Bortezomib accord Pro děti, pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost bortezomibu u dětí mladších 18 let nebyla stanovena současné době dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.1, ale doporučení pro dávkování nemohou být
stanovena.

Způsob podání

Bortezomib Accord 2,5 mg/ml injekční roztok je určen k subkutánímu podání a po naředění také
k intravenoznímu podání.

Bortezomib Accord se nesmí podávat jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí.

Intravenózní injekce
Bortezomib Accord 2,5 mg/ml injekční roztok se nejprve naředí na 1 mg/ml naředění se podává jako 3–5sekundový bolus intravenózní injekcí periferním nebo centrálním
intravenózním katétrem. Poté následuje výplach injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci
mg/ml
Subkutánní injekce
Bortezomib Accord 2,5 mg/ml injekční roztok se podává subkutánně do stehna nebo do břicha opakovaných injekcích je nutno místa vpichu měnit.

Objeví-li se po subkutánní injekci přípravku Bortezomib Accord lokální reakce, lze buď podat
subkutánně roztok přípravku Bortezomib Accord o nižší koncentraci se doporučuje přejít k intravenózní injekci.

Pokud se přípravek Bortezomib Accord podává v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, pokyny k
jejich podávání naleznete v souhrnech údajů o těchto přípravcích.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, bór nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Akutní difuzní infiltrativní plicní a perikardiální nemoc.

Pokud je Bortezomib Accord podáván v kombinaci s jinými přípravky, další kontraindikace naleznete
v příslušných souhrnech údajů těchto přípravků.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud je Bortezomib Accord podáván v kombinaci s jinými přípravky, je třeba před zahájením léčby
přípravkem Bortezomibe Accord prostudovat informace o těchto přípravcích v příslušném souhrnu
údajů o přípravcích. Pokud je užíván thalidomid, je třeba věnovat zvláštní pozornost těhotenským
testům a požadavkům na prevenci
Intratekální podání
Při neúmyslném intratekálním podání bortezomibu došlo k úmrtím. Bortezomib Accord 2,5 mg/ml
injekční roztok je určen k intravenóznímu nebo subkutánnímu podání. Přípravek Bortezomib se nesmí
podávat intratekálně.

Gastrointestinální toxicita
Při léčbě bortezomibem je velmi častá gastrointestinální toxicita zahrnující nauzeu, průjem, zvracení a
zácpu. Méně často byly hlášeny případy ileu pečlivě sledováni.

Hematologická toxicita
Léčba bortezomibem je velmi často provázena hematologickou toxicitou neutropenií a anemiíbortezomibem, a u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk léčených
bortezomibem v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem
trombocytů byly nejnižší 11. den každého cyklu léčby bortezomibem a obvykle se do příštího cyklu
vrátily na výchozí hodnoty. Nebyla prokázána kumulativní trombocytopenie. Naměřená dolní hodnota
průměrného počtu trombocytů činila v monoterapeutických studiích léčby mnohočetného myelomu
přibližně 40 % výchozí hodnoty a ve studii léčby lymfomu z plášťových buněk to bylo 50 %.
U pacientů s pokročilým myelomem souvisela závažnost trombocytopenie s počtem trombocytů před
zahájením léčby; při výchozí hodnotě počtu trombocytů < 75 000/μl mělo 90 % z 21 pacientů během
studie počet  25 000/μl, včetně 14 % < 10 000/μl; proti tomu při výchozí hodnotě počtu trombocytů
> 75 000/μl mělo pouze 14 % z 309 pacientů během studie počet trombocytů  25 000/l.

U pacientů s lymfomem z plášťových buněk doxorubicin, vinkristin a prednison [R-CHOP]trombocytopenie stupně 3 a vyššího. Tyto dvě léčebné skupiny si byly podobné, pokud jde o celkovou
incidenci krvácivých příhod všech stupňů o krvácivé příhody stupně 3 a vyššího Ve skupině BzR-CAP dostalo transfuzi trombocytů 22,5 % pacientů v porovnání se 2,9 % pacientů ve
skupině R-CHOP.

V souvislosti s léčbou bortezomibem bylo hlášeno gastrointestinální a intracerebrální krvácení. Proto
je před každou aplikací bortezomibu nutno stanovit počet trombocytů. Pokud je počet trombocytů
< 25 000/μl nebo, v případě kombinace s melfalanem a prednisonem, pokud je počet trombocytů
≤ 30 000/μl, má být léčba bortezomibem zastavena pečlivě posouzen proti rizikům, zvláště v případě středně těžké až těžké trombocytopenie s rizikovými
faktory krvácení.

V průběhu léčby bortezomibem musí být často sledován kompletní krevní obraz a diferenciál včetně
počtu trombocytů. Pokud je to klinicky vhodné, je nutno zvážit transfuzi trombocytů
U pacientů s lymfomem z plášťových buněk byla pozorována přechodná neutropenie, která byla mezi
cykly reverzibilní, přičemž zde nebyl žádný průkaz kumulativní neutropenie. Neutrofily byly nejnižší
11. den každého cyklu léčby bortezomibem a obvykle se do dalšího cyklu vrátily na výchozí hodnoty.
Ve studii LYM-3002 byla podávána podpora pomocí kolonie stimulujících faktorů 78 % pacientů v
rameni BzR-CAP a 61 % pacientů v rameni R-CHOP. Jelikož jsou pacienti s neutropenií více ohroženi
infekcemi, je nutno u nich sledovat na známky a příznaky infekce a bezodkladně je léčit. Faktory
stimulujicí granulocytární kolonie lze podávat při hematologické toxicitě podle místní standardní
praxe. Použití faktorů stimulujících granulocytární kolonie stimulujících faktorů v profylaxi má být
zváženo v případě opakovaných prodlev v cyklu dávkování
Reaktivace viru herpes zoster
U pacientů léčených bortezomibem se doporučuje antivirová profylaxe. Ve studii fáze III u pacientů
s dříve neléčeným mnohočetným myelomem byl celkový výskyt reaktivace viru herpes zoster častější
ve skupině pacientů léčených kombinací bortezomib + melfalan + prednison ve srovnání s kombinací
melfalan + prednison U pacientů s lymfomem z plášťových buněk 6,7 % v rameni BzR-CAP a 1,2 % v rameni R-CHOP
Reaktivace a infekce virem hepatitidy B Pokud se v kombinaci s bortezomibem používá rituximab, musí se u pacientů ohrožených infekcí
HBV před zahájením léčby vždy provést screening na HBV. Přenašeči hepatitidy B a pacienti s
hepatitidou B v anamnéze musí být během kombinované léčby rituximabem a bortezomibem a po ní
pečlivě sledováni kvůli klinickým a laboratorním známkám aktivní infekce HBV. Je nutno zvážit
antivirovou profylaxi. Více informací o rituximabu naleznete v jeho souhrnu údajů o přípravku.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie U pacientů léčených bortezomibem byly velmi vzácně hlášeny případy infekce John
Cunninghamovým virem s diagnostikovanou PML dostávali dříve nebo současně imunosupresivní léčbu. Většina případů PML
byla diagnostikována během 12 měsíců po podání první dávky bortezomibu. U pacientů je nutno
v pravidelných intervalech monitorovat jakékoli nové nebo zhoršení stávajících neurologických
příznaků nebo známek, které mohou ukazovat na PML jako součást diferenciální diagnostiky
problémů CNS. Je-li podezření na diagnózu PML, je nutno pacienty předat specialistovi na PML a
zahájit příslušnou diagnostiku PML. Je-li diagnostikována PML, léčbu bortezomibem ukončete.

Periferní neuropatie
Léčba bortezomibem je velmi často spojena s výskytem periferní neuropatie, která je převážně
senzorická. Byly však hlášeny případy závažné motorické neuropatie s vyjádřenou nebo nevyjádřenou
senzorickou periferní neuropatií. Incidence periferní neuropatie se zvyšuje na počátku léčby a
dosahuje vrcholu během 5. cyklu.

Doporučuje se, aby pacienti byli pečlivě sledováni kvůli možným projevům neuropatie, k nimž patří
pocit pálení, hyperestezie, hypestezie, parestezie, nepříjemné pocity, neuropatická bolest nebo slabost.

Ve studii fáze III srovnávající bortezomib podávaný intravenózně oproti subkutánnímu podání byla
incidence příhod periferní neuropatie stupně ≥ 2 u skupiny se subkutánní injekcí 24 % a 41 %
u skupiny s intravenózní injekcí pacientů ve skupině se subkutánní léčbou ve srovnání s 16 % ve skupině s intravenózní léčbou
v dřívějších studiích s bortezomibem nižší než ve studii MMY-3021.

U pacientů s novým výskytem nebo zhoršením stávající periferní neuropatie má být provedeno
neurologické vyšetření a může být nutná změna dávky, režimu podávání nebo způsobu podání na
subkutánní
U pacientů léčených bortezomibem v kombinaci s léčivými přípravky, o nichž je známo, že jsou
spojeny s neuropatií neuropatie spojené s léčbou spolu s neurologickým vyšetřením, případně příslušné snížení dávky nebo
ukončení léčby.

K rozvoji některých nežádoucích účinků, k nimž patří posturální hypotenze a závažná zácpa s ileem,
by kromě periferní neuropatie mohla přispívat i autonomní neuropatie. Informace o autonomní
neuropatii a jejím podílu na těchto nežádoucích účincích jsou omezené.

Epileptické záchvaty
Méně často byly hlášeny záchvaty u pacientů bez předchozího výskytu záchvatů nebo epilepsie.
U pacientů s rizikovými faktory pro výskyt záchvatů je zapotřebí zvláštní péče.

Hypotenze
Léčba bortezomibem je často provázena ortostatickou/posturální hypotenzí. Většina nežádoucích
účinků je lehkého až středně těžkého charakteru a byla pozorována v celém průběhu léčby.
U pacientů, u kterých se během léčby hypotenze, nebyla ortostatická hypotenze pozorována před léčbou bortezomibem. U většiny pacientů
bylo nutné ortostatickou hypotenzi léčit. U menší části pacientů s ortostatickou hypotenzí se objevily
synkopy. Ortostatická/posturální hypotenze s podáním bolusu bortezomibu bezprostředně nesouvisela.
Mechanismus této příhody není znám, ačkoli jedním z důvodů může být autonomní neuropatie.
Autonomní neuropatie může souviset s bortezomibem nebo bortezomib může zhoršit základní
onemocnění, jako je diabetická nebo amyloidózní neuropatie. Opatrnost se doporučuje při léčbě
pacientů s anamnézou synkop při podávání léků, u kterých je známa souvislost s hypotenzí, nebo
u dehydratovaných pacientů s recidivujícími průjmy nebo zvracením. Léčba ortostatické/posturální
hypotenze může zahrnovat úpravu dávkování antihypertenzních léků, rehydrataci nebo podání
mineralokortikoidů a/nebo sympatomimetik. Pacienti mají být informováni o tom, že v případě
výskytu závratí, točení hlavy nebo mdloby musejí vyhledat lékaře.

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie U pacientů léčených bortezomibem byly hlášeny případy PRES. PRES je vzácný, často reverzibilní,
rychle se vyvíjející neurologický stav, který se může projevit záchvaty, hypertenzí, bolestí hlavy,
letargií, zmateností, slepotou a dalšími zrakovými a neurologickými poruchami. Pro potvrzení
diagnózy se používá zobrazení mozku, preferenčně magnetická rezonance u kterých se objeví PRES, má být léčba bortezomibem ukončena.

Srdeční selhání
V průběhu léčby bortezomibem byl pozorován akutní rozvoj nebo exacerbace městnavého srdečního
selhání a/nebo nový pokles ejekční frakce levé komory. Predisponujícím faktorem pro známky a
příznaky srdečního selhání může být retence tekutin. Pacienti s rizikovými faktory kardiovaskulárního
onemocnění nebo se stávající srdečním onemocněním mají být pečlivě sledováni.

Elektrokardiografické vyšetření V klinických studiích se vyskytly ojedinělé případy prodloužení QT intervalu, kauzalita nebyla
stanovena.

Plicní poruchy
U pacientů léčených bortezomibem onemocnění neznámé etiologie jako např. pneumonitida, intersticiální pneumonie, plicní infiltrace
a syndrom akutní respirační tísně příhod byly fatální. Před zahájením léčby se doporučuje provést radiologické vyšetření hrudníku, aby
se určil výchozí stav pro potenciální změny na plicích po léčbě.

Při objevení se nových nebo při zhoršení stávajících plicních příznaků neprodleně stanovena diagnóza a pacienti mají podstoupit vhodnou léčbu. Před pokračováním léčby
bortezomibem je nutno zhodnotit poměr přínosu a rizika.

Dva pacienti denakutní myeloidní leukémie, zemřeli na ARDS krátce po zahájení léčby a studie byla ukončena. Tento
zvláštní léčebný režim se současným podáváním vysoké dávky cytarabinu 24hodinovou infuzí se proto nedoporučuje.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s mnohočetným myelomem jsou časté ledvinové komplikace, a proto je nutné pacienty
s poruchou funkce ledvin pečlivě sledovat
Porucha funkce jater
Bortezomib je metabolizován jaterními enzymy. Expozice bortezomibu se u pacientů se středně
těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater zvyšuje; tyto pacienty je nutno léčit sníženými dávkami
bortezomibu a pečlivě sledovat, zda u nich nedochází k rozvoji toxicity
Jaterní nežádoucí účinky
U pacientů, kterým byl podáván bortezomib současně s dalšími léčivými přípravky, a kteří byli ve
vážném zdravotním stavu, byly hlášeny vzácné případy jaterního selhání. K dalším hlášeným jaterním
nežádoucím účinkům patří zvýšení jaterních enzymů, hyperbilirubinemie a hepatitida. Tyto změny
mohou být po vysazení bortezomibu reverzibilní
Syndrom nádorového rozpadu
Vzhledem ke skutečnosti, že bortezomib je cytotoxická látka a může rychle ničit maligní plazmatické
buňky a buňky lymfomu z plášťových buněk, může se jako komplikace objevit syndrom nádorového
rozpadu. K pacientům s rizikem syndromu nádorového rozpadu patří pacienti s rozsáhlou nádorovou
zátěží před léčbou. Tyto pacienty je nutné pečlivě sledovat a učinit odpovídající opatření.

Současné podávání některých léčivých přípravků
Pacienti léčení bortezomibem v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 mají být pečlivě sledováni.
Při kombinaci bortezomibu se substráty CYP3A4 nebo CYP2C19 postupovat opatrně.

U pacientů léčených perorálními antidiabetiky je třeba potvrdit normální jaterní funkce a pacientům
má být věnována zvýšená pozornost
Reakce potenciálně zprostředkované imunokomplexy
Méně často byly hlášeny nežádoucí účinky potenciálně související s tvorbou imunokomplexů, jako
např. sérová choroba, polyartritida s vyrážkou a proliferativní glomerulonefritida. Pokud se vyskytnou
závažné nežádoucí účinky, bortezomib má být vysazen.