku Caduet byla ověřena na 1092 pacientech ve dvojitě slepých kontrolovaných
studiích, do kterých byli zařazeni pacienti se současnou diagnózou hypertenze a dyslipidemie.
V klinických studiích s přípravkem Caduet nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky vztahující se ke
kombinaci amlodipin/atorvastatin. Nežádoucí účinky, které se v těchto studiích objevily, spadaly do
skupiny již známých nežádoucích účinků vyskytujících se u samotného amlodipinu a/nebo atorvastatinu
(viz níže uvedená tabulka s přehledem nežádoucích účinků).

V kontrolovaných klinických studiích bylo nutno přerušit terapii u 5,1% pacientů na základě výskytu
laboratorních abnormalit či nežádoucích účinků léčených amlodipinem a atorvastatinem. Pro srovnání
ve skupině léčené placebem to bylo u 4% pacientů.

Níže uvedený přehled nežádoucích účinků byl sestaven na základě systému orgánové klasifikace
MedDRA a četnosti výskytu nežádoucích účinků, a vychází ze zjištěných nežádoucích účinků hlášených
u samotného amlodipinu a atorvastatinu.

Velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až  1/10); méně časté ( 1/1 000 až  1/100); vzácné ( 1/10 až  1/1 000); velmi vzácné ( 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

MedDRA
Třída orgánového systému
Nežádoucí účinek Frekvence
Amlodipin Atorvastatin
Infekce a infestace nasofaryngitida - časté
Poruchy krve a lymfatického systému leukopenie velmi vzácné -
trombocytopenie velmi vzácné vzácné
Poruchy imunitního systému hypersenzitivita velmi vzácné časté
anafylaxe - velmi vzácné
Poruchy metabolismu a výživy hypoglykemie - méně časté
hyperglykemie* velmi vzácné časté
váhový přírůstek méně časté méně časté
váhový úbytek méně časté -
anorexie - méně časté
Psychiatrické poruchy insomnie méně časté méně časté
poruchy nálady (včetně úzkosti) méně časté -
noční můry méně časté
deprese méně časté není známo
zmatenost vzácné -
Poruchy nervového systému somnolence časté -
závratě časté méně časté
bolesti hlavy (zvláště na začátku
léčby)
časté časté
tremor méně časté -
hypoestezie, parestezie méně časté méně časté
synkopa méně časté -
hypertonie velmi vzácné -
periferní neuropatie velmi vzácné vzácné
amnezie - méně časté
dysgeuzie méně časté méně časté
extrapyramidové příznaky není známo -
myasthenia gravis - není známo
Poruchy oka rozmazané vidění - méně časté
poruchy zraku (včetně diplopie) časté vzácné
oční forma myastenie - není známo
Poruchy ucha a labyrintu tinitus méně časté méně časté
ztráta sluchu - velmi vzácné
Srdeční poruchy

palpitace časté -
arytmie (včetně bradykardie,
komorové tachykardie a síňové
fibrilace)
méně časté -
angina pectoris vzácné -
infarkt myokardu velmi vzácné -
Cévní poruchy zrudnutí časté -
hypotenze méně časté -
vaskulitida velmi vzácné -
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
faryngolaryngeální bolest - časté
epistaxe - časté
dyspnoe časté -
rinitida méně časté -
kašel méně časté -
intersticiální plicní onemocnění,
zvláště u dlouhodobé léčby
nauzea časté časté
bolesti horní i dolní části břicha časté méně časté
zvracení méně časté méně časté
dyspepsie časté časté
změna střevní motility (včetně
průjmu a zácpy)
časté -
sucho v ústech méně časté -
dysgeuzie méně časté -
průjem, zácpa, nadýmání - časté
gastritida velmi vzácné
pankreatitida velmi vzácné méně časté
eruktace - méně časté
Poruchy jater a žlučových cest hepatitida velmi vzácné méně časté
cholestáza - vzácné
selhání jater - velmi vzácné
žloutenka velmi vzácné -
Poruchy kůže a podkožní tkáně bulózní dermatitida včetně erythema
multiforme
velmi vzácné vzácné
Quinckeho edém velmi vzácné -
erythema multiforme velmi vzácné -
alopecie méně časté méně časté
purpura méně časté -
změna barvy kůže méně časté -
svědění méně časté méně časté
vyrážka méně časté méně časté
hyperhidróza méně časté -
exantém méně časté -
kopřivka méně časté méně časté
angioneurotický edém velmi vzácné vzácné
exfoliativní dermatitida velmi vzácné -
fotosenzitivita velmi vzácné -
Stevens-Johnsonův syndrom velmi vzácné vzácné
toxická epidermální nekrolýza není známo vzácné
Poruchy svalové a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
otok kloubů (včetně kotníků) časté časté
svalové křeče, svalové spasmy časté časté
artralgie, myalgie (viz bod 4.4) méně časté časté
bolest zad méně časté časté
bolest krku méně časté
bolest končetin časté
svalová únava - méně časté
myositida (viz bod 4.4) - vzácné
rabdomyolýza, myopatie - vzácné
ruptura svalu - vzácné
tendinopatie, vzácně ruptura šlach - vzácné
lupus-like syndrom - velmi vzácné
imunitně zprostředkovaná
nekrotizující myopatie (IMNM)
Poruchy reprodukčního systému a
prsu
impotence méně časté méně časté
gynekomastie méně časté velmi vzácné
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
edém velmi časté méně časté
periferní edém - méně časté
únava časté méně časté
astenie časté méně časté
bolesti na hrudi méně časté méně časté
bolest méně časté -
malátnost méně časté méně časté
horečka - méně časté
Vyšetření zvýšení jaterních enzymů ALT a
AST (většinou v důsledku
cholestázy)
velmi vzácné časté
zvýšené hladin krevní CK (viz bod
4.4)
- časté
přítomnost bílých krvinek v moči - méně časté
*Při užití některých statinů byly hlášeny případy diabetes mellitus: frekvence výskytu bude záviset na
přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů (glukóza na lačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30kg/m2, zvýšení
triglyceridů v krvi, hypertenze v anamnéze)

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Zatím neexistují žádné informace o předávkování přípravkem Caduet u lidí.

Amlodipin
Existují jen omezené zkušenosti a data vztahující se s k úmyslnému předávkování amlodipinem. Velká
dávka amlodipinu může vyústit v rozsáhlou periferní vazodilataci a možnou reflexní tachykardii. Byla
též hlášena výrazná a pravděpodobně prolongovaná systémová hypotenze vedoucí až k šoku a úmrtí.
Každý pacient s hypotenzí způsobenou předávkováním amlodipinem musí být sledován na koronárních
jednotkách intenzivní péče. Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být užitečné
vazokonstrikční látky. Vzhledem k tomu, že amlodipin se ve značné míře váže na bílkoviny,
nepředpokládá se, že by dialýza byla přínosná.

Nekardiogenní plicní edém byl vzácně hlášen v důsledku předávkování amlodipinem, nástup se může
projevit až opožděně (24–48 hodin po požití) a může vyžadovat ventilační podporu. Včasná resuscitační
opatření (včetně hypervolemie) k udržení perfuze a srdečního výdeje mohou být spouštějící faktory.

Atorvastatin
Speciální léčba při předávkování atorvastatinem neexistuje. Pokud dojde k předávkování atorvastatinem
je třeba pacienta léčit symptomaticky a v případě potřeby použít podpůrnou léčbu. Je třeba provést
jaterní testy a sledovat CK v krevním séru. Jelikož se léčivá látka výrazně váže na plazmatické proteiny,
nemá léčba hemodialýzou pro urychlení vyloučení atorvastatinu větší význam.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy, jiné kombinace (atorvastatin a
amlodipin), ATC kód: C10BX
Caduet má duální mechanismus působení: amlodipin působí jako dihydropyridinový antagonista kalcia
(antagonista kalciových iontů/blokátor pomalých kalciových kanálů) a atorvastatin inhibuje HMG-CoA
reduktázu. Amlodipinová složka přípravku Caduet inhibuje transmembránový transport kalciových
iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn. Atorvastatinová složka přípravku
Caduet je kompetitivní selektivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, jenž katalyzuje stupeň
přeměny 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů včetně
cholesterolu.

Při podání přípravku Caduet nebyly sledovány žádné rozdíly v účinku na snížení systolického krevního
tlaku v porovnání s podáváním samotného amlodipinu.

Stejně tak nebyly sledovány rozdíly v účinku na snížení plazmatické hladiny LDL cholesterolu při
podávání přípravku Caduet v porovnání s podáváním samotného atorvastatinu.

Studie Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) je 2x2 faktoriální, randomizovaná,
studie srovnávající dva antihypertenzní režimy u celkem 19257 pacientů (rameno snižující krevní tlak
– ASCOT-BPLA blood pressure lowering arm), jakož i účinek přidání 10 mg atorvastatinu v porovnání
s placebem u 10305 pacientů (rameno snižující lipidy - ASCOT-LLA Lipid-Lowering arm) na vznik
fatální a nefatální kardiovaskulární příhody.

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární příhody byl sledován v randomizované
dvojitě slepé placebem kontrolované studii (ASCOT-LLA) s 10305 pacienty s hypertenzí ve věku 79 let, podmínkou pro zařazení do studie byla absence infarktu myokardu nebo léčba anginy pectoris
v anamnéze a hladina celkového cholesterolu (TC) < 6,5 mmol/l (251 mg/dl). U všech pacientů byly
diagnostikovány nejméně 3 z následujících kardiovaskulárních rizikových faktorů: mužské pohlaví, věk
(> 55 let), kouření, diabetes mellitus, anamnéza předčasné ICHS u příbuzných prvního stupně, poměr
celkového cholesterolu a HDL cholesterolu > 6, ICHDK, hypertrofie levé komory, prodělaná cévní
mozková příhoda, abnormality na EKG, proteinurie/albuminurie.

Pacientům byla denně podávána antihypertenzní léčba založená na amlodipinu (v dávce 5-10 mg) nebo
atenololu (v dávce 50-100 mg). K dosažení dalšího snížení krevního tlaku (<140/90 mm Hg u
nediabetických pacientů, <130/80 mm Hg u diabetických pacientů), mohl být přidán perindopril
(v dávce 4-8 mg) ve skupině s amlodipinem a bendroflumethiazid kalium (v dávce 1,25-2,5 mg) ve
skupině s atenololem. Třetí linií léčby byl doxazosin GITS (v dávce 4-8 mg) v obou ramenech. Ve
skupině s atorvastatinem bylo 5168 pacientů (2584 pacientů dostávalo amlodipin a 2584 pacientů
dostávalo atenolol) a ve skupině s placebem bylo 5137 pacientů (2554 pacientů dostávalo amlodipin a
2583 pacientů dostávalo atenolol).

Kombinace amlodipinu s atorvastatinem měla za následek významné snížení rizika kombinovaného
primárního ukazatele - fatální ICHS a nefatálního IM o:
• 53% (95% CI [31-68%], p<0,0001) ve srovnání se skupinou amlodipin+placebo
• 39% (95% CI [8-59%], p<0,016) ve srovnání se skupinou atenolol+atorvastatin

Významný pokles krevního tlaku byl zaznamenán v obou léčebných režimech; a výrazně více u režimu
s amlodipinem v kombinaci s atorvastatinem než v režimu s atelololem v kombinaci s atorvastatinem (-
26,5/-15,6 mm Hg vs. -24,7/-13,6 mm Hg). P-hodnoty rozdílu mezi oběma skupinami byly 0,036 (u
STK) a <0,0001 (u DTK).

Studie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack
Trial)

Dvojitě slepá, randomizovaná studie ALLHAT byla koncipována tak, aby srovnala účinek léčby
přípravků první volby: amlodipinu nebo lisinoprilu vůči chlortalidonu u pacientů s mírnou až střední
hypertenzí.

Celkem 33357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 či více let bylo randomizováno a následně sledováno
průměrně 4,9 let. Pacienti měli minimálně jeden další kardiovaskulární rizikový faktor: prodělaný
infarkt myokardu či cévní mozkovou příhodu (déle než 6 měsíců před vstupem do studie) nebo jiné
dokumentované aterosklerotické onemocnění (51,5%), diabetes mellitus 2.typu (36,1%), hladinu HDL
cholesterolu < 35 mg/dl (11,6%), hypertrofii levé komory diagnostikovanou pomocí EKG či
echokardiografie (20,9%), kouřili cigarety (21,9%).

Primárním ukazatelem byl soubor fatálních koronárních příhod či nefatálních infarktů myokardu. Ve
skupině léčené amlodipinem dosáhlo tohoto primárního ukazatele 11,3% pacientů v porovnání s 11,5%
pacienty ve skupině s chlortalidonem: RR 0,98, 95% CI [0,90-1,07] p=0,65.

Sekundární ukazatel:
• ve skupině léčené chlortalidonem byl zaznamenán počet úmrtí u 17,3% pacientů ve skupině léčené
amlodipinem to pak bylo u 16,8% pacientů (amlodipin versus chlortalidon: RR 0,96, 95% CI
[0,89-1,02] p=0,20).

• Incidence srdečního selhání (část složeného kombinovaného kardiovaskulárního cílového
ukazatele) byla významně vyšší ve skupině léčené amlodipinem v porovnání se skupinou léčenou
chlortalidonem (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001).

Výsledky studie neprokázaly převahu účinku žádného z léků vzhledem k primárnímu ukazateli studie,
závěry analýzy provedené a posteriori prokázaly, že amlodipin snižuje primární ukazatel - fatální
ischemickou chorobu srdeční (ICHS) a nefatální infarkt myokardu (IM), a sekundární ukazatel -
mortalitu ze všech příčin, na podobné úrovni jako chlorthalidon.

Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl
hodnocen účinek atorvastatinu v dávce 80 mg denně nebo placeba na CMP u 4731 pacientů, kteří
prodělali cévní mozkovou příhodu (CMP) nebo tranzitorní ischemickou ataku (TIA) během uplynulých
měsíců a neměli ischemickou chorobu srdeční v anamnéze. Pacienty tvořili ze 60% muži ve věku 92 let (průměrný věk 63 let), s průměrnou výchozí hodnotou LDL 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Během léčby
atorvastatinem byl střední LDL-C 73 mg/dl (1,9 mmol/l) a při užívání placeba byl střední LDL-C byl
129 mg/dl (3,3 mmol/l). Medián následných kontrol byl 4,9 roku.

Atorvastatin v dávce 80 mg snížil riziko primárního cílového parametru fatální nebo nefatální CMP o
15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 nebo 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po úpravě výchozích
faktorů) v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1% (216/2365) u atorvastatinu oproti
8,9% (211/2366) u placeba.

Podle post-hoc analýzy atorvastatin v dávce 80 mg snížil incidenci ischemické CMP (218/2365, 9,2%
vs. 274/2366, 11,6%, p=0,01) a zvýšil incidenci hemoragické CMP (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%,
p=0,02) v porovnání s placebem.

- Riziko hemoragické CMP bylo zvýšeno u pacientů, kteří prodělali hemoragickou CMP před
vstupem do studie (7/45 u atorvastatinu oproti 2/48 u placeba; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57) a riziko
ischemické CMP bylo mezi oběma skupinami obdobné (3/45 u atorvastatinu oproti 2/48 u placeba;
HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).

- Riziko hemoragické CMP bylo zvýšeno u pacientů, kteří prodělali lakunární infarkt před vstupem
do studie (20/708 u atorvastatinu oproti 4/701 u placeba; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), ale riziko
ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu oproti 102/701 u placeba;
HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Je možné, že čisté riziko CMP je zvýšeno u pacientů s prodělaným
lakunárním infarktem, kteří dostávali atorvastatin 80 mg denně.

Mortalita ze všech příčin byla 15,6% (7/45) u atorvastatinu oproti 10,4% (5/48) u placeba v podskupině
pacientů s hemoragickou CMP v anamnéze. Mortalita ze všech příčin byla 10,9% (77/708) u
atorvastatinu oproti 9,1% (64/701) u placeba v podskupině pacientů s lakunárním infarktem v
anamnéze.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Data vztahující se k přípravku Caduet
Po perorálním podání přípravku Caduet byly sledovány dva odlišné vrcholy hladin plazmatických
koncentrací. První byl zaznamenán během 1 – 2 hodin po podání atorvastatinu, druhý byl pozorován
mezi 6 – 12 hodinou po podání amlodipinu. Rychlost a stupeň biologické dostupnosti amlodipinu a
atorvastatinu z přípravku Caduet nebyla signifikantně odlišná od biologické dostupnosti za situace, kdy
se současně podával amlodipin a atorvastatin každý v jiné tabletě.

Biologická dostupnost amlodipinu z přípravku Caduet nebyla ovlivněna stravou. Přestože strava snižuje
rychlost a stupeň absorpce atorvastatinu z přípravku Caduet o asi 32%, resp. o 11% (vzájemně), jak bylo
zjištěno měřením pomocí Cmax a AUC, účinek na snížení hladin LDL cholesterolu však nebyl změněn
(viz níže).

Data vztahující se k amlodipinu
Absorpce
Po perorálním podání terapeutických dávek samotného amlodipinu, bylo vrcholové plazmatické
koncentrace dosaženo za 6 - 12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost byla odhadnuta v
rozmezí 64-80%. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. Konzumace potravy biologickou dostupnost
amlodipinu neovlivňuje.

Distribuce
Ve studiích in vitro bylo zjištěno, že přibližně 97,5% cirkulující léčivé látky je u pacientů s hypertenzí
vázáno na plazmatické bílkoviny.

Biotransformace
Amlodipin je ve značné míře (asi 90%) metabolizován na inaktivní metabolity pomocí jaterních enzymů.

Eliminace
Eliminace amlodipinu probíhá ve dvou fázích, přičemž terminální plazmatický eliminační poločas je - 50 hodin. Ustálených plazmatických hladin se dosahuje po 7-8 dnech podávání. Amlodipin se močí
vylučuje z 10% v podobě nezměněné substance a ze 60% ve formě metabolitů.

Data vztahující se k atorvastatinu
Absorpce
Atorvastatin je po perorálním podání rychle absorbován; maximální plazmatické koncentrace je
dosaženo po 1-2 hodinách. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s dávkou atorvastatinu. Absolutní
biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12% a systémová dostupnost inhibiční aktivity HMG-
CoA reduktázy je přibližně 30%. Nízká systémová dostupnost je připisována presystémové clearance
gastrointestinální sliznice a/nebo tzv. first-pass metabolizmu v játrech. Přestože strava snižuje rychlost
a rozsah stupně absorpce látky přibližně o 25% resp. o 9%, jak bylo zjištěno měřením pomocí Cmax a
AUC, snížení hladiny LDL cholesterolu je stejné, ať je atorvastatin podáván s jídlem nebo bez něj.
Plazmatická koncentrace atorvastatinu je nižší (přibližně o 30% měřeno pomocí Cmax a AUC), pokud se
lék podá ve večerních hodinách v porovnání s ranním podáním. Nicméně snížení hladiny LDL
cholesterolu je stejné bez ohledu na dobu podání přípravku.

Distribuce
Průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je vázán z ≥ 95% na
plazmatické proteiny.

Biotransformace
Atorvastatin je metabolizován na orto- a parahydroxylové deriváty a různé beta-oxidační produkty. Ve
studii in vitro byla inhibice aktivity HMG-CoA reduktázy pomocí orto- a parahydroxylovými metabolity
ekvivalentní inhibici atorvastatinem. Přibližně 70% cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy
je připisováno aktivním metabolitům atorvastatinu.

Eliminace
Atorvastatin a jeho metabolity jsou primárně vylučovány žlučí, následně játry a/nebo extra-hepatálním
metabolizmem. Nezdá se však, že by lék procházel významnou enterohepatální recirkulací. Střední
plazmatický eliminační poločas atorvastatinu je u člověka přibližně 14 hodin, ale poločas inhibiční
aktivity vůči HMG-CoA reduktáze je asi 20-30 hodin díky přítomnosti aktivních metabolitů. Méně než
2% z perorálně podané dávky atorvastatinu je v nezměněné podobě vylučováno močí.

Atorvastatin je substrátem pro hepatické transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů 1B(OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin
je rovněž substrátem efluxních transportérů P-glykoproteinu (P-gp) a proteinu BCRP (breast cancer
resistance protein), což může omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance.

Data vztahující se k podávání atorvastatinu a amlodipinu u zvláštních skupin
Starší pacienti
Doba potřebná k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a mladších
osob obdobná. Clearance amlodipinu se snižuje spolu se zvýšením AUC a eliminačního poločasu u
starších pacientů. Podle očekávání došlo v závislosti na věku studované skupiny u nemocných
s městnavým srdečním selháním ke zvýšení AUC a eliminačního poločasu.

Plazmatické koncentrace atorvastatinu jsou vyšší u zdravých starších osob (> 65 let) než u mladých
dospělých jedinců (přibližně o 40% u Cmax a o 30% u AUC). Z výsledků klinických studií lze usuzovat
na větší účinek snížení hladin LDL cholesterolu u starší populace ve srovnání s populací mladší (viz bod
4.4).

Pohlaví
Koncentrace atorvastatinu jsou odlišné u žen (zhruba o 20% vyšší Cmax a o 10% nižší AUC) v porovnání
s muži. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a nepředstavují žádné klinicky významné rozdíly v
účinku na hladinu lipidů u mužů a u žen.

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika amlodipinu není při porušené funkci ledvin významně ovlivněna. Amlodipin nelze
odstranit dialýzou. Proto mohou pacienti s poruchou funkce ledvin dostat běžnou velikost počáteční
dávky.

Ve studiích s atorvastatinem neměly poruchy funkce ledvin žádný vliv na plazmatickou koncentraci
atorvastatinu nebo na jeho účinek snižovat hladiny LDL cholesterolu, proto není potřeba u pacientů
s poruchou funkce ledvin upravovat podávané dávky.

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater bylo sledováno snížení clearance amlodipinu s následným zvýšením
AUC o přibližně 40-60%. Terapeutická odpověď na léčbu atorvastatinem není narušena u pacientů se
středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater, ale expozice vůči přípravku je velmi zvýšena.
Plazmatické koncentrace atorvastatinu jsou výrazně zvýšeny (zhruba 16x vyšší Cmax a 11x vyšší AUC)
u pacientů s chronickým poškozením jater v důsledku alkoholizmu (Child-Pugh B).

Polymorfizmus SLOC1BJaterní vychytávání všech inhibitorů HMG-CoA reduktázy včetně atorvastatinu zahrnuje transportér
OATP1B1. U pacientů s polymorfizmem SLOC1B1 existuje riziko zvýšené expozice atorvastatinu,
které může vést ke zvýšenému riziku rabdomyolýzy (viz bod 4.4). Polymorfizmus genu kódujícího
OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojen s 2,4x vyšší expozicí atorvastatinu (AUC) než u subjektů bez
této genotypové varianty (c.521TT). U těchto pacientů je rovněž možné geneticky zhoršené jaterní
vychytávání atorvastatinu. Možné důsledky na účinek nejsou známé.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Zatím nebyly provedeny žádné neklinické studie s fixní kombinací amlodipinu a atorvastatinu.
Předklinické údaje vztahující se k amlodipinu získané na základě konvenčních farmakologických studií
bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity nebo hodnocení kancerogenního
potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Ve studiích reprodukční toxicity bylo u potkanů
pozorováno prodloužení doby porodu a vyšší perinatální mortalita po podání amlodipinu.

U potkanů nebyla prokázána ani genotoxicita (in vitro a in vivo), ani kancerogenita atorvastatinu. U
samců myší byl v 2leté studii pozorován zvýšený výskyt hepatocelulárního adenomu a u samic pak
výskyt hepatocelulárního karcinomu, pokud těmto myším byly podávány maximální dávky, které byly
6-11x vyšší, než činí doporučená maximální dávka pro člověka stanovená na základě AUC (0-24). Ze
studií na zvířatech vyplývá, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou ovlivňovat vývoj embrya nebo
plodu. Vývoj potomků potkanů byl opožděný a jejich pravděpodobnost postnatálního přežití byla
snížena, pokud byl březím samicím podáván atorvastatin v dávkách vyšších než 20 mg/kg/den (klinická
systémová expozice). Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v mléce potkanů
odpovídala plazmatické hladině atorvastatinu u březích samic. U atorvastatinu nebyl prokázán žádný
účinek na fertilitu samců nebo samic v dávkách do 175 resp. 225 mg/kg/den, stejně tak nebyl prokázán
jeho teratogenní účinek.

Reprodukční toxikologie
Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly zpoždění porodu, prodloužení doby porodu a snížení
přežití mláďat při dávkách přibližně 50x vyšších než nejvyšší doporučené dávky pro člověka stanovené
dle mg/kg.

Zhoršení fertility
Nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu potkanů léčených amlodipinem (samci po dobu 64 dní a samice
po dobu 14 dní před pářením) v dávkách do 10 mg/kg/den (8x* vyšší než je maximální doporučená
dávka u člověka 10 mg na základě mg/m2). V jiné studii s potkany, kde samci byli léčeni amlodipinem
po dobu 30 dnů v dávkách srovnatelných s dávkou pro člověka stanovené dle mg/kg, byly pozorovány
snížené plazmatické hladiny folikuly stimulujícího hormonu a testosteronu a rovněž snížení hustoty
spermií a počtu zralých spermií a Sertoliho buněk.

Kancerogeneze/mutageneze
U potkanů a myší léčených amlodipinem v potravě po dobu dvou let v koncentracích vypočtených tak,
aby odpovídaly denním úrovním dávky 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg nebyl podán žádný důkaz o kancerogenitě
amlodipinu. Nejvyšší dávka (u myší obdobná a u potkanů dvojnásobná* než je maximální doporučená
klinická dávka 10 mg na základě mg/m2) byla blízko maximální tolerované dávky u myší, avšak nikoliv
u potkanů. Studie mutagenity neodhalily žádné na dávce závislé účinky jak na genové, tak i na
chromozomální úrovni.

*Při hmotnosti pacienta 50 kg


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Caduet obsahuje následující pomocné látky:

Jádro tablety:
uhličitan vápenatý
sodná sůl kroskarmelosy
mikrokrystalická celulosa
předbobtnalý kukuřičný škrob
polysorbát hyprolosa
koloidní bezvodý oxid křemičitý
magnesium-stearát

Potahová vrstva:
Potahová soustava Opadry II 85F28751 bílá (obsahuje: polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171),
makrogol 3000 a mastek)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30°C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 nebo 200 potahovaných tablet v blistru (polyamid/Al/PVC).

30 nebo 90 potahovaných tablet v lahvičce (HDPE lahvička s uzávěrem s dětskou pojistkou a
vysoušedlem).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Upjohn EESV, Rivium Westlaan 142, 2909 LD Capelle aan den IJssel, Nizozemsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

83/616/05-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28.12.Datum posledního prodloužení registrace: 18.06.

10. DATUM REVIZE TEXTU

27. 3.