Bortezomib accord Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po podání intravenózního bolusu v dávce 1,0 mg/m2 a 1,3 mg/m2 11 pacientům s mnohočetným
myelomem a hodnotami clearance kreatininu vyššími než 50 ml/min byly průměrné vrcholové
plazmatické koncentrace bortezomibu po první dávce 57 a 112 ng/ml v tomto pořadí. Po následných
dávkách se průměrné vrcholové plazmatické koncentrace bortezomibu pohybovaly v rozmezí od 67 do
106 ng/ml pro dávku 1,0 mg/m2 a od 89 do 120 ng/ml pro dávku 1,3 mg/m2.

Po intravenózním bolusu nebo subkutánní injekci dávky 1,3 mg/m2 pacientům s mnohočetným
myelomem expozice po opakovaném podání podání byl 80,18 % - 122,80 %.

Distribuce
Průměrný distribuční objem po jednorázovém nebo opakovaném intravenózním podání dávek 1,0 mg/m2 nebo
1,3 mg/m2 pacientům s mnohočetným myelomem. Tyto údaje svědčí o tom, že je bortezomib
významně distribuován do periferních tkání. V koncentracích bortezomibu v rozmezí od 0,01 do
1,0 μg/ml činila vazba na lidské plazmatické proteiny in vitro v průměru 82,9 %. Frakce bortezomibu
vázaného na plazmatické proteiny nebyla závislá na koncentraci.

Biotransformace
Studie in vitro s lidskými jaterními mikrozomy a lidskými izoenzymy cytochromu P450 vzniklými
expresí cDNA ukazují, že bortezomib je přednostně oxidativně metabolizován enzymy 3A4, 2C19 a
1A2 cytochromu P450. Hlavní metabolickou cestou je deboronace na dva deboronované metabolity,
které následně podléhají hydroxylaci na několik metabolitů. Deboronované metabolity bortezomibu
nevykazují aktivitu jako inhibitory proteazomu 26S.

Eliminace
Průměrný eliminační poločas 193 hodin. Bortezomib je eliminován rychleji po první dávce ve srovnání s následnými dávkami.
Průměrná celková tělesná clearance byla 102 a 112 l/h po první dávce u dávek 1,0 mg/m2 a 1,3 mg/ma pohybovala se v rozmezí od 15 do 32 l/h a od 18 do 32 l/h po následných dávkách 1,0 mg/m2 a
1,3 mg/m2.

Zvláštní populace
Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku bortezomibu byl hodnocen ve studii fáze I během
prvního léčebného cyklu, do níž bylo zahrnuto 61 pacientů primárně se solidními nádory a různými
stupni jaterní poruchy, s dávkami bortezomibu od 0,5 do 1,3 mg/m2.

Ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater neměnila lehká porucha funkce jater AUC bortezomibu
při normalizované dávce. AUC bortezomibu při normalizované dávce však byly u pacientů se středně
těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater zvýšeny o přibližně 60 %. U pacientů se středně těžkou
nebo těžkou poruchou funkce jater se doporučuje nižší počáteční dávka a tyto pacienty je nutno
pečlivě sledovat
Porucha funkce ledvin
U pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin, kteří byli podle hodnot clearance kreatininu
n = 9této studie byla zahrnuta také skupina dialyzovaných pacientů, kterým byl přípravek podáván po
dialýze týdně. Expozice bortezomibu skupinami
Věk
Farmakokinetika bortezomibu byla charakterizována po intravenózním bolusu podávaném dvakrát
týdně v dávce 1,3mg/m2 104 pediatrickým pacientům clearance bortezomibu zvyšuje s rostoucí plochou povrchu těla clearance byl 7,79 eliminační poločas byl 100 jako je věk, tělesná hmotnost a pohlaví klinický významný vliv na clearance bortezomibu.
Normalizovaná clearance BSA u pediatrických pacientů byla podobná těm, jaké byly pozorovány u
dospělých.