PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Beromun 1 mg prášek pro infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje tasonerminum* 1 mg, odpovídající 3,0 - 6,0 x 107 IU jednotky
*tumor nekrotizující faktor alfa-1a
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna injekční lahvička obsahuje 20,12 mg chloridu sodného Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok
Prášek je bílý až skoro bílý.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Beromun je indikován u dospělých jako doplněk k chirurgické léčbě s následným odstraněním tumoru
při prevenci nebo oddálení amputace nebo k paliativní léčbě při chirurgicky neřešitelném sarkomu
měkkých tkání končetin v kombinaci s melfalanem za použití metody izolované perfuze končetiny

4.2 Dávkování a způsob podání

Tato léčba musí být prováděna ve specializovaných centrech chirurgickými týmy se zkušeností
v léčbě sarkomů končetin a se zkušenostmi s procedurou izolované perfuze končetiny s okamžitě dostupnou jednotkou intenzivní péče a s vybavením pro nepřetržité monitorování úniku
léčivého přípravku do systémové cirkulace.

Dávkování

Beromun:
Horní končetina: celková dávka 3 mg izolovanou perfuzí končetiny Dolní končetina: celková dávka 4 mg izolovanou perfuzí končetiny
Melfalan:
Dávka melfalanu musí být vypočítána metodou pro výpočet perfundovaného objemu v litrech podle
Wieberdinka isolation perfusion of the limbs by assessments of perfused tissue volume and grading of toxic tissue
reactions. Eur J Cancer Clin Oncol 1982; 18: 905-91013 mg/litr perfundovaného objemu horní končetiny
10 mg/litr perfundovaného objemu dolní končetiny

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Beromun u dětí ve věku do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné
žádné údaje.

Způsob podání

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním
Při přípravě roztoku přípravku Beromun a při manipulaci s ním se doporučuje použít rukavice. Pokud
se suchý prášek přípravku Beromun nebo připravený roztok dostane do kontaktu s kůží nebo
sliznicemi, musíte ho důkladně opláchnout vodou.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

Beromun musí být podáván metodou izolované perfuze končetiny Perfuzní okruh hadičkys hematokritem 0,25 až 0,30.

Úroveň perfuze se musí zvolit tak, aby dostatečným způsobem zasáhla postižené tkáně a umožnila
zavést katetr femoro-popliteální, popliteální, axilární a brachiálníz končetiny použitím termálních přikrývek a kontinuálně monitorovat teplotu končetiny
termistorovými čidly zavedenými do podkoží a svalu. Pokud není postižena ruka ani noha, měly by
být chráněny bandáží podle Esmarcha část perfundované končetiny.

Po napojení končetiny na izolovaný okruh je třeba nastavit rychlost průtoku na 35 - 40 ml/litr objemu
končetiny/minutu a únik cytostatika z končetiny do systémové cirkulace je nutno monitorovat za
použití techniky radioaktivního indikátoru a úpravy turniketu k zajištění konstantního úniku z perfundovaného okruhu do systémové cirkulace
pouze tehdy, je-li únik nižší než 10%.

Jakmile dosáhne teplota v distální části podkoží na končetině hodnoty > 38°C pH perfuzátu je mezi 7,2 a 7,35, je nutno injikovat Beromun jako bolus do arteriální linky okruhu. Po
30 minutách perfuze samotným přípravkem Beromun je nutno přidat bolus melfalanu do rezervoáru
okruhu nebo pomalu do arteriální linky okruhu. Pak je třeba zvýšit teplotu > 39°C ve dvou různých místech měření v oblasti nádoru. Délka perfuze s melfalanem by měla trvat 60 minut.
Celková délka perfuze by tedy měla být 90 minut.

Na konci perfuze je nutno perfuzát shromažďovat v rezervoáru a současně je do oběhu přidávána
proplachovací tekutina, která cirkuluje stejným tempem 35 až 40 ml/litr objemu končetiny/minutu.
Průplach musí být nepřetržitý až do chvíle, kdy je barva perfuzátu čirá bod 4.4
Chirurgickou resekci zbytku nádoru je nutno provést, kdykoliv je to možné. Pokud je to nutné, lze
zvážit druhou izolovanou perfuzi končetiny
4.3 Kontraindikace

Kontraindikace izolované perfuze končetiny procedury jsou:

Kontraindikace přípravku Beromun:

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Významné kardiovaskulární onemocnění, např. městnavé srdeční selhání NYHAléčbě, žilní trombóza, okluzivní periferní arteriální onemocnění, recentní plicní embolie.

Těžká plicní dysfunkce.

Nedávná anamnéza nebo aktivní peptický vřed.

Těžký ascites.

Významné dysfunkce v hematologické oblasti, např. počet leukocytů < 2,5 x 109/l, hemoglobin
< 9 g/dl, trombocyty < 60 x 109/l, hemoragická diatéza nebo aktivní krvácivá porucha.

Významné dysfunkce ledvin, např. nefrotický syndrom, hodnota sérového kreatininu > 150 μmol/l
nebo clearance kreatininu < 50 ml/minutu.

Významné jaterní dysfunkce, např. > 2 x více než je horní hranice normální hodnoty
aspartátaminotransferázy, alaninaminotransferázy nebo alkalické fosfatázy; nebo hladina bilirubinu
> 1,25 x více než je horní hranice normálu.

Hyperkalcemie > 12 mg/dl
Pacienti s kontraindikacemi podávání vazopresorických látek.

Pacienti s kontraindikacemi podávání antikoagulancií.

Současná léčba kardiotoxickými látkami
Těhotenství a kojení
Kontraindikace melfalanu:

Prostudujte Souhrn údajů o přípravku melfalanu.

Kontraindikace IPK procedury:

Těžký ascites.

Těžký lymfedém končetiny.

Pacienti s kontraindikacemi podávání vazopresorických látek.

Pacienti s kontraindikacemi podávání antikoagulancií.

Pacienti s kontraindikacemi monitorování radioaktivním indikátorem.

Pacienti s kontraindikacemi končetinové hypertermie.

Pacienti, u kterých se cévní zásobení končetiny distálně od nádoru jeví jako vysoce závislé na
nádorovém řečišti. Toto lze ozřejmit arteriografií.

Těhotenství a kojení.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Izolovaná perfuze končetiny týmy se zkušeností v léčbě sarkomů končetin a se zkušenostmi s IPK procedurou, s okamžitě
dostupnou jednotkou intenzivní péče a s vybavením pro nepřetržitý monitoring úniku léčivého
přípravku do systémového oběhu. Beromun nesmí být podáván systémově.

Prostudujte Souhrn údajů o přípravku melfalanu před zahájením IPK procedury.

Uvedení do celkové anestezie a následná mechanická ventilace musí být prováděny podle
standardních metod. Je důležité udržovat stálou hladinu anestezie k prevenci velkých výkyvů
systémového krevního tlaku, které mohou ovlivnit únik mezi systémovým oběhem a perfuzním
okruhem.

Během IPK se důrazně doporučuje monitorovat centrální žilní tlak a arteriální tlak. Dále je nutno
rutinně monitorovat krevní tlak, výdej moči a elektrokardiogram v průběhu prvních 24 až 48 hodin po
IPK, nebo déle, je-li to indikováno. Lze zvážit zavedení Swan-Ganzova katetru k monitoraci plicního
arteriálního tlaku a tlaku v zaklínění během IPK a v pooperačním období.

K prevenci a léčbě horečky, zimnice a jiných chřipkových příznaků spojených s podáváním přípravku
Beromun lze podat před zahájením IPK paracetamol analgetikum/antipyretikum.

K prevenci šoku musí být pacienti vždy maximálně hydratováni před, v průběhu a po perfuzní
proceduře. To má zajistit optimální hemodynamické podmínky a vysokou diurézu zejména po perfuzi
k umožnění rychlé clearance zbytkového množství tesonerminu. Další tekutiny k resuscitaci krystaloidů a koloidůtlaku. Koloidy a tekutiny na bázi hydroxyetylškrobu jsou upřednostňovány, protože mají menší riziko
úniku mimo cévní řečiště vazopresorického přípravku, např. dopaminu, a to během IPK procedury nebo v pooperačním období.
V případě těžkého šoku před koncem IPK je nutno perfuzi končetiny přerušit a zahájit příslušnou
léčbu.

K minimalizaci rizika úniku perfuzátu do systémové cirkulace nesmí rychlost perfuze přesáhnout
40 ml/litr objemu končetiny/minutu. Potenciální únik musí být měřen radioaktivně značeným
albuminem nebo erytrocyty vstřikovanými do perfuzního okruhu za příslušných opatření pro
kontinuální monitoring úniku radioaktivity do systémové cirkulace. Může vzniknout potřeba úpravy
rychlosti průtoku a stavu turniketu tak, aby byl únik radioaktivity konstantní radioaktivity dosáhne platóúnik do systémové cirkulace je > 10%. V takových případech musí následovat standardní vymývací
procedura za použití intravenózní infuze nejméně 2 litrů dextranu 70 nebo podobné tekutiny.

Následně po IPK musí vždy proběhnout standardní vymývací procedura za použití intravenózní infuze
dextranu 70 nebo podobné tekutiny. Po perfuzi dolní končetiny je nutno použít 3 až 6 litrů tekutiny,
po perfuzi horní končetiny 1 až 2 litry. Při popliteální a brachiální perfuzi postačí k vymytí i méně než
litr tekutiny. Proplachování musí pokračovat až do dosažení čirého žilního výstupu.

Je třeba provést opatření k tomu, aby časové období, kdy je přerušena dodávka kyslíku do končetiny,
bylo co nejkratší
Chirurgickou resekci zbytku nádoru je nutno provést, kdykoliv je to možné. Pokud je to nutné, lze
zvážit druhou izolovanou perfuzi končetiny
Je-li indikována druhá IPK, musí lékař vzít do úvahy míru úniku při předcházející IPK.

Maximální tolerovaná dávka MTD. Proto kdykoliv dojde k významnému systémovému úniku tasonerminu, je třeba očekávat
závažné nežádoucí účinky. IPK byly podávány jiné přípravky TNFα v dávkách až 6 mg, ale tato dávka
byla shledána jako neúnosná z hlediska lokálně-regionální toxicity.

Je třeba se vyhnout kombinaci s kardiotoxickými látkami tasonermin mohl zvýšit kardiotoxicitu, což bylo pozorováno v předklinických studiích trvajících
13 týdnů. Současné podávání přípravků, u kterých je pravděpodobné, že vyvolají významnou
hypotenzi, se nedoporučuje
V průběhu izolované perfuze končetiny terapeutických opatření. Ta zahrnují podávání standardních anestetických přípravků, analgetik,
antipyretik, intravenózních tekutin, antikoagulancií a vazopresorických látek. Neexistují žádné důkazy
o tom, že by kterýkoli z těchto léků působil proti farmakodynamickým účinkům tasonerminu. Dosud
nebyly zaznamenány žádné významné interakce, je však nutná obezřetnost
Pokud dojde ke vzniku projevů systémové toxicity, například horečky, srdečním arytmiím,
šoku/hypotenzi, syndromu respirační tísně dospělých opatření a pacienta okamžitě přemístit na jednotku intenzivní péče k monitorování stavu. Doporučuje
se podání volumexpandérů a vazopresorů. Pokud dojde k vývoji ARDS, může nastat nutnost umělé
plicní ventilace. Je nutno pečlivě monitorovat funkci jater a ledvin. Lze očekávat hematologické
poruchy, zejména leukopenii, trombocytopenii a poruchy krevní srážlivosti.

V ojedinělých případech byly u pacientů léčených přípravkem Beromun pozorovány případy
kompartmentového syndromu, charakterizované bolestí, otokem, neurologickými příznaky a
poškozením svalů v oblasti perfundované končetiny. Z tohoto důvodu musí být pacienti v prvních
třech dnech po IPK monitorováni. V případě, že je vyslovena diagnóza kompartmentového syndromu,
je nutno zvážit následující léčebné postupy:
- Fasciotomii všech svalových kompartmentů postižené končetiny,
- Forsírovaná diuréza a alkalizace moči, pokud nastane poškození svalů se zvýšením hladin
myoglobinu v plazmě a v moči.

Rekonstituovaný léčivý přípravek obsahuje až 151,27 mg Nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

Obal léčivého přípravku obsahuje kaučuk. Může způsobit těžké alergické reakce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí.

Beromun byl podáván spolu s interferonem gama při IPK, ale nebyl prokázán žádný přídatný užitek.
Nezdá se, že by přidání interferonu gama k perfuzátu tasonerminu bylo spojeno s významným
nárůstem endogenní produkce tasonerminu nebo jiného prozánětlivého cytokinu, jak bylo
demonstrováno u pacientů s těžkými traumaty. Klinické údaje však ukazují, že celkový výskyt
nežádoucích účinků se zvyšuje, pokud jsou pacienti současně vystaveni působení tasonerminu a
interferonu gama.

Je třeba se vyhnout kombinaci s kardiotoxickými látkami tasonermin může zesilovat kardiotoxicitu, jak bylo pozorováno v předklinických 13 týdenních studiích
toxicity
V průběhu IPK a v pooperačním období je rutinně používána celá řada terapeutických opatření. Sem
spadají standardní anestetické přípravky, analgetika, antipyretika, intravenózní tekutiny,
antikoagulancia a vazopresorické látky. Neexistují žádné důkazy o tom, že by kterýkoli z těchto léků
působil proti farmakodynamickým účinkům tasonerminu. Dosud nebyly zaznamenány žádné
významné interakce, je však nutná obezřetnost
Současné podávání přípravků, u kterých je pravděpodobné, že vyvolají významnou hypotenzi, se
nedoporučuje
K získání informací o interakcích jiných léčivých přípravků s melfalanem je nutno prostudovat
Souhrn údajů o přípravku melfalanu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání tasonerminu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech jsou
nedostatečné z hlediska posouzení účinků na průběh těhotenství, embryonální vývoj a postnatální
vývoj kontraindikován
Kojení
Není známo, zda se tasonermin vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k neznámému
riziku pro kojence, je kojení během 7 dní po IPK kontraindikováno
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o možném vlivu na mužskou a ženskou plodnost.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není relevantní.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nežádoucí účinky mohou mít spojitost s podáváním přípravku Beromun, s melfalanem nebo
s procedurou IPK a průvodními opatřeními nebo kombinací těchto faktorů.

Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými v klinických studiích byly horečka, nauzea, zvracení,
únava, arytmie, zimnice, bolesti, infekce rány a kožní reakce. Nežádoucí účinky jsou buď lokální
postihující končetinu léčenou IPK nebo systémové. Systémové nežádoucí účinky zahrnují mírné
celkové reakce a toxické účinky na různé orgánové systémy.

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou rozděleny podle frekvence výskytu za použití následujícího pravidla:
Velmi časté <1/1 000
Infekce a infestace
Časté: Infekce, infekce rány
Méně časté: Sepse

Poruchy krve a lymfatického systému
Časté: Leukopenie, trombocytopenie

Poruchy imunitního systému
Časté: Reakce hypersensitivity

Poruchy nervového systému
Časté: Poranění nervů, periferní neurotoxicita, změna stavu vědomí, bolesti hlavy

Srdeční poruchy
Velmi časté: Srdeční arytmie
Časté: Srdeční selhání

Cévní poruchy
Časté: Žilní trombóza, arteriální trombóza, šok, hypotenze
Méně časté: Ischemická choroba periferních tepen

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: Syndrom dechové tísně dospělých
Méně časté: Edém plic

Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Nauzea, zvracení
Časté: Průjem, zácpa
Méně časté: Bolesti v nadbřišku, erozivní gastritida

Poruchy jater a žlučových cest
Velmi časté: Hepatotoxicita

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté: Kožní reakce
Časté: Kožní nekróza, periferní edém
Méně časté: Onychomadéza
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: Kompartmentový syndrom, myalgie

Poruchy ledvin a močových cest
Časté: Proteinurie
Méně časté: Akutní selhání ledvin

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Horečka, zimnice, bolesti, únava
Časté: Noční pocení

Vyšetření
Méně časté: Zvýšení krevního kreatininu

Chirurgické a léčebné postupy
Časté: Nekróza končetiny, tak závažná, že vyžaduje amputaci

Popis vybraných nežádoucích účinků

Kožní nekróza a kompartmentový syndrom mohou být tak závažné, že vyžadují amputaci.

Několik let po IPK byl hlášen u pacientů pozdní výskyt ischemické choroby tepen dolních končetin,
zejména u pacientů s rizikovými faktory kardiovaskulárních onemocnění, nebo kteří prodělali další
ozařování postižené končetiny.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Pokud dojde k náhodnému předávkování, je třeba IPK okamžitě přerušit a promýt končetinu nejméně
litry intravenózní infuze dextranu 70 nebo podobnou tekutinou
Pokud dojde ke vzniku projevů systémové toxicity, například horečky, srdečním arytmiím,
šoku/hypotenzi, syndromu respirační tísně dospělých opatření a pacienta okamžitě přemístit na jednotku intenzivní péče k monitorování stavu. Doporučuje
se podání volumexpandérů a vazopresorů. Pokud dojde k vývoji ARDS, může nastat nutnost umělé
plicní ventilace. Je nutno pečlivě monitorovat funkci jater a ledvin. Lze očekávat hematologické
poruchy, zejména leukopenii, trombocytopenii a poruchy krevní srážlivosti.

V současné době není k dispozici specifické antidotum tasonerminu. Léčba protilátkami anti-TNFα se
nedoporučuje.

Pokud jde o detailní informace o předávkování melfalanu, prostudujte jeho Souhrn údajů o přípravku.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná imunostimulancia, ATC kód: L03A X
Mechanismus účinku

In vivo závisí antitumorózní aktivita pravděpodobně na přímých a nepřímých účincích:

Přímá inhibice proliferace buněk nádoru: Tasonermin je cytotoxický nebo cytostatický in vitro
vůči celé řadě linií nádorových buněk různé histogeneze.

Přímé účinky na cévní zásobení nádoru: Tasonermin ovlivňuje morfologii a snižuje proliferaci
endoteliálních buněk a modifikuje expresi specifických sekretorických proteinů a proteinů buněčného
povrchu hematopoetických růstových faktorůvýsledkem je mikrovaskulární trombóza. Dále se zvyšuje adherence a extravazace leukocytů, v jejímž
důsledku je nádor infiltrován lymfocyty, monocyty a granulocyty. Příčina rozdílné citlivosti cévního
řečiště nádoru
Nepřímá a přímá imunomodulace: Tasonermin má výrazný účinek na buněčnou složku imunitního
systému. Podporuje proliferaci aktivovaných B- a T-lymfocytů, vývoj cytotoxických T-buněk a buněk
secernujících imunoglobuliny, monocyty/makrofágy jsou aktivovány k zabíjení nádorových buněk,
granulocyty jsou aktivovány a vykazují zesílenou fagocytární aktivitu, respirační vzplanutí,
degranulaci a adherenci k endotelu. Vedle těchto přímých účinků tasonermin moduluje imunitní
odpověď navozením produkce cytokinů, mediátorů s nízkou molekulovou vahou destičkového aktivačního faktoru PAFimunomodulační aktivity mají význam pro protinádorový efekt; např. antitumorózní působení
tasonerminu je mnohem méně vyjádřeno u imunodeficitních zvířat. Dále bylo zjištěno, že u zvířat, u
kterých proběhla rejekce experimentálních tumorů po léčbě tasonerminem, se může vyvíjet specifická
imunita vůči danému nádorovému buněčnému typu.

Farmakodynamické účinky
Aktivita tasonerminu byla prokázána klasickým testem tumor nekrotického faktoru, kdy po lokální
nebo systémové injekci vyvolal hemoragickou nekrózu nádorových uzlů v syngenních myších a
xenogenních humánních tumorózních systémech. Systémová aplikace tasonerminu je limitována jeho
toxickými účinky, z předklinických studií předpovídaná účinná dávka je podstatně vyšší než
pozorovaná maximální tolerovaná dávka u lidí.

Klinická účinnost
Bylo prokázáno, že lokálně-regionální aplikace přípravku Beromun spolu s melfalanem je vysoce
účinná při lokální kontrole sarkomů měkkých tkání končetin, u kterých není možná resekce. Jedná se
však o specifickou lokálně-regionální léčbu a neočekává se, že ovlivní přežívání. Párovou analýzou
přežívání pacientů léčených IPK přípravkem Beromun a melfalanem v porovnání s historickými
kontrolami nebylo možno demonstrovat rozdíl v délce přežívání
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Systémová farmakokinetika
Informace o systémové farmakokinetice tasonerminu jsou řídké. Byla pozorována závislost na dávce,
o čemž svědčí pokles clearance a prodloužení poločasu při narůstající dávce. Terminální poločas při
maximální tolerované intravenózní dávce
Farmakokinetika při izolované perfuzi končetiny IPK dovoluje podávání vysokých a značně stabilních koncentrací tasonerminu do končetiny. Údaje
získané od 51 pacientů s IPK ukázaly, že maximální koncentrace tasonerminu v perfuzním okruhu
jsou dosaženy 30 minut po zahájení IPK a pohybují se v rozsahu 3 000 - 4 000 ng/ml. Pokud byl
systémový únik nižší než 2% koncentrací tasonerminu v systémové cirkulaci 5 minut po zahájení IPK, a tyto maximální
koncentrace byly přibližně 200x nižší než koncentrace v perfuzním okruhu. Pokud byl systémový únik
vyšší než 2% stále ještě nejméně desetkrát nižší, než v perfuzním okruhu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxikologický profil tasonerminu byl zkoumán v předklinických studiích na myších, potkanech,
králících, psech a opicích. Hlavními nežádoucími účinky pozorovanými po opakovaném podávání
tasonerminu byly hematologické a oběhové změny, zhoršené prospívání a snížený přírůstek na váze,
změny ve funkci jater a ledvin. Hematologické změny zahrnovaly anémii, zvýšení hematokritu a
zvýšený či snížený počet leukocytů a krevních destiček v závislosti na druhu zvířat a délce podávání.
Oběhové změny spočívaly v poklesu krevního tlaku a v některých studiích ve zvýšení srdeční
frekvence a snížení kontraktility. Syntetická kapacita jater byla snížená, jak naznačovalo zvýšení
jaterních enzymů. Změny renálních funkcí se projevily zvýšením exkrece vody a sodíku, zvýšením
hladin urey a kreatininu. V předklinických studiích nebylo možno stanovit žádnou hladinu bez
pozorovaných toxických účinků Změny, které byly pozorovány při nízké dávce ve 13 týdnů trvajících studiích, lze hodnotit jako
minimální a plně reverzibilní.

Tasonermin u myší nepřestupuje ve významném množství neporušenou hematoencefalickou bariéru.
Celotělovou radiografií u opic makak rhesus nebyl zjištěn po podání radioaktivně značeného
tasonerminu žádný specifický způsob distribuce. Tasonermin nepřestupoval placentu a nepronikal do
nekrotického nádoru. Studie farmakokinetiky po intravenózní injekci tasonerminu u opic makak
rhesus ukázaly, že se vylučuje glomerulární filtrací v ledvinách, která je nespecifická a nemá práh
nasycení. Je pravděpodobné, že existuje i druhý, specifický a saturovatelný eliminační mechanismus,
ve kterém hrají roli receptory pro tasonermin.

Nebyl zjištěn žádný důkaz o mutagenních účincích in vivo ani in vitro. Nebyly prováděny žádné studie
reprodukční toxicity nebo kancerogenity vzhledem k nepatřičnosti testování, protože zamýšlené
klinické použití přípravku Beromun spočívá v léčbě sarkomu měkkých tkání při IPK.

Pro účely zamýšleného klinického použití přípravku Beromun byly provedeny studie IPK na zadních
nohách zdravých potkanů s použitím různých dávek se stejnými koncentracemi tasonerminu jako
v klinických situacích u lidí. Vyjma mírného zhoršení ischemických účinků při vyšších dávkách
neodhalila standardní histologická vyšetření kůže, svalů, kostí, nervů a cév žádné rozdíly v nálezech
mezi kontrolními zvířaty a zvířaty léčenými tasonerminem. Nebyly pozorovány žádné pozdní škodlivé
účinky tasonerminu.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného
Dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného
Lidský albumin.

6.2 Inkompatibility

Během IPK nejsou známy žádné inkompatibility s jinými složkami perfuzátu, ve spojitosti
s hypertermií, membránovým oxygenátorem nebo silikonovým materiálem hadiček okruhu. Vzorky
perfuzátu z několika IPK vykazovaly plató hladin tasonerminu 100 minut po zahájení perfuze s nulovým poklesem, který by bylo možno připsat degradaci.

K získání detailních informací o inkompatibilitách melfalanu prostudujte jeho Souhrn údajů
o přípravku.

6.3 Doba použitelnosti

roky

Připravený injekční roztok
Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána po dobu 48 hodin při teplotě 25 °C.

Z mikrobiologického hlediska je nutno přípravek použít ihned po přípravě roztoku. Pokud není podán
okamžitě, jsou čas a podmínky pro uchovávání před podáním na zodpovědnosti připravující osoby a
za normálních podmínek by neměly přesáhnout 24 hodin při teplotě 2 – 8 °C, pokud příprava
neproběhla v kontrolovaných a zaručeně aseptických podmínkách.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička s práškem
Lahvička ze skla typu I s chlorobutylovou gumovou zátkou a uzavřená hliníkovým víčkem.

Jedno balení obsahuje 4 injekční lahvičky.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Návod k přípravě roztoku
Obsah jedné injekční lahvičky s práškem přípravku Beromun musí být rekonstituován v 5,3 ml
sterilního 0,9% roztoku chloridu sodného na injekci. Jemným protřepáním je získán homogenní
roztok. Roztok léku po přípravě musí být před podáním vizuálně překontrolován na přítomnost částic.
Roztok má čirou až lehce nažloutlou barvu.
Přípravek neobsahuje konzervační látky a slouží pouze pro jednorázové použití. Za normálních
okolností by měl být obsah lahvičky po otevření okamžitě spotřebován Návod k použití viz bod 4.2.

Opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

BELPHARMA s.a.
2, Rue Albert 1er
L-1117 Luxembourg
Velkovévodství lucemburské

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/99/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. dubna Datum posledního prodloužení registrace: 13. dubna

10. DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.
























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE
ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ
ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI
ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce biologické léčivé látky

AGC Biologics
Vandtaarnsvej 83B
DK-2860 Soeborg
Kodaň
Dánsko

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Eumedica NV
Chemin de Nauwelette B-7170 Manage
Belgie


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý
přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském
webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Neuplatňuje se.























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA 


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Beromun 1 mg prášek pro infuzní roztok
Tasonerminum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje tasonerminum 1 mg odpovídající 3,0 - 6,0 x 107 IU.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného, lidský
albumin


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Prášek pro infuzní roztok

injekční lahvičky s práškem pro infuzní roztok


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Pro podání IPK
Intraarteriální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

Použitelné do:

Jen k jednorázovému podání. Přípravek musí být spotřebován ihned po rozpuštění.


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

BELPHARMA s.a.
2, Rue Albert 1er
L-1117 Luxembourg
Velkovévodství lucemburské


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/99/

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC: {číslo} [kód přípravku]
SN: {číslo} [sériové číslo]
NN: {číslo} [vnitrostátní úhradové číslo nebo jiné vnitrostátní číslo identifikující léčivý přípravek]


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Beromun 1 mg prášek pro infuzní roztok
Tasonerminum
Intraarteriální podání


2. ZPŮSOB PODÁNÍ




3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

mg


6. JINÉ

























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele

Beromun 1 mg prášek pro infuzní roztok
Tasonerminum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně
postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:
1. Co je Beromun a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Beromun užívat
3. Jak se Beromun užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak Beromun uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je Beromun a k čemu se používá


Beromun obsahuje léčivou látku tasonermin produkován rekombinantní DNA technologií. Tasonermin patří do skupiny léků známých
jako imunostimulancia. Tyto léky pomáhají imunitnímu systému těla v boji proti nádorovým buňkám.

Beromun se používá spolu s léky obsahujícími melfalan při léčbě sarkomů měkkých tkání v oblasti
paží nebo nohou. Účelem léčby je zmenšení velikosti nádoru, což usnadní jeho chirurgické odstranění,
nebo léčba zamezí těžkému poškození okolní zdravé tkáně, a tím oddálí nebo zabrání nutnosti
amputace paže nebo nohy.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Beromun užívat

Neužívejte přípravek Beromun,
- jestliže jste alergický- jestliže máte významné srdeční potíže
- jestliže trpíte závažnou plicní nemocí
- jestliže máte nebo jste nedávno měl- jestliže máte příliš nízký počet krevních buněk nebo sklon ke krvácení
- jestliže trpíte středně závažným až těžkým onemocněním jater nebo ledvin
- jestliže nemůžete užívat vazopresory antikoagulancia - jestliže současně užíváte léky toxické pro srdce
- jestliže máte zvýšenou hladinu vápníku v krvi
- jestliže máte infekci, která neodpovídá na léčbu antibiotiky
- jestliže máte těžký otok postižené paže nebo nohy, který je způsoben místním nahromaděním
tekutiny, nebo pokud trpíte závažným nahromaděním tekutiny v břiše
- jestliže jste těhotná nebo těhotenství plánujete
- pokud kojíte, musíte kojení přerušit na dobu nejméně sedm dní po podání přípravku Beromun

Upozornění a opatření
Přípravek Beromun je podáván lékařem, který má potřebnou kvalifikaci a zkušenosti s technikou
izolované perfuze končetiny v postižené paži nebo noze. Je důležité, aby se přípravek nedostal do jiných částí těla, protože tento
takzvaný systémový únik může mít závažné nežádoucí účinky na hlavní tělesné orgány.

Během izolované perfuze končetiny pobyt v nemocnici, aby lékaři mohli pečlivě sledovat krevní tlak, krevní oběh a výskyt jakýchkoliv
nežádoucích účinků. Bezprostředně po provedení izolované perfuze končetiny krátkou dobu nutný pobyt na jednotce intenzívní péče
Během prvních tří dnů po podání přípravku Beromun může dojít k vývoji stavu, který se
nazývá „kompartmentový syndrom“. Mezi příznaky poškození svalů v perfundované končetině patří
bolesti, otok, podobně jako neurologické příznaky příznaky je nutno okamžitě hlásit ošetřujícímu lékaři.

Další léčivé přípravky a přípravek Beromun
Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívalmožná budete užívat. Zejména informujte svého lékaře, jestliže užíváte léky, které snižují krevní tlak

Z důvodu izolované perfuze končetiny proti horečce, léky ke kontrole krevního tlaku a krevní srážlivosti, a léky navozující celkovou
anestézii.

Těhotenství a kojení
Nesmíte užívat přípravek Beromun, jestliže jste těhotná.
Nesmíte kojit nejméně sedm dní po léčbě přípravkem Beromun.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Není relevantní.

Přípravek Beromun obsahuje sodík
Rozpuštěný léčivý přípravek obsahuje až 151,27 mg vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

Obal obsahuje latexovou gumu
Obal léčivého přípravku obsahuje kaučuk. Může způsobit těžké alergické reakce.


3. Jak se Beromun užívá

Přípravek Beromun se podává technikou izolované perfuze končetiny lékem melfalanem. Podávání proběhne v celkové anestézii celkového anestetika.

Tok krve do Vaší postižené končetiny a z ní bude zastaven za použití turniketu Krev nasycená kyslíkem bude pumpována cévkou do hlavní tepny postižené končetiny pomocí
přístroje, který vykonává funkci srdce a plic, a současně bude tímto přístrojem z hlavní žíly odebírána
končetina bude vystavena účinkům přípravku Beromun celkově po dobu 90 minut.

Doporučená dávka přípravku Beromun závisí na typu postižené končetiny. Obvykle se podává dávka
mg, je-li postiženou končetinou paže, nebo dávka 4 mg, pokud je postiženou končetinou noha.
Přípravek Beromun je ve formě prášku a musí se před podáním rozpustit. Získaný roztok bude
podáván do tepny ve Vaší postižené paži nebo noze technikou izolované perfuze končetiny dobu prvních 30 minut. Poté bude přidán melfalan a izolovaná perfuze končetiny pokračovat dalších 60 minut. Nakonec bude Vaše končetina promyta za účelem odstranění
zbývajícího přípravku Beromun a melfalanu.

Izolovaná perfuze končetiny vysoké dávce přípravku Beromun a melfalanu, čímž se zvýší jejich protinádorový účinek, aniž by
byl jejich působení vystaven zbytek těla, kde by mohly vyvolat závažné nežádoucí účinky.

Není obvyklé, abyste byli léčeni izolovanou perfuzí končetiny podruhé. Pokud ano, nebude to dříve než nejméně za šest týdnů od léčby první.

Jestliže jste užilProtože přípravek Beromun vždy podává zkušený a kvalifikovaný lékař v nemocnici, je náhodné
předávkování extrémně nepravděpodobné. Pokud k němu však dojde, lékař ihned promyje Vaši
postiženou končetinu za účelem odstranění přípravku Beromun, a izolovaná perfuze končetiny
ihned přemístí na jednotku intenzivní péče za účelem pečlivého sledování a zahájení odpovídající
léčby.

Jestliže dojde k významnému systémovému úniku přípravku Beromun
Jestliže se více než 10% podané dávky přípravku Beromun dostane do těla, lékař zajistí podobná
opatření jako v případě předávkování.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Nežádoucí účinky mohou být způsobeny přípravkem Beromun, melfalanem, technikou izolované
perfuze končetiny závažné, zejména pokud se přípravek Beromun dostane z končetiny do jiných částí těla únikv postižené paži nebo noze, že to vyžaduje amputaci. Pokud je jakékoli riziko závažných nežádoucích
účinků, lékař Vás okamžitě převeze na jednotku intenzivní péče dohledem, a zahájí odpovídající léčbu.

Během léčby tímto přípravkem byly pozorovány níže uvedené nežádoucí účinky podle toho, s jakou pravděpodobností se mohou vyskytnout
Velmi časté - poruchy srdečního rytmu - nevolnost, zvracení
- poškození jater
- tvorba kožních puchýřů
- horečka - bolest v postižené paži nebo noze
- únava

Časté - infekce
- infekce v místě rány
- pokles počtu určitého typu bílých krvinek a krevních destiček
- reakce přecitlivělosti - poškození nervů
- stav sníženého vědomí
- bolest hlavy
- poruchy srdeční funkce, které mohou způsobovat dušnost a otoky kotníků
- vznik krevních sraženin v tepně nebo v žíle postižené paže nebo nohy - nízký krevní tlak, šok
- závažné potíže s dechem
- zácpa, průjem
- kožní nekróza - otoky kotníků, chodidel nebo prstů způsobené zadržováním tekutiny postižené paže nebo nohy
- „kompartmentový syndrom“, zdravotní stav charakterizovaný bolestí, otokem a neurologickými
příznaky, stejně jako poškozením svalů postižené paže nebo nohy
- bolesti svalů
- bílkovina v moči
- noční pocení
- nekróza tkáně vyžaduje amputaci

Méně časté - otrava krve - tekutina v plicích
- bolest žaludku
- zánět žaludeční sliznice - přechodná ztráta nehtů na prstech postižené paže nebo nohy
- selhání ledvin
- krevní testy ukazující změny funkce ledvin
- zúžení nebo uzávěr cév v končetinách, které vedou krev od srdce

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte
v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí
účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků
uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací
o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak Beromun uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za „Použitelné do:“
a na štítku injekční lahvičky za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného
měsíce.

Uchovávejte v chladničce

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Beromun obsahuje
- Léčivou látkou je tasonerminum. Jedna lahvička obsahuje 1 mg tasonerminu. Obsah jedné
injekční lahvičky s práškem přípravku Beromun je třeba rozpustit v 5,3 ml sterilního 0,9%
roztoku chloridu sodného na injekci.
- Dalšími složkami dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného a lidský albumin.

Jak přípravek Beromun vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Beromun je bílý až téměř bílý prášek pro infuzní roztok v injekčních skleněných lahvičkách s gumovou zátkou, uzavřené hliníkovým víčkem.
Jedno balení obsahuje 4 lahvičky prášku.

Držitel rozhodnutí o registraci
BELPHARMA s.a.
2, Rue Albert 1er
L-1117 Luxembourg
Velkovévodství lucemburské

Výrobce
Eumedica NV
Chemin de Nauwelette B-7170 Manage
Belgie

Pokud si přejete získat jakékoliv informace o tomto léku, kontaktujte prosím držitele rozhodnutí o
registraci:

BELPHARMA s.a.
2, Rue Albert 1er
L-1117 Luxembourg
Velkovévodství lucemburské
Tel : +352
Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}.

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

Na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky je tato příbalová informace
k dispozici ve všech úředních jazycích EU/EHP.