Briviact Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Brivaracetam potahované tablety, perorální roztok a roztok pro intravenózní injekci vykazují
identickou AUC, zatímco maximální plazmatická koncentrace je mírně vyšší po intravenózním
podání. Brivaracetam vykazuje lineární a na čase nezávislou farmakokinetiku s nízkou intra-
a interindividuální variabilitou a dále úplnou absorpci, nízkou vazbu na proteiny, renální exkreci po
rozsáhlé biotransformaci a farmakologicky inaktivní metabolity.

Absorpce
Brivaracetam je rychle a úplně absorbován po perorálním podání a absolutní biologická dostupnost je
přibližně 100 %. Medián tmax pro tablety užité bez jídla je 1 hodina
Současné podávání s jídlem s vysokým obsahem tuků zpomalilo rychlost absorpce a snížilo maximální plazmatickou koncentraci zůstal nezměněn.

Distribuce
Brivaracetam se slabě váže hodnota blízká celkovému množství tělesné vody.
Buněčné membrány jsou pro brivaracetam vysoce permeabilní z důvodu jeho lipofilie
Biotransformace
Brivaracetam je primárně metabolizován hydrolýzou své amidové části za vzniku odpovídající
karboxylové kyseliny řetězce karboxylové kyseliny hydroxylace brivaracetamu zprostředkována v první řadě CYP2C19. Oba metabolity jsou dále
metabolizovány za vzniku běžné hydroxylované kyseliny vznikající převážně hydroxylací postranního
propylového řetězce metabolitu karboxylové kyseliny u člověka s neúčinnou mutací CYP2C19 se tvorba hydroxymetabolitu snižuje 10x, zatímco samotný
brivaracetam se zvyšuje o 22 % nebo 42 % u jedinců s jednou nebo s oběma mutovanými alelami. Tři
metabolity nejsou farmakologicky aktivní.

Eliminace
Brivaracetam je eliminován primárně metabolizací a vylučováním močí. Více než 95 % dávky včetně
metabolitů se vylučuje do moči během 72 hodin po požití. Méně než 1 % dávky se vylučuje stolicí
a méně než 10 % brivaracetamu se vylučuje beze změny močí. Terminální plazmatický poločas přibližně 9 hodin. Celková plazmatická clearance byla u pacientů odhadnuta na 3,6 l/hod.

Linearita
Farmakokinetika je úměrná dávce od 10 do nejméně 600 mg.

Interakce s léčivými přípravky
Brivaracetam je eliminován více cestami, včetně vylučování ledvinami, na CYP nezávislou
hydrolýzou a CYP zprostředkovanou oxidací. In vitro brivaracetam není u člověka substrátem
lidského P-glykoproteinu proteinsTesty in vitro ukázaly, že metabolismus brivaracetamu by neměl být významně ovlivněn žádným CYP
inhibitorem
Brivaracetam in vitro nebyl inhibitorem CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6,
CYP3A4, ani transportérů P-gp, BCRP, BSEP MRP2, MATE-K, MATE-1, OATP1B1, OATP1B3,
OAT1 a OCT1 v klinicky relevantních koncentracích. In vitro brivaracetam neindukoval CYP1A2.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Starší pacienti Ve studii u starších pacientů kteří užívali brivaracetam v dávce 400 mg/den s podáváním 2x denně, byl plazmatický poločas
brivaracetamu 7,9 hodiny u skupiny ve věku 65 až 75 let a 9,3 hodiny u skupiny >75 let. Plazmatická
clearance rovnovážného stavu brivaracetamu byla podobná mužů
Porucha funkce ledvin
Studie u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin nutnosti dialýzyke zdravým subjektům zatímco AUC kyseliny, hydroxymetabolitu a metabolitu hydroxykyseliny byly
zvýšeny 3x, 4x, a 21x snížena 10x. Metabolit hydroxykyseliny v neklinických studiích nevyvolal žádné obavy ze strany
bezpečnosti. Brivaracetam nebyl studován u pacientů léčených hemodialýzou
Porucha funkce jater
Farmakokinetická studie u subjektů s cirhózou jater zvýšení expozice vůči brivaracetamu bez ohledu na závažnost onemocnění v poměru k odpovídajícím zdravým subjektům
Tělesná hmotnost
Byl odhadnut 40% pokles plazmatické koncentrace ustáleného stavu v rozsahu tělesné hmotnosti od
46 kg do 115 kg. To však není považováno za klinicky významný rozdíl ve farmakokinetice
brivaracetamu.

Pohlaví
Nejsou žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice brivaracetamu mezi pohlavími.

Rasa
Farmakokinetika brivaracetamu nebyla významně ovlivněna rasou populačním farmakokinetickém modelování u pacientů s epilepsií. Počet pacientů s jiným etnickým
pozadím byl omezený.

Farmakokinetické/ farmakodynamické vztahy
EC50 na 0,57 mg/l. Tato plazmatická koncentrace je mírně nad mediánem expozice po podávání
brivaracetamu v dávkách 50 mg/den. Další snížení frekvence záchvatů se dostavuje při zvýšení dávky
na 100 mg/den a dosahuje plató při dávce 200 mg/den.

Pediatrická populace

Ve farmakokinetické studii s třítýdenním obdobím hodnocení a týdenní fixní třístupňovou titrací ve
smyslu zvyšování dávky s použitím perorálního roztoku brivaracetamu bylo hodnoceno 99 subjektů ve
věku od 1 měsíce do < 16 let. Brivaracetam byl podáván v týdenních zvyšujících se dávkách přibližně
mg/kg/den, 2 mg/kg/den a 4 mg/kg/den. Všechny dávky byly upraveny podle tělesné hmotnosti
a nepřekročily maximální dávku 50 mg/den, 100 mg/den a 200 mg/den. Po ukončení období
hodnocení mohly být subjekty způsobilé pro vstup do dlouhodobého následného sledování, kde
pokračovaly se svou poslední podávanou dávkou koncentrace jsou úměrné dávce ve všech věkových skupinách. Populační farmakokinetické
modelování bylo provedeno na základě údajů o plazmatické koncentraci sesbíraných v 3týdenní PK
studii a probíhající navazující dlouhodobé studii. Do analýzy bylo zařazeno 232 pediatrických
pacientů s epilepsií ve věku od 2 měsíců do 17 let. Analýza ukázala, že dávka 5,0 10 – 20 kgkoncentraci ustáleného stavu jako u dospělých užívajících 200 mg/den. Odhadovaná plazmatická
clearance byla 0,96 l/h u dětí s tělesnou hmotností 10 kg, 1,61 l/h u dětí s tělesnou hmotností 20 kg,
2,18 l/h u dětí s tělesnou hmotností 30 kg a 3,19 l/h u dětí s tělesnou hmotností 50 kg. Ve srovnání
s tím byla plazmatická clearance u dospělých pacientů 3,58 l/h. V současné době nejsou k dispozici žádné klinické údaje u novorozenců.