Cabometyx Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání kabozantinibu se jeho maximální koncentrace v plazmě dosáhne za 3–4 hodiny po
podání dávky. Profily plazmatické koncentrace v čase ukázaly druhou maximální absorpci přibližně hodin po podání, což naznačuje možnost, že kabozantinib podstupuje enterohepatální recirkulaci.

Podávání opakované denní dávky kabozantinibu 140 mg po dobu 19 dní vedlo k přibližně čtyř až
pětinásobné průměrné akumulaci kabozantinibu jednorázové dávky; rovnovážný stav byl dosažen přibližně 15. den.

Jídlo bohaté na tuky středně zvýšilo hodnoty Cmax a AUC lačno u zdravých dobrovolníků, kterým byl kabozantinib podán v jednorázové perorální dávce 140 mg.
Informace o přesném účinku jídla požitého hodinu po podání kabozantinibu nejsou k dispozici.

Bioekvivalenci mezi tobolkami a tabletami s obsahem kabozantinibu po jednotlivé dávce 140 mg
u zdravých dobrovolníků nebylo možné prokázat. U tablet byla pozorována o 19 % vyšší hodnota Cmax
než u tobolek. U hodnot AUC byl zjištěn méně než 10% rozdíl mezi tabletami a tobolkami
kabozantinibu.

Distribuce
Kabozantinib je in vitro v lidské plazmě vysoce vázaný na proteiny farmakokinetického populačního
Biotransformace
Kabozantinib byl metabolizován in vivo. V plazmě byly přítomny čtyři metabolity s expozicí vyšší než 10 % mateřské látky: XL184-oxid, rozkladný produkt XL184-amid, hydroxosíran XL184 a
rozkladný produkt 6-desmethyl-amid síran. Oba nekonjugované metabolity produkt XL184-amidkabozantinibem, představují <10 % celkové plazmatické expozice spojené s léčivem.

Kabozantinib je in vitro substrátem CYP3A4 metabolismu jako neutralizační protilátka CYP3Ainhibující tvorbu metabolitu XL184 N-oxidu o > 80 % při inkubaci katalyzované NADPH v lidských

jaterních mikrosomech; naproti tomu neutralizační protilátky CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C19, CYP2D6 a CYP2E1 nemají žádný účinek na tvorbu metabolitů kabozantinibu. Neutralizační
protilátky CYP2C9 vykazovaly minimální účinek na tvorbu metabolitů kabozantinibu snížení
Eliminace
V populační farmakokinetické analýze kabozantinibu s použitím dat od 1883 pacientů a 140 zdravých
dobrovolníků po perorálním podání dávek v rozmezí 20 - 140 mg byl terminální plazmatický poločas
kabozantinibu přibližně 110 hodin. Průměrná hodnota clearance odhadnuta na 2,48 l/h. Během 48denního období sběru po jednorázové dávce 14C-kabozantinibu
podaného zdravým dobrovolníkům bylo zachyceno přibližně 81 % celkové podané radioaktivity, z toho
54 % ve stolici a 27 % v moči.

Farmakokinetika u zvláštních populací pacientů

Porucha funkce ledvin
Ve studii poruchy funkce ledvin provedené s jednorázovou dávkou 60 mg kabozantinibu byly poměry
geometrického průměru celkového kabozantinibu v plazmě metodou nejmenších čtverců, Cmax a
AUC0-inf o 19 % a 30 % vyšší u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin 91,60-155,51 %; AUC0-inf 98,79–171,26 %poruchou funkce ledvin s normální funkcí ledvin. Geometrický průměr volného kabozantinibu v plazmě metodou nejmenších
čtverců AUC0-inf byl o 0,2 % vyšší u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin o 17 % vyšší s normální funkcí ledvin. Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin nebyli studováni.

Porucha funkce jater
Na základě integrované populační farmakokinetické analýzy kabozantinibu u zdravých subjektů a
pacientů s rakovinou poruchou funkce jater plasmatické expozice kabozantinibu. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater k dispozici jen omezené údaje podle kritérií NCI-ODWG Dysfunction working Groupkabozantinibu hodnocena.

Rasa
Farmakokinetická populační analýza nezjistila klinicky relevantní rozdíly mezi rasami ve
farmakokinetice kabozantinibu.

Pediatrická populace
Údaje získané ze simulace provedené s populačním farmakokinetickým modelem vyvinutým
u zdravých subjektů i dospělých pacientů s různým typem malignity ukazují, že u dospívajících pacientů
ve věku 12 let a starších dávka 40 mg kabozantinibu jednou denně pro pacienty < 40 kg nebo dávka mg jednou denně u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 40 kg vede k podobné plazmatické expozici, jaká je
dosažená u dospělých léčených 60 mg kabozantinibu jednou denně
Ve dvou klinických studiích provedených COG u pediatrických pacientů se solidními tumory
dávkovacího nomogramu s použitím dostupných 20mg a 60mg tablet určených pro dospělé. Mezi pacienty byl medián věku 13 let postavena na použití farmakokinetických dat shromážděných v obou studiích. Farmakokinetika
kabozantinibu byla přiměřeně popsána na dvoukompartmentovém modelu s procesy eliminace kinetikou
prvního řádu a procesy absorpce kinetikou prvního řádu. Nebylo prokázáno, že by věk, pohlaví, rasa,
etnická příslušnost a typ nádoru ovlivňovaly farmakokinetiku kabozantinibu u dětí a dospívajících
pacientů. Ukázalo se, že BSA je jediným významným prediktorem farmakokinetiky kabozantinibu. Ve
vytvořeném modelu nebyla pozorována žádná závislost na dávce napříč třemi testovanými dávkovacími

hladinami BSA 40 mg/m² jsou podobné expozicím u dospělých s fixní dávkou 60 mg jednou denně.