Boxarid Pro děti, pediatrická populace

U pediatrických pacientů (ve věku 10 let a výše) závisí doporučená dávka na tělesné hmotnosti:
- Pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností >40 kg: 14 mg jednou denně.
Pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností ≤40 kg: 7 mg jednou denně. Přípravek Boxarid není v dávce mg dostupný, proto je třeba použít jiné léčivé přípravky obsahující 7 mg teriflunomidu.
Pediatričtí pacienti, kteří dosáhnou stabilní tělesné hmotnosti vyšší než 40 kg, mají být
převedeni na 14 mg jednou denně.

Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Vzhledem k nedostatečným údajům o účinnosti a bezpečnosti má být přípravek Boxarid používán s
opatrností u pacientů ve věku 65 let a více.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin, kteří nejsou léčeni
dialýzou, není nutné provádět žádné úpravy dávkování.
Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin léčení dialýzou nebyli hodnoceni. Teriflunomid je v této
skupině pacientů kontraindikován (viz bod 4.3).

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutné provádět žádnou
úpravu dávkování. Teriflunomid je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce
jater (viz bod 4.3).

Pediatrická populace (mladší než 10 let)
Bezpečnost a účinnost teriflunomidu u dětí ve věku do 10 let nebyla stanovena.
Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání
Potahované tablety jsou určeny k perorálnímu podání. Tablety je třeba polknout vcelku a zapít
vodou. Potahované tablety lze užívat s jídlem nebo samostatně.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Pacienti s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třídy C).
- Těhotné ženy a ženy ve fertilním věku, které během léčby teriflunomidem nepoužívají
spolehlivou antikoncepci. Po ukončení léčby je nutné používat antikoncepci, dokud
plazmatické hladiny neklesnou pod 0,02 mg/l (viz bod 4.6). Před začátkem léčby je nutné
vyloučit těhotenství (viz bod 4.6).
- Kojící ženy (viz bod 4.6).
- Pacienti se závažnými imunodeficitními stavy, např. syndromem získané imunodeficience
(AIDS).
- Pacienti s významně narušenou funkcí kostní dřeně nebo významnou anemií, leukopenií,
neutropenií nebo trombocytopenií.
- Pacienti se závažnou aktivní infekcí, a to až do vyléčení tohoto stavu (viz bod 4.4).
- Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin podstupující dialýzu, neboť u této skupiny pacientů
nejsou k dispozici dostatečné klinické údaje.
- Pacienti se závažnou hypoproteinemií, např. s nefrotickým syndromem.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Monitorování
Před léčbou
Před zahájením léčby teriflunomidem je zapotřebí vyšetřit:
- krevní tlak
- alaninaminotransferázu/ sérovou glutamopyruvát transferázu (ALT/SGPT)
- úplný krevní obraz včetně diferenciálního počtu leukocytů a počtu trombocytů.

Během léčby
Během léčby teriflunomidem je zapotřebí monitorovat:
- krevní tlak
- kontrolovat pravidelně
- alaninaminotransferázu/ sérovou glutamopyruvát transferázu (ALT/SGPT)
- Hladinu jaterních enzymů je nutné zkontrolovat minimálně každé čtyři týdny v
prvních 6 měsících léčby a poté pravidelně.
- Zvážit další sledování, pokud se přípravek Boxarid podává pacientům s již
existující poruchou funkce jater spolu s jinými potenciálně hepatotoxickými léky
nebo pokud je indikováno na základě klinických známek a příznaků, jakými může
být např. nevysvětlená nauzea, zvracení, bolest břicha, únava, anorexie nebo
ikterus a/nebo přítomnost tmavé moči. Hladina jaterních enzymů musí být
zkontrolována každé dva týdny během prvních 6 měsíců léčby a poté minimálně
každých 8 týdnů, po dobu alespoň 2 let od zahájení léčby.
- Při 2 až 3násobném zvýšení ALT nad horní hranici normy musí být hladina monitorována
každý týden.
drug-induced liver injury), někdy i život ohrožujícího. Většina případů DILI se vyskytla za
několik týdnů nebo měsíců po zahájení léčby teriflunomidem, nicméně DILI se může
vyskytnout i po dlouhodobém užívání.

Riziko zvýšených jaterních enzymů a DILI při užívaní teriflunomidu může být vyšší u
pacientů s již existující poruchou funkce jater, léčených současně jinými hepatotoxickými
léky a/nebo konzumujících velké množství alkoholu. Pacienty je proto nutné kvůli známkám
a příznakům poškození jater pečlivě monitorovat.

V případě podezření na poškození jater, je nutné léčbu teriflunomidem ukončit a zvážit
zrychlenou eliminaci. Pokud je potvrzena zvýšená hladina jaterních enzymů (více než 3násobek
ULN), má být léčba teriflunomidem ukončena.

V případě ukončení léčby teriflunomidem je nutné provádět kontrolu jaterních testů až do
normalizace hladin transamináz.

Hypoproteinemie

Jelikož se teriflunomid ve značné míře váže na proteiny a míra navázání závisí na
koncentracích albuminu, u pacientů s hypoproteinemií (např. u nefrotického syndromu) se
očekávají vyšší koncentrace nevázaného plazmatického teriflunomidu. Teriflunomid se nemá
používat u pacientů se závažnou hypoproteinemií.

Krevní tlak
Během léčby teriflunomidem může dojít ke zvýšení krevního tlaku (viz bod 4.8). Krevní tlak je
nutné zkontrolovat před zahájením léčby teriflunomidem a poté pravidelně v jejím průběhu.
Zvýšený krevní tlak je třeba řešit příslušným způsobem před zahájením i v průběhu léčby
teriflunomidem.

Infekce
U pacientů se závažnou aktivní infekcí je nutné zahájení léčby teriflunomidem odložit až do
vyléčení.
V placebem kontrolovaných studiích nebyl pozorován žádný nárůst výskytu závažných infekcí ve
skupině užívající teriflunomid (viz bod 4.8). Pokud se však u pacienta rozvine závažná infekce, je
vzhledem k imunomodulačnímu účinku teriflunomidu nutné zvážit pozastavení léčby a před
obnovením léčby opět posoudit poměr přínosů a rizik pro daného pacienta. Vzhledem k
prodlouženému poločasu vylučování může být vhodné zvážit zrychlení eliminace pomocí
kolestyraminu nebo aktivního uhlí.
Pacienty užívající přípravek Boxarid je nutné poučit, aby všechny příznaky infekcí hlásili lékaři.
Pacienti s aktivními akutními nebo chronickými infekcemi nemají zahajovat léčbu přípravkem
Boxarid, dokud není infekce vyléčena.
Bezpečnost teriflunomidu u jedinců s latentní tuberkulózní infekcí není známa, jelikož se
screeningová vyšetření na tuberkulózu v klinických studiích systematicky neprováděla.
Pacienty pozitivně testované na tuberkulózu při screeningovém vyšetření je nutné léčit
standardními postupy před zahájením léčby.

Respirační reakce
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění (ILD) a
plicní hypertenze související s teriflunomidem.
Riziko ILD může být zvýšené u pacientů s ILD v anamnéze.

ILD se může s variabilním klinickým projevem akutně vyskytnout kdykoliv během léčby. ILD
může být fatální. Nový vznik nebo zhoršení plicních příznaků, jako perzistující kašel nebo
dyspnoe, mohou být v závislosti na konkrétní situaci důvodem k přerušení léčby a dalšímu
vyšetření. Je-li nutné léčivý přípravek vysadit, je třeba zvážit zahájení zrychlené eliminace.

Hematologické účinky
Byl zjištěn mírný pokles počtu leukocytů o méně než 15 % od výchozích hodnot (viz bod 4.8). V
rámci preventivních opatření je nutné mít při zahájení léčby k dispozici aktuální kompletní krevní
obraz, včetně diferenciálního počtu leukocytů a trombocytů. Kompletní krevní obraz je nutné dle
případných klinických známek a příznaků (např. infekce) kontrolovat také v průběhu léčby.

U pacientů s již existující anemií, leukopenií a/nebo trombocytopenií a u pacientů s narušenou
funkcí kostní dřeně nebo pacientů s rizikem útlumu funkce kostní dřeně existuje zvýšené riziko
rozvoje hematologických poruch. Pokud dojde k těmto komplikacím, je nutné zvážit použití
zrychlené eliminace (viz výše) pro snížení plazmatické hladiny teriflunomidu.
U závažných hematologických reakcí včetně pancytopenie je nutné léčbu přípravkem Boxarid a
veškerou přídatnou myelosupresivní léčbu ukončit a zvážit zrychlenou eliminaci teriflunomidu.

Kožní reakce
U teriflunomidu byly hlášeny případy závažných kožních reakcí, někdy fatálních, včetně
Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS), toxické epidermální nekrolýzy (TEN) a lékové reakce
s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS).

Objeví-li se kožní a/nebo slizniční reakce (ulcerózní stomatitida), které vyvolají podezření na
závažné generalizované kožní reakce (Stevensův-Johnsonův syndrom, toxická epidermální
nekrolýza – Lyellův syndrom nebo léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky),
podávání teriflunomidu a další eventuální související léčbu je nutné ukončit a ihned zahájit
zrychlenou eliminaci. V takových případech pacienti nesmí být opět vystaveni účinkům
teriflunomidu (viz bod 4.3).

Během užívání teriflunomidu byl hlášen nový výskyt psoriázy (včetně pustulózní psoriázy) a
zhoršení preexistující psoriázy. S ohledem na onemocnění pacienta a jeho anamnézu lze
zvážit ukončení léčby a zahájit postup zrychlené eliminace.

Periferní neuropatie
Ve skupině pacientů léčených teriflunomidem byly hlášeny případy periferní neuropatie (viz bod
4.8). Stav většiny pacientů se po přerušení léčby teriflunomidem zlepšil. Celkový výsledek však
byl značně variabilní, tj. u některých pacientů neuropatie vymizela a u některých příznaky
přetrvávaly. Pokud se u pacienta užívajícího teriflunomid rozvine potvrzená periferní neuropatie,
je třeba zvážit ukončení léčby teriflunomidem a provedení zrychlené eliminace.

Vakcinace
Dvě klinické studie ukázaly, že vakcinace inaktivovaným neoantigenem (první vakcinace), nebo
recall antigenem (reexpozice) byly bezpečné a účinné v průběhu léčby teriflunomidem. Používání
živých atenuovaných vakcín je spojené s rizikem infekcí, a proto je vhodné se mu vyhnout.

Imunosupresivní nebo imunomodulační léčba
Jelikož je leflunomid výchozí sloučeninou teriflunomidu, konkomitantní podávání
teriflunomidu s leflunomidem není doporučováno.
Kombinované použití s antineoplastickou nebo imunosupresivní léčbou sloužící k léčbě RS
nebylo hodnoceno. Studie bezpečnosti, ve kterých byl teriflunomid podáván konkomitantně s
interferonem beta nebo glatiramer-acetátem po dobu až jednoho roku, neodhalily žádné
specifické bezpečnostní problémy. Frekvence nežádoucích účinků však byla ve srovnání s
monoterapií teriflunomidem vyšší. Dlouhodobá bezpečnost těchto kombinací při léčbě
roztroušené sklerózy nebyla stanovena.

Převedení na léčbu přípravkem Boxarid nebo převedení na jiný přípravek
Na základě klinických údajů spojených s konkomitantním podáváním teriflunomidu s
interferonem beta nebo s glatiramer-acetátem není vyžadováno žádné čekací období při
zahájení léčby teriflunomidem po přechodu z interferonu beta nebo glatiramer-acetátu, ani při
zahájení léčby interferonem beta či glatiramer- acetátem po přechodu z teriflunomidu.

Vzhledem k dlouhému poločasu natalizumabu může v případě okamžitého zahájení léčby
přípravkem Boxarid v období 2–3 měsíců od ukončení léčby natalizumabem docházet ke
konkomitantní expozici, a tudíž ke konkomitantním imunitním účinkům. Z toho důvodu je při
přechodu pacientů z natalizumabu na přípravek Boxarid nutné postupovat opatrně.

Na základě poločasu fingolimodu je třeba pacienta ponechat 6 týdnů bez léčby. Za tuto dobu
se přípravek eliminuje z oběhu. Lymfocyty se vrací do normálního rozpětí 1 až 2 měsíce po
ukončení léčby fingolimodem. Při zahájení léčby přípravkem Boxarid v tomto období dojde ke
konkomitantní expozici s fingolimodem. To může mít aditivní účinek na imunitní systém, a
proto je třeba postupovat opatrně.

U pacientů s RS byl medián poločasu t1/2z z přibližně 19 dnů po ukončení opakovaného podávání
dávky 14 mg. Pokud je rozhodnuto ukončit léčbu přípravkem Boxarid, dojde při zahájení jiné léčby
v intervalu 5 poločasů (přibližně 3,5 měsíce, u některých pacientů eventuálně i déle) ke
konkomitantní expozici přípravkem Boxarid. To může mít aditivní účinek na imunitní systém, a
proto je třeba postupovat opatrně.

Interference při stanovování hladin ionizovaného vápníku
Měření hladin ionizovaného vápníku při léčbě leflunomidem a/nebo teriflunomidem (aktivním
metabolitem leflunomidu) může v závislosti na typu použitého analyzátoru ionizovaného vápníku
(např. analyzátoru krevních plynů) vykazovat falešně snížené hodnoty. Proto je třeba pozorované
snížení hladin ionizovaného vápníku u pacientů podstupujících léčbu leflunomidem nebo
teriflunomidem interpretovat s opatrností. V případě nejistoty ohledně naměřených hodnot se
doporučuje stanovit celkovou koncentraci vápníku v séru po korekci na sérový albumin.

Pediatrická populace
Pankreatitida
V pediatrické klinické studii byly u pacientů užívajících teriflunomid pozorovány případy
pankreatitidy, některé akutní (viz bod 4.8). Klinické příznaky zahrnovaly bolest břicha, nauzeu
a/nebo zvracení. U těchto pacientů byla zvýšená sérová hladina amylázy a lipázy. Doba nástupu
se pohybovala od několika měsíců do tří let. Pacienty je nutné informovat o charakteristických
příznacích pankreatitidy. Při podezření na pankreatitidu, je nutné stanovit hladiny pankreatických
enzymů a související laboratorní parametry. Pokud je pankreatitida potvrzena, je nutné léčbu
teriflunomidem ukončit a zahájit zrychlenou eliminaci (viz bod 5.2).

Laktosa
Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s
intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy
nemají tento přípravek užívat.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.