Cabometyx Užívání po expiraci, upozornění a varování

Protože se většina nežádoucích účinků projeví na začátku léčby, lékař má pacienta pečlivě sledovat
během prvních 8 týdnů léčby, aby posoudil, zda je odůvodněná úprava dávky. Nežádoucí účinky, které
mají obecně časný nástup, jsou hypokalcemie, hypokalemie, trombocytopenie, hypertenze, syndrom
palmoplantární erytrodysestezie sliznice, zácpa, průjem, zvracení
Léčba suspektních nežádoucích účinků si může vyžádat dočasné přerušení léčby nebo snížení dávky
kabozantinibu V pivotním klinickém hodnocení u pacientů léčených kabozantinibem karcinomu ledvin po předcházející terapii cílené na vaskulární endoteliální růstový faktor snížení dávky u 59,8 % pacientů a přerušení podávání z důvodu nežádoucích účinků u 70 % pacientů.
U 19,3 % pacientů bylo potřebné dávku snížit dvakrát. Medián doby do prvního snížení dávky byl dní a do prvního přerušení podávání 38 dní.

V klinickém hodnocení snížení dávky u 46 % pacientů a k přerušení podávání z důvodu nežádoucích účinků u 73 % pacientů
léčených kabozantinibem.

Pokud byl kabozantinib podáván v kombinaci s nivolumabem v první linii u pokročilého karcinomu
ledvin, došlo v klinické studii kabozantinibu z důvodu nežádoucích účinků u 73,4 % pacientů. U 9,4 % pacientů bylo potřebné dávku
snížit dvakrát. Medián doby do prvního snížení dávky byl 106 dní a do prvního přerušení podávání dní.


U terapie hepatocelulárního karcinomu po předchozí systémové léčbě došlo v klinickém hodnocení
v 84 %. Dvě snížení dávky byla potřebná u 33 % pacientů. Medián doby do prvního snížení dávky byl
38 dní a do prvního přerušení léčby byl 28 dní. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou
funkce jater se doporučuje pečlivější sledování.

U diferencovaného karcinomu štítné žlázy došlo v klinické studii u 67 % a k přerušení podávání u 71 % pacientů léčených kabozantinibem. Dvě snížení dávky byla nutná
u 33 % pacientů. Medián doby do prvního snížení dávky byl 57 dní a do prvního přerušení podávání
38,5 dne.

Hepatotoxicita
U pacientů léčených kabozantinibem byly často pozorovány abnormality funkčních testů jater alaninaminotransferázy [ALT], aspartátaminotransferázy [AST] a bilirubinukabozantinibem se doporučuje provést jaterní testy doporučuje pečlivé sledování. U pacientů se zhoršováním testů jaterních funkcí, u nějž se má za to, že
souvisí s léčbou kabozantinibem doporučení ohledně úpravy dávky uvedeného v tabulce 1 Pokud je kabozantinib podáván s nivolumabem, byla u pacientů s pokročilým RCC hlášena vyšší
frekvence zvýšení ALT a AST 3. a 4. stupně v porovnání s monoterapií kabozantinibem Před zahájením léčby a pravidelně v jejím průběhu je třeba sledovat hladinu jaterních enzymů. Je třeba
dodržovat pokyny pro léčbu oběma léčivými přípravky Byly hlášeny vzácné případy syndromu mizejících žlučovodů. Všechny případy se vyskytly u pacientů,
kteří dostávali inhibitory kontrolních bodů imunitní reakce buď před nebo současně s léčbou
kabozantinibem.
Kabozantinib je vylučován hlavně játry. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater
se doporučuje pečlivější sledování celkové bezpečnosti kabozantinibem došlo k rozvoji jaterní encefalopatie u relativně vyššího podílu pacientů se středně
těžkou poruchou funkce jater poruchou funkce jater
Jaterní encefalopatie
Ve studii ověřující léčbu HCC hlášena častěji než v rameni s placebem. Kabozantinib byl spojen s průjmem, zvracením, sníženou chutí
k jídlu a abnormalitami elektrolytů. U pacientů s HCC s poškozenými játry mohou být tyto účinky
vyvolávajícími faktory rozvoje jaterní encefalopatie. Pacienty je nutno sledovat s ohledem na známky a
příznaky jaterní encefalopatie.

Perforace a píštěle
Při používání kabozantinibu byly pozorovány závažné, někdy i fatální perforace a píštěle
gastrointestinálního traktu. U pacientů, kteří mají zánětlivé onemocnění střev ulcerózní kolitida, peritonitida, divertikulitida nebo apendicitidanebo komplikace po předcházejícím chirurgickém zákroku v GIT s prodlouženým nebo neúplným hojenímzvážit stav a následně pacienta pečlivě sledovat, zda se neobjeví známky perforace či píštělí včetně
abscesů a sepse. Trvalý nebo opakující se průjem během léčby může být rizikovým faktorem pro vznik
anální píštěle. Kabozantinib se musí vysadit u pacientů s perforací nebo píštělí v zažívacím traktu, které
nelze adekvátně léčit.

Gastrointestinální poruchy
Některými z nejčastěji hlášených gastrointestinálních nežádoucích účinků byly průjem, nauzea/zvracení,
snížení chuti k jídlu a stomatitida/bolest v dutině ústní elektrolytové rovnováhy a úbytku tělesné hmotnosti je nutná okamžitá lékařská péče, včetně podpůrné
léčby antiemetiky, antidiaroiky nebo antacidy. Při přetrvávajících nebo recidivujících závažných
gastrointestinálních nežádoucích účincích je nutno zvážit přerušení podávání nebo snížení dávky nebo
trvalé vysazení kabozantinibu

Tromboembolické příhody
Při užívání kabozantinibu byly pozorovány, někdy fatální, žilní tromboembolické příhody, včetně plicní
embolie a arteriálního tromboembolismu. Kabozantinib se má používat s opatrností u pacientů s rizikem
těchto příhod nebo u pacientů, kteří mají takové příhody v anamnéze.
Ve studii ověřující léčbu HCC portální žíly, včetně jednoho fatálního případu. U pacientů s anamnézou invaze do portální žíly je vyšší
riziko rozvoje trombózy portální žíly. Podávání kabozantinibu se má přerušit u pacientů, u kterých došlo
k akutnímu infarktu myokardu nebo k jiné klinicky signifikantní tromboembolické komplikaci.

Hemoragie
Při užívání kabozantinibu byla pozorována těžká, někdy fatální hemoragie. U pacientů se silným
krvácením v anamnéze před léčbou je třeba provést před nasazením kabozantinibu pečlivé posouzení
klinického stavu. Kabozantinib se nemá podávat pacientům se závažnou hemoragií nebo s jejím
rizikem.
Ve studii ověřující léčbu HCC u kabozantinibu než u placeba. Predisponující rizikové faktory závažného krvácení u populace
s pokročilým hepatocelulárním karcinomem mohou zahrnovat invazi tumoru do velkých cév a
přítomnost základní jaterní cirhózy vedoucí k jícnovým varixům, portální hypertenzi a trombocytopenii.
Studie CELESTIAL nezařazovala pacienty se souběžnou antikoagulační nebo protidestičkovou léčbou.
Pacienti s neléčenými nebo neúplně vyléčeným varixy s krvácením nebo s vysokým rizikem krvácení
rovněž nebyli do této studie zařazováni.
Ze studie kabozantinibu v kombinaci s nivolumabem v první linii u pokročilého RCC vyloučeni pacienti s léčbou antikoagulancii v terapeutických dávkách.

Aneurysmata a arteriální disekce
Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě
aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo
aneurysma v anamnéze, se má před zahájením užívání kabozantinibu toto riziko pečlivě zvážit.

Trombocytopenie
Ve studii ověřující léčbu HCC hlášena trombocytopenie a pokles počtu trombocytů. Hladiny trombocytů je nutno během léčby
kabozantinibem sledovat a podle závažnosti trombocytopenie upravit dávku
Komplikace hojení ran
Při užívání kabozantinibu byly pozorovány komplikace při hojení ran. Pokud je to možné, léčba
kabozantinibem se má přerušit nejpozději 28 dní před plánovanou operací včetně stomatochirurgie nebo
invazivních stomatologických výkonů. Rozhodnutí o pokračování v léčbě kabozantinibem se má učinit
na základě klinického posouzení adekvátnosti hojení rány. Podávání kabozantinibu se má ukončit
u pacientů s komplikacemi hojení rány, které si vyžadují lékařský zásah.

Hypertenze
Při užívání kabozantinibu byla pozorována hypertenze, včetně hypertenzní krize. Před nasazením
kabozantinibu má být krevní tlak stabilizován. Po zahájení léčby kabozantinibem je třeba krevní tlak
často a pravidelně monitorovat a podle potřeby léčit antihypertenzní terapií. Pokud hypertenze přetrvává
i přes použití antihypertenziv, má se přerušit podávání kabozantinibu, dokud se krevní tlak nedostane
pod kontrolu a poté lze podávání kabozantinibu obnovit se sníženou dávkou. Pokud je hypertenze
závažná a přetrvává i přes nasazení antihypertenzní léčby a snížení dávky kabozantinibu, kabozantinib
se má vysadit. V případě hypertenzní krize se má kabozantinib vysadit.

Osteonekróza
Při použití kabozantinibu byly pozorovány případy osteonekrózy čelisti Před začátkem léčby kabozantinibem a pravidelně během léčby se má vyšetřovat ústní dutina. Pacienti
mají být poučeni o postupech při vykonávání ústní hygieny. Pokud je to možné, má se kabozantinib
vysadit alespoň na 28 dní před plánovanou stomatologickou operací nebo invazivním stomatologickým

výkonem. U pacientů, kteří užívají léčiva spojovaná s ONJ, jako například bisfosfonáty, je potřebná
opatrnost. U pacientů s ONJ se má užívání kabozantinibu přerušit.

Syndrom palmoplantární erytrodysestezie
Při užívání kabozantinibu byl pozorován syndrom palmoplantární erytrodysestezie PPES se má zvážit přerušení léčby kabozantinibem. Jakmile se PPES zmírní na 1. stupeň, má se
pokračovat v podávání kabozantinibu v nižší dávce.

Proteinurie
Při užívání kabozantinibu byla pozorována proteinurie. Během léčby kabozantinibem se mají pravidelně
sledovat proteiny v moči. Pokud se u pacienta rozvine nefrotický syndrom, kabozantinib se musí přestat
podávat.

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie
Při používání kabozantinibu byl pozorován syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie reversible encephalopathy syndrome - PRESpři výskytu mnohočetných symptomů zahrnujících epileptické záchvaty, bolest hlavy, poruchy vidění,
zmatenost nebo narušené duševní funkce. U pacientů s PRES se má léčba kabozantinibem přerušit.

Prodloužení QT intervalu
Kabozantinib se má používat s opatrností u pacientů s prodloužením QT intervalu v anamnéze,
u pacientů užívajících antiarytmika nebo u pacientů s relevantním preexistujícím srdečním
onemocněním, bradykardií nebo výkyvy hladin elektrolytů. Během používání kabozantinibu se má
zvážit pravidelné sledování EKG a elektrolytů
Porucha funkce štítné žlázy
U všech pacientů se doporučuje provést základní laboratorní vyšetření funkce štítné žlázy. Pacienti s již
existující hypotyreózou nebo hypertyreózou mají být před zahájením léčby kabozantinibem léčeni podle
standardní lékařské praxe. Všichni pacienti mají být během léčby kabozantinibem pečlivě sledováni
ohledně známek a příznaků poruchy funkce štítné žlázy. Během léčby kabozantinibem je třeba
pravidelně sledovat funkci štítné žlázy. Pacienti, u kterých se rozvine porucha funkce štítné žlázy, mají
být léčeni podle standardní lékařské praxe.

Abnormality biochemických laboratorních testů
Kabozantinib je spojen se zvýšenou incidencí abnormalit elektrolytů hypomagnezemie, hypokalcemie, hyponatremies vyšší frekvencí a/nebo zvýšenou závažností žlázy ve srovnání s pacienty s jinými druhy rakoviny. Během léčby kabozantinibem se doporučuje
sledovat biochemické parametry a v případě potřeby zavést vhodnou substituční léčbu podle standardů
klinické praxe. Případy jaterní encefalopatie u pacientů s hepatocelulárním karcinomem lze přisoudit
rozvoji elektrolytových poruch. V případě přetrvávajících nebo recidivujících významných abnormalit
je nutno zvážit přerušení podávání nebo snížení dávek nebo trvalé vysazení kabozantinibu 1
Induktory a inhibitory CYP3AKabozantinib je substrátem CYP3A4. Současné podávání kabozantinibu se silným inhibitorem CYP3Aketokonazolem vedlo ke zvýšení plazmatické expozice kabozantinibu. Při současném podávání
kabozantinibu se silnými inhibitory CYP3A4 se vyžaduje opatrnost. Současné podávání kabozantinibu
se silným induktorem CYP3A4 rifampicinem vedlo ke snížení plazmatické expozice kabozantinibu.
Proto je nutné se vyhnout dlouhodobému podávání silných induktorů CYP3A4 současně s
kabozantinibem
Substráty P-glykoproteinu
Kabozantinib byl inhibitorem transportních aktivit v dvousměrném testovacím systému, který používal MDCK-MDR1 buňky.
Kabozantinib proto může mít potenciál zvyšovat plazmatické koncentrace současně podávaných
substrátů P-gp. Při užívání kabozantinibu musejí být pacienti upozorněni na užívání substrátů P-gp

posakonazol, ranolazin, saxagliptin, sitagliptin, talinolol, tolvaptan
Inhibitory MRPPodávání inhibitorů MRP2 může způsobit zvýšení plazmatických koncentrací kabozantinibu. Proto se
má k souběžnému podávání inhibitorů MRP2 s opatrností
Pomocné látky
Laktóza
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.