Brilique Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiagreganciakromě heparinu,
ATC kód: B01ACMechanismus účinku
Přípravek Brilique obsahuje tikagrelor, který patří chemicky mezi cyklopentyltriazolopyrimidiny
aktivaci a agregaci trombocytůzávislé na P2Y12a zprostředkované ADP.Tikagrelor neinteraguje
přímo svazným místem pro ADP, ale pokud je navázán na receptor P2Y12, brání ADP-indukované
signální transdukci. Vzhledem ktomu, že se trombocytypodílí na spouštění a/nebo vývoji
trombotických komplikací aterosklerózy, bylo prokázáno, že inhibice funkce trombocytůmá za
následek snížení rizika CVpříhod jako je smrt,IMnebo cévní mozková příhoda.
Tikagrelor též zvyšuje lokální hladiny endogenního adenosinu inhibicí rovnovážnéhonukleosidového
transportéru-1 Bylo prokázáno, že tikagrelor zesiluje uzdravých lidí a upacientů sACS následující účinky
indukované adenosinem: vazodilatace dobrovolníků a pacientů sACS; bolest hlavya dušnost. Ovšem vztah mezi pozorovaným vzestupem adenosinu a klinickými důsledky nemocnost-úmrtnostFarmakodynamickéúčinky
Nástup účinku
Upacientů se stabilní koronární arteriální nemocí na ASA vykazuje tikagrelor rychlý nástup
farmakologického účinku, což bylo demonstrováno průměrnou inhibicí agregace trombocytůvrozsahu asi 41% 0,5hodiny po podání iniciálnídávky 180mg tikagreloru, smaximem IPA účinku
89% 2-4hodiny po podání a přetrváváním účinku2-8hodin. Devadesát procent pacientů vykazovalo
konečný rozsah IPA >70% 2hodiny po podání.
Odeznění účinku
Pokud je plánován výkon CABG, je riziko krvácení pro tikagrelor vyšší ve srovnání sklopidogrelem,
pokud je léčba vysazena vdobě kratší než 96hodin do výkonu.
Převod zjiné léčby
Převod zléčby klopidogrelem 75mg na tikagrelor 90mg dvakrát denně má za následek absolutní
vzestup IPA o26,4% a převodztikagreloru na klopidogrel má za následek pokles absolutní hodnoty
IPA o24,5%. Pacienti mohou být převedeni zklopidogrelu na tikagrelor bez ztráty antiagregačního
účinku Klinická účinnost a bezpečnost
Klinické důkazy účinnosti a bezpečnosti tikagreloru byly získány ve dvou klinických studiích fáze Studii PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], srovnání léčby tikagrelorem a
klopidogrelem, oba podávané vkombinaci sASA a jinou standardní léčbou.
Studii PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in
High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients], srovnání léčby tikagrelorem vkombinaci
sASA se samotnou ASA.
Studie PLATO Ve studii PLATO bylo zařazeno 18 624pacientů, kteří byli vprůběhu 24hodin od nástupu symptomů
nestabilní anginy pectoris myokardu selevací úseku ST perkutánní koronární intervence Klinická účinnost
Při denní dávce ASA prokázal tikagrelor 90mg dvakrát denně lepší výsledky než klopidogrel 75mg
denně vprevenci složeného cílového parametru CV smrti, IMnebo cévní mozkové příhody, stím, že
rozdíl byl hlavně uCV smrti a MI. Pacientům byla podána iniciální dávka 300mg klopidogrelu 600mg, pokud měli PCITento rozdíl byl zaznamenán časně [RRR] o12% po 30dnech1,9% za rok a RRR o16%. Tyto výsledky předpokládají, že je vhodné pacienty léčit tikagrelorem
90mg dvakrát denně po dobu 12měsíců klopidogrelem vede kprevenci 1aterotrombotické příhody; léčba 91pacientů vede kprevenci 1CV
smrti Lepší léčebný efekt tikagreloruve srovnání sklopidogrelem je konzistentní vmnoha podskupinách,
včetnětělesné hmotnosti; pohlaví; lékařské anamnézy diabetes mellitus, tranzitorní ischemické ataky
nebo nehemoragické cévní mozkové příhody, nebo revaskularizace; souběžně podávaných léčiv
zahrnujících hepariny, GpIIb/IIIa inhibitory a inhibitory protonové pumpy diagnózy příhody Slabě významná léčebná interakce byla pozorována sregionem, kde poměr rizik cílový parametrupřednostňuje tikagrelor mimo severní Ameriku, ale klopidogrel vseverní Americe,
což reprezentuje přibližně 10% celkové studované populace Exploratorní analýza předpokládá možný vztah mezi dávkou ASA takového charakteru, že byla
pozorována snížená účinnost tikagreloru se zvyšující se dávkou ASA. Dlouhodobá denní dávka ASA
podávaná spolu stikagreloremmá být 75-150mg Obrázek 1 ukazuje odhadované riziko do výskytu jakékoliv příhody ve složeném primárním cílovém
parametru účinnosti.
Obrázek1Analýza primárního složenéhocílového parametru CV smrti, IM a cévní mozkové
příhody Dny od randomizace
Šk
ála
Ka
pla
n-
M
eie
r (
%)
N at risk
Tikagrelorsnižoval výskyt primárního složeného cílového parametru ve srovnání sklopidogrelem jak
vpopulaci UA/NSTEMI, tak STEMI vkombinaci snízkou dávkou ASAlze použít upacientů sACS sinfarktem myokardu bez-ST elevace [NSTEMI] nebo sinfarktem myokardu selevací ST [STEMI]včetně pacientů léčených a pacientů, kteří byli ošetřeni perkutánní koronární intervencí kterým byl voperován koronární arteriální by-pass Tabulka 4Analýza primárních a sekundárních cílových parametrůTikagrelor mg dvakrát
denně
spříhodou)
N=Klopidogrel
75mg jednou
denněpacientů
spříhodou)
N=ARRa
RRRap-hodnota
CV smrt, IMněmého IMcévní mozková
příhoda
9,310,91,916 CV smrt3,84,81,121 IM5,46,41,116 T vs. C0,840,77; 0,92<0,________tikagrelor příhoda
1,31,1-0,2-17IM IMmozková příhody
9,711,52,116 IM,cévní mozková
příhoda, SRI, RI,
TIA nebo jiné ATEc13,815,72,112 příčin4,35,41,422 Trombóza do
definitivního stentu
1,21,70,632 aARR = absolutní snížení rizika; RRR = relativní snížení rizika = Záporná hodnota RRR ukazuje na zvýšení relativního rizika.
bkromě němého infarktu myokardu.
cSRI = závažná rekurentní ischemie; RI = rekurentní ischemie; TIA = tranzitorní ischemická
ataka; ATE = arteriální trombotická příhoda. Celkem IM zahrnuje němý IM, kde datum příhody
je uveden jako datum, kdy byl odhalen.
dnominální hodnota významnosti; všechny ostatní jsou formálně statisticky významné podle
předdefinovaného hierarchického testování.
PLATO genetická podstudie
Genotypizace CYP2C19 a ABCB1 u10285pacientů ve studii PLATO poskytuje asociaci mezi
genotypem a výsledky studie PLATO. Vyšší účinnost tikagreloru ve srovnání sklopidogrelem na
snížení CV příhod nebyla významně ovlivněna CYP2C19 upacientů sgenotypem ABCB1. Podobně
jako vcelé studiiPLATO, se neliší velká krvácení PLATO celkem mezi tikagrelorem a klopidogrelem
bez ohledu na CYP2C19 nebo ABCB1 genotyp. Velká non-CABG krvácení PLATO byla upacientů
sjednou nebo více chybějícími funkčními alelami CYP2C19 zvýšena utikagreloru ve srovnání
sklopidogrelem, ale byla podobná jako uklopidogrelu upacientů bez ztracenýchfunkčních alel.
Souhrnný kombinovaný parametr účinnosti a bezpečnosti
Souhrnný kombinovaný parametr účinnosti a bezpečnosti „celkem velké“ krvácení definované podle PLATOsrovnání sklopidogrelem není negována velkými krvácivými příhodami 0,92; p=0,0257Klinická bezpečnost
Podstudie Holte
Vprůběhu studie PLATO řešitelé prováděli upodskupiny téměř 3000pacientů Holterovo
monitorování všech komorových pauz a jiných arytmií. Upřibližně 2000pacientů bylo monitorování
provedeno vakutní fázi ACS a po jednom měsíci. Primární sledovaným parametrem byl výskyt
komorových pauz ≥3sekundy. Vakutní fázi mělo komorové pauzyvíce pacientů na tikagreloru
komorových pauz vakutní fázi ACS bylo více vyznačeno upacientů na tikagreloru sanamnézou
chronického srdečního selhání klopidogrelu 4,0% sanamnézou chronického srdečního selhání vs. 3,6% upacientů bez této
anamnézytikagreloru s-resp. bez anamnézy chronického srdečního selhání; 3,8% vs. 1,4% uklopidogrelu.
Nebyly zaznamenány žádné nežádoucí klinické následky spojené stouto nerovnováhou voperování kardiostimulátoruStudie PEGASUS Studie PEGASUS TIMI-54 byla„event-driven“ randomizovaná dvojitě zaslepená placebem
kontrolovaná mezinárodní multicentrická klinická studie vparalelních skupinách, která zařadila
21162pacientů. Hodnotila prevenci aterotrombotických příhod tikagrelorem ve dvoudávkách dvakrát denně nebo 60mg dvakrát denněsrovnání se samotnou ASA upacientů sanamnézou IM a dalších rizikových faktorů aterotrombózy.
Pacienti vhodní kzařazení do studie byli ve věku 50let a starší, sanamnézou IM randomizacídiabetes mellitus vyžadující farmakologickou léčbu, anamnéza druhého dřívějšího IM, průkaz
vícečetného postižení CAD nebo chronická renální dysfunkce vkonečném stádiu.
Pacienti nebyli vhodní pro zařazení do studie, pokud unich bylo plánováno nasazení antagonistů
P2Y12receptoru, dipyridamolu, cilostazolunebo antikoagulační léčby vprůběhu studijního období;
pokud měli poruchu krvácení nebo ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo intrakraniální krvácení
vanamnéze, nádor centrální nervové soustavy, nebo abnormalitu intrakraniálníchcév, pokud krváceli
zgastrointestinálního traktu vuplynulých 6měsících nebo podstoupili chirurgický výkon vposledních
30dnech.
Klinická účinnost
Obrázek2Analýza primárních klinických složených cílových parametrů CV smrti, IM a cévní
mozkové příhody tikagrelor60 mg dvakrát denně ----placeboNPacienti spříhodou487 Tabulka5Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů účinnostiTikagrelor 60mg dvakrátdenně
+ASA
N=Samotná ASA
N=p-hodnota
CharakteristikaPacientispříhodouKM %HRPrimární cílový paramet
Složený
parametrCV
smrti/IM/cévní
mozkové
příhody
CV smrt174 příhoda91 +ASA
N=Samotná ASA
N=p-hodnota
CharakteristikaPacientispříhodouKM %HRSekundární cílové parametry
CV smrt174 Všechny příčiny
úmrtí
Poměr rizik a p-hodnota jsou vypočteny odděleně pro tikagrelor vs.léčba samotnou ASA za použití Cox modelu
proporcionálníchrizik sléčebnými skupinami jako jedinou vysvětlující proměnnou.
KM podíl Poznámka: počet prvních příhodpro komponenty CV smrti, IM a cévní mozkové příhodyvyjadřuje aktuální
počet prvních příhod pro každou komponentuzvlášť anepřipočítávajíse kpočtu příhod ve složeném cílovém
parametru.
CI=konfidenční interval; CV=kardiovaskulární; HR=poměr rizik; KM=Kaplan-Meier; IM=infarkt
myokardu; N=počet pacientů.
Jak režim tikagrelor 60mg dvakrát denně, tak 90mg dvakrát denně vkombinaci sASA byly
výhodnější než samotná ASA vprevenci aterotrombotických příhod smrt, IM a cévní mozkovápříhodaTím bylo dosaženo 16% RRR, resp.1,27% ARR pro tikagrelor 60mg a 15% RRR, resp. 1,19% ARR
pro tikagrelor 90mg.
Ačkoli byl profil účinnosti 90mg a 60mg podobný, existují důkazy, že nižší dávka je lépe tolerována
a má lepší bezpečnostní profil ve vztahu kriziku krvácení a dušnosti. Ztohoto důvodu se kprevenci
aterotrombotických příhod vysokým rizikem vývoje aterotrombotických příhod doporučuje pouze Brilique 60mg vkombinaci
sASA.
Tikagrelor 60mg dvakrát denně ve srovnání se samotnou ASA snižoval významně primární složený
cílový parametr CV smrti, IM a cévní mozkové příhody. Každá zkomponent přispívala ke snížení
primárního složeného cílového parametru příhoda 25% RRRRRR pro složený cílový parametr vobdobí od 1 do 360dnů RRRdobu delší než 3roky.
Neexistují důkazy oprospěchu tikagreloruCV smrti, IM a cévnímozkové příhodystabilním pacientům >2roky od IM, nebo více než 1rok po přerušení předchozí léčby inhibitorem
ADP receptoru Klinická bezpečnost
Četnost přerušení léčby tikagrelorem 60mg dvakrát denně vdůsledku krvácení nebo dušnosti byla
vyšší upacientů >75let vyšším než 10% Pediatrická populace
Vrandomizované, dvojitě zaslepené studii fáze III sparalelními skupinami randomizováno 193pediatrických pacientů dostávali placebonebo tikagrelor vdávkách 15mg až 45mg dvakrát denně vzávislosti na tělesné
hmotnosti. Užívání tikagreloruvedlokmediánuinhibicetrombocytů 35% před podáním dávky a
56% 2hodiny po podání dávky vustáleném stavu.
Ve srovnání splacebem nezaznamenal tikagrelorléčebný přínos vpoměru vazookluzivníchkrizí.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla ozproštění povinnosti předložit výsledky studií
spřípravkem Brilique uvšech podskupin pediatrické populacesakutním koronárním syndromem