Boxarid Vedlejší a nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
U pacientů léčených teriflunomidem (7 mg a 14 mg) byly nejčastěji hlášenými nežádoucími
účinky: bolest hlavy (17,8 %; 15,7 %), průjem (13,1 %; 13,6 %), zvýšená hladina ALT (13 %; %), nauzea (8 %; 10,7 %) a alopecie (9,8 %; 13,5 %). Bolest hlavy, průjem, nauzea a alopecie
měly obecně mírnou až střední závažnost, přechodný charakter a pouze zřídka vedly k přerušení
léčby.

Teriflunomid je hlavním metabolitem leflunomidu. Bezpečnostní profil leflunomidu u
pacientů s revmatoidní artritidou nebo psoriatickou artritidou může být relevantní při
předepisování teriflunomidu pacientům s RS.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Teriflunomid byl hodnocen u celkem 2267 pacientů vystavených účinkům teriflunomidu (užívalo teriflunomid v dávce 7 mg a 1112 v dávce 14 mg) jednou denně s mediánem trvání léčby
přibližně 672 dní ve čtyřech placebem kontrolovaných studiích (1045 pacientů léčených
teriflunomidem v dávce 7 mg a 1002 pacientů dávkou 14 mg) a v jedné srovnávací studii s aktivní
léčbou (110 pacientů v každé ze skupin léčených teriflunomidem) u dospělých pacientů s
relabujícími formami RS (relabující roztroušená skleróza, RRS).

Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené u teriflunomidu v placebem kontrolovaných
studiích u dospělých pacientů, které byly hlášeny v klinických studiích u dospělých pacientů pro
teriflunomid 7 mg nebo 14 mg. Frekvence jsou definovány dle následujících konvencí: velmi
časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až
<1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé této
skupině jsou nežádoucí účinky seřazeny dle klesající závažnosti.

Třída
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není
známo
Infekce Chřipka, Těžké
a infestace infekce horních infekce
cest dýchacích, včetně sepsea
infekce
močových cest,
bronchitida,
sinusitida,
faryngitida,
cystitida,
virová
gastroenteritida,
herpes úst,
zubní infekce,
laryngitida,
10
Třída
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není
známo
tinea pedis
Poruchy krve Neutropenieb, Mírná
a lymfatického anemie trombocyto-
systému penie
(trombocyty
<100 g/l)

Poruchy
imunitního
systému
Mírné alergické
reakce
Hypersenzi-
tivní reakce
(okamžité
nebo
opožděné)
včetně
anafylaxe a
angioedému

Poruchy
metabolismu a
výživy
Dyslipidemie
Psychiatrické
poruchy
Úzkost
Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy Parestezie,
ischias,
syndrom
karpálního tunelu
Hypereste-
zie,
neuralgie,
periferní
neuropatie

Srdeční poruchy Palpitace
Cévní poruchy Hypertenzeb
Respirační,
hrudní
a mediastinální
poruchy
Intersticiální
plicní
onemocnění
Plicní
hypertenze
Gastrointestinální
poruchy
Průjem,
nauzea
Pankreatitidab,c,
bolest horní části
břicha,
zvracení,
bolest zubů
Stomatitida,
kolitida

Poruchy jater a
žlučových cest
Zvýšená
hladina
alaninamino-
transferázyb
(ALT)
Zvýšená hladina
gamaglutamyl-
transferázyb
(GGT), zvýšená
hladina
aspartátamino-
transferázyb
Akutní
hepatiti-
da
Polékové
poškození
jater
(DILI)
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Alopecie Vyrážka,
akné
Poruchy
nehtů,
psoriáza
(včetně
pustulózní
psoriázy)a,b,
závažné
kožní reakcea

11
Třída
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není
známo
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy
a pojivové tkáně
Muskuloskeletál-
ní bolest,
myalgie, artralgie

Poruchy ledvin
a močových cest
Polakisurie
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Menoragie
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Bolest, astenie
Vyšetření Snížení tělesné
hmotnosti,
snížený počet
neutrofilůb,
snížený počet
leukocytůb,
zvýšená
hladina
kreatinfosfoki-
názy v krvi


Poranění, otravy
a procedurální
komplikace
Bolest po
traumatu

a: naleznete v podrobném popisu
b: viz bod 4.c: s frekvencí „časté” u dětí na základě kontrolovaných klinických studií u pediatrických pacientů;
s frekvencí „méně časté” u dospělých

Popis vybraných nežádoucích účinků
Alopecie
Alopecie byla hlášena ve formě řídnutí vlasů, snížení hustoty vlasů a vypadávání vlasů (spojeného
i nespojeného se změnou textury vlasů) u 13,9 % pacientů léčených teriflunomidem v dávce
14 mg ve srovnání se 5,1 % pacientů léčených placebem. Většina případů byla popisována
jako difuzní nebo generalizovaná po celém skalpu (nebyla hlášená žádná kompletní ztráta
vlasů); případy se nejčastěji objevovaly během prvních 6 měsíců a u 121 ze 139 (87,1 %)
pacientů léčených teriflunomidem v dávce 14 mg došlo k ústupu problému. K přerušení léčby
v důsledku alopecie došlo u 1,3 % pacientů ve skupině léčené teriflunomidem v dávce 14 mg,
ve srovnání s 0,1 % ve skupině užívající placebo.

12


Účinky na játra
V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů byly zjištěny následující skutečnosti:

Zvýšení hladiny ALT (na základě laboratorních údajů) dle výchozího stavu – bezpečnostní
populace v placebem kontrolovaných studiích
Placebo
(n = 997)
Teriflunomid 14 mg
(n = 1002)
>3 ULN 66/994 (6,6 %) 80/999 (8,0 %)
>5 ULN 37/994 (3,7 %) 31/999 (3,1 %)
>10 ULN 16/994 (1,6 %) 9/999 (0,9 %)
>20 ULN 4/994 (0,4 %) 3/999 (0,3 %)
ALT >3 ULN a TBILI >2 ULN 5/994 (0,5 %) 3/999 (0,3 %)

Mírné zvýšení aminotransferáz, hodnota ALT nižší nebo rovnající se 3násobku ULN byla častěji
pozorována ve skupině léčené teriflunomidem než ve skupině s placebem. Frekvence zvýšení
nad 3násobek ULN a více byla v léčebných skupinách vyrovnaná. K tomuto zvýšení hladiny
transaminázy docházelo nejčastěji během prvních 6 měsíců léčby; po ukončení léčby se hladina
vrátila na původní úroveň. Doba návratu byla různá, v horizontu měsíců i let.

Účinky na krevní tlak
V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů byly zjištěny následující skutečnosti:
- systolický krevní tlak byl >140 mmHg u 19,9 % pacientů léčených dávkou 14 mg
teriflunomidu
denně ve srovnání se 15,5 % pacientů užívajících placebo;
- systolický krevní tlak byl >160 mmHg u 3,8 % pacientů léčených dávkou 14 mg
teriflunomidu denně ve srovnání s 2,0 % pacientů užívajících placebo;
- diastolický krevní tlak byl >90 mmHg u 21,4 % pacientů léčených dávkou 14 mg
teriflunomidu denně ve srovnání se 13,6 % pacientů užívajících placebo.

Infekce
V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů nebylo u pacientů léčených
teriflunomidem v dávce 14 mg pozorováno zvýšení výskytu závažných infekcí (2,7 %)
oproti placebu (2,2 %). Závažné oportunní infekce se v obou skupinách vyskytly s
frekvencí 0,2 %. V průběhu sledování po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy
závažných infekcí včetně sepse, která byla v některých případech fatální.

Hematologické účinky
V placebem kontrolovaných klinických studiích s teriflunomidem u dospělých pacientů byl
pozorován mírný pokles počtu leukocytů (<15 % od výchozích hodnot, především šlo o pokles
počtu neutrofilů a lymfocytů), přestože u některých pacientů byl pokles větší. K poklesu
průměrného počtu od výchozích hodnot došlo během prvních 6 týdnů léčby a poté se stav v
průběhu léčby stabilizoval na nižších hladinách (méně než 15% snížení oproti výchozím
hodnotám). Účinek na erytrocyty (RBC) (<2%) a trombocyty (<10 %) byl méně výrazný.

Periferní neuropatie
V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů byla periferní neuropatie, včetně
polyneuropatie i mononeuropatie (např. syndrom karpálního tunelu), hlášena častěji u pacientů
užívajících teriflunomid než u pacientů užívajících placebo. V pilotních placebem
kontrolovaných studiích byla incidence periferní neuropatie potvrzena vyšetřením vedení nervem
u 1,9 % pacientů (tzn. 17 z 898) léčených dávkou 14 mg, ve srovnání s 0,4 % pacientů (tzn. 4 z
898) léčených placebem. Léčba byla přerušena u 5 pacientů s periferní neuropatií léčených
teriflunomidem v dávce 14 mg. Ústup potíží po ukončení léčby byl nahlášen u 4 pacientů z této
skupiny.
13

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Dle zkušeností v klinických studiích zřejmě teriflunomid není spojen se zvýšeným rizikem
malignity. Riziko malignity, zejména riziko lymfoproliferativních poruch, se zvyšuje při použití
některých jiných látek ovlivňujících imunitní systém (efekt třídy).

Závažné kožní reakce
V průběhu sledování po uvedení přípravku na trh byly v souvislosti s teriflunomidem
hlášeny případy závažných kožních reakcí (viz bod 4.4).

Astenie
V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů se astenie vyskytovala s frekvencí
2,0 % ve skupině s placebem, 1,6 % ve skupině s teriflunomidem 7 mg a 2,2 % ve skupině s
teriflunomidem 14 mg.

Psoriáza
Frekvence psoriázy v placebem kontrolovaných studiích byla 0,3 %, 0,3 % a 0,4 % ve skupině s
placebem, teriflunomidem 7 mg, resp. teriflunomidem 14 mg.

Gastrointestinální poruchy
Pankreatitida byla v postmarketingových hlášeních u teriflunomidu u dospělých hlášena vzácně, a to
včetně případů nekrotizující pankreatitidy a pseudocysty pankreatu. Případy pankreatitidy se mohou
vyskytnout kdykoliv během léčby teriflunomidem, což může vést k hospitalizaci a/nebo potřebě
korigující léčby.

Pediatrická populace
U pediatrických pacientů (od 10 do 17 let) užívajících teriflunomid denně, byl pozorován
celkově podobný bezpečnostní profil jako u dospělých pacientů. Nicméně v pediatrické studii
(166 pacientů: 109 ve skupině s teriflunomidem a 57 ve skupině s placebem) byly ve dvojitě
zaslepené fázi hlášeny případy pankreatitidy u 1,8 % (2/109) pacientů léčených teriflunomidem
ve srovnání s 0 případy ve skupině s placebem. Jeden z těchto případů vedl k hospitalizaci a
vyžadoval korigující léčbu. U pediatrických pacientů léčených teriflunomidem byly v otevřené
fázi studie hlášeny 2 další případy pankreatitidy (jeden byl hlášen jako závažný, druhý byl mírné
intenzity a nebyl závažný) a jeden případ závažné akutní pankreatitidy (s pseudopapilomem). U
dvou z těchto tří pacientů vedla pankreatitida k hospitalizaci.
Klinické příznaky zahrnovaly bolest břicha, nauzeu a/nebo zvracení a dále byly u těchto
pacientů zvýšené sérové hladiny amylázy a lipázy. Všichni pacienti se po ukončení léčby a
zrychlené eliminaci (viz bod 4.4) a korigující léčbě uzdravili.

Následující nežádoucí účinky byly častěji hlášeny u pediatrické populace než u dospělých:
- Alopecie byla hlášena u 22,0 % pacientů léčených teriflunomidem oproti 12,3 % pacientů
léčených placebem.
- Infekce byly hlášeny u 66,1 % pacientů léčených teriflunomidem oproti 45,6 % pacientů
léčených placebem. Mezi nimi byly u teriflunomidu častěji hlášeny nasofaryngitida a
infekce horních cest dýchacích.
- Zvýšení kreatinfosfokinázy (CPK) bylo hlášeno u 5,5 % pacientů léčených teriflunomidem
oproti 0 % pacientů léčených placebem. Většina případů byla spojena se zdokumentovaným
tělesným cvičením.
- Parestezie byla hlášena u 11,0 % pacientů léčených teriflunomidem oproti 1,8 % pacientů
léčených placebem.
- Bolest břicha byla hlášena u 11,0 % pacientů léčených teriflunomidem oproti 1,8 % pacientů
léčených placebem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
14
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek