Bavencio Vedlejší a nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Na avelumab se vztahují nežádoucí účinky související s imunitou. Většina z nich, včetně závažných
účinků, odezněla po zahájení příslušné léčby nebo po ukončení léčby avelumabem vybraných nežádoucích účinků“ níže
Nejčastějšími nežádoucími účinky avelumabu byly únava zácpa snížení tělesné hmotnosti
Nejčastější nežádoucí účinky stupně ≥ 3 byly anemie reakce související s imunitou a reakce spojené s infuzí
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Bezpečnost avelumabu v monoterapii byla hodnocena u 2 082 pacientů se solidními nádory
zahrnujícími metastazující MCC nebo lokálně pokročilý nebo metastazující UC, kteří v klinických
studiích dostávali avelumab v dávce 10 mg/kg každé 2 týdny
Tyto účinky jsou uvedeny podle třídy orgánového systému a frekvence. Frekvence jsou definovány
jako: velmi časté nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky u pacientů léčených avelumabem v monoterapii

Frekvence Nežádoucí účinky
Poruchy krve a lymfatického systému 
VelmiČastéMéněPoruchy imunitního systému 
MéněVzácnéEndokrinní poruchy 
ČastéMéněhypotyreóza* 
VzácnéPoruchy metabolismu a výživy 
VelmiČastéMéněVzácnéPoruchy nervového systému 
ČastéMéněVzácnéPorucha oka 
VzácnéSrdeční poruchy 
VzácnéCévní poruchy 
ČastéMéněRespirační, hrudní a mediastinální poruchy 
VelmiČastéVzácnéGastrointestinální poruchy 
VelmiČastéMéněVzácnépankreatitida*,Poruchy jater a žlučových cest 
MéněVzácnéFrekvence Nežádoucí účinky
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté Pruritus*, vyrážka*, suchá kůže, makulopapulózní vyrážka*
Méně časté Ekzém, dermatitida, svědící vyrážka*, psoriáza*, erytém*, erytematózní vyrážka*,
generalizovaná vyrážka*, makulózní vyrážka*, papulózní vyrážka*
Vzácné Erythema multiforme*, purpura*, vitiligo*, generalizovaný pruritus*, exfoliativní
dermatitida*, pempfigoid*, psoriaziformní dermatitida*, léková erupce*, lichen
planus*
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
9HOPL þDVWp Bolest ]DG DUWUDOJLH
ýDVWp 0\DOJLH
0pQ
 þDVWp 0\R]LWLGD
 UHYPDWRLGQt DUWULWLGD

9]iFQp $UWULWLGD
 SRO\DUWULWLGD
 ROLJRDUWULWLGD

Poruchy ledvin a močových cest
0pQ
 þDVWp 6HOKiQt OHGYLQ
 QHIULWLGD

9]iFQp 7XEXORLQWHUVWLFLiOQt QHIULWLGD
 QHLQIHNþQt F\VWLWLGD

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
9HOPL þDVWp ÒQDYD S\UH[LH SHULIHUQt HGpP
ýDVWp $VWHQLH ]LPQLFH RQHPRFQ
Qt podobné FK
LSFH
9]iFQp 6\QGURP V\VWpPRYp ]iQ
WOLYp RGSRY
GL

Vyšetření
9HOPL þDVWp 6QtåHQt W
OHVQp KPRWQRVWL
ýDVWp =YêãHQt NUHDWLQLQX Y NUYL ]YêãHQt DONDOLFNp IRVIDWi]\ Y NUYL ]YêãHQt OLSi]\
]YêãHQt JDPD-JOXWDP\OWUDQVIHUi]\ ]YêãHQt DP\Oi]\
0pQ
 þDVWp =YêãHQt DODQLQDPLQRWUDQVIHUi]\ $/7
 ]YêãHQt DVSDUWiWDPLQRWUDQVIHUi]\
$67
 ]YêãHQt NUHDWLQIRVIRNLQi]\ Y NUYL

9]iFQp =YêãHQtKRUPRQX
Poranění, otravy a procedurální komplikace
9HOPL þDVWp 5HDNFH spojené s LQIX]t
*Nežádoucí účinky související s imunitou podle posouzení lékaře.
†Nežádoucí účinky se po provedení souhrnné analýzy vyskytly odhadem u 4 000 pacientů vystavených
avelumabu v monoterapii.
§Účinky pozorované pouze ve studii EMR100070-003 proto byla frekvence odhadnuta.

Renální karcinom

Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnost avelumabu v kombinaci s axitinibem byla hodnocena u 489 pacientů s pokročilým RCC,
kdy pacienti ve dvou klinických studiích dostávali dávku avelumabu 10 mg/kg každé 2 týdny
a axitinib v dávce 5 mg perorálně dvakrát denně.

U této populace pacientů byly nejčastějšími nežádoucími účinky průjem hypotyreóza
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
V tabulce 3 jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené u 489 pacientů s pokročilým RCC léčených ve
dvou klinických studiích s avelumabem v kombinaci s axitinibem.

Tyto účinky jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány
jako: velmi časté nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 3: Nežádoucí účinky u pacientů léčených avelumabem v kombinaci s axitinibem
v klinických studiích B9991002 a B
Frekvence Nežádoucí účinky
Infekce a infestace
Méně častéPoruchy krve a lymfatického systému
ČastéMéně častéPoruchy imunitního systému
ČastéEndokrinní poruchy
Velmi častéČastéMéně častéPoruchy metabolismu a výživy
Velmi častéČastéMéně častéPoruchy nervového systému
Velmi častéČastéMéně častéSrdeční poruchy
Méně častéCévní poruchy
Velmi častéČastéRespirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi častéČastéGastrointestinální poruchy
Velmi častéČastéMéně časténekrotizující pankreatitida 
Poruchy jater a žlučových cest
ČastéMéně častéporucha 
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi častéČastéakneiformní dermatitida, erytém, makulózní vyrážka, papulózní vyrážka,
erytematózní vyrážka, dermatitida, ekzém, generalizovaná vyrážka
0pQ
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
9HOPLPoruchy ledvin a močových cest
ýDVWp $NXWQtCelkové poruchy a reakce v místě aplikace
9HOPLýDVWp 3HULIHUQtFrekvence Nežádoucí účinky
Vyšetření
Velmi časté Snížení tělesné hmotnosti, zvýšení alaninaminotransferázy aspartátaminotransferázy Časté Zvýšení kreatininu v krvi, zvýšení amylázy, zvýšení lipázy, zvýšení
gamaglutamyltransferázy, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení
kreatinfosfokinázy v krvi, snížení tyreostimulačního hormonu v krvi,
zvýšení transamináz
0pQ
Poranění, otravy a procedurální komplikace
9HOPL
Popis vybraných nežádoucích účinků
Údaje pro nežádoucí účinky související s imunitou u léčby avelumabem v monoterapii vychází z dat u
082 pacientů, včetně 1 650 pacientů ve studii EMR100070-001 fáze I u solidních nádorů, z dat
u 88 pacientů ve studii EMR100070-003 u MCC a z dat u 344 pacientů ve studii B9991001 u UC
a z dat u 489 pacientů léčených avelumabem v kombinaci s axitinibem vycházejících ze studií
B9991002 a B9991003 u RCC
Pokyny pro léčbu těchto nežádoucích účinků jsou popsány v bodě 4.4.

Imunitně podmíněná pneumonitida
U 1,3 % pneumonitida. Z těchto pacientů 1 imunitně podmíněnou pneumonitidu stupně 4 a 6 pneumonitidu stupně 3.

Medián doby nástupu imunitně podmíněné pneumonitidy byl 2,5 měsíce 13,8 měsíce
V důsledku imunitně podmíněné pneumonitidy byla léčba avelumabem ukončena u 0,4 % pacientů. Všech 28 pacientů s imunitně podmíněnou pneumonitidou bylo léčeno kortikosteroidy
a 21 léčby kortikosteroidy byl 9 dnů odezněla u 18
Imunitně podmíněná pneumonitida se vyvinula u 0,6 % v kombinaci s axitinibem. U žádného z těchto pacientů se nerozvinula imunitně podmíněná
pneumonitida stupně ≥ 3.

Medián doby nástupu imunitně podmíněné pneumonitidy byl 3,7 měsíce 8,6 měsíce
U žádného pacienta nevedla imunitně podmíněná pneumonitida k přerušení léčby avelumabem.
Všichni 3 pacienti s imunitně podmíněnou pneumonitidou byli léčeni vysokými dávkami
kortikosteroidů, přičemž medián doby jejich léčby činil 3,3 měsíce V době ukončení sběru údajů odezněla imunitně podmíněná pneumonitida u 2
Imunitně podmíněná hepatitida
U 1,0 % hepatitida. Z těchto pacientů 2 podmíněná hepatitida stupně 3.

Medián doby nástupu imunitně podmíněné hepatitidy byl 3,3 měsíce Medián doby trvání byl 2,5 měsíce
V důsledku imunitně podmíněné hepatitidy byla léčba avelumabem ukončena u 0,6 % pacientů. Všech 21 pacientů s imunitně podmíněnou hepatitidou bylo léčeno kortikosteroidy
a 20 podávání byl 17 dnů u 12
Imunitně podmíněná hepatitida se vyvinula u 6,3 % v kombinaci s axitinibem. Z těchto pacientů mělo 18 hepatitidu stupně 3 a 3
Medián doby nástupu imunitně podmíněné hepatitidy byl 2,3 měsíce 14,5 měsíce
V důsledku imunitně podmíněné hepatitidy byla léčba avelumabem přerušena u 4,7 % pacientů. U všech 31 pacientů s imunitně podmíněnou hepatitidou byla hepatitida léčena, z toho u osmi podávání byl 2,4 týdne imunitně podmíněná hepatitida u 27
Imunitně podmíněná kolitida
U 1,5 % kolitida. Z těchto pacientů mělo 10
Medián doby nástupu imunitně podmíněné kolitidy byl 2,0 měsíce Medián doby trvání byl 5,9 týdne
V důsledku imunitně podmíněné kolitidy byla léčba avelumabem ukončena u 0,5 % pacientů. Všech 31 pacientů s imunitně podmíněnou kolitidou bylo léčeno kortikosteroidy
a 19 podávání byl 19 dnů u 22
Imunitně podmíněná kolitida se vyvinula u 2,7 % v kombinaci s axitinibem. Z těchto pacientů mělo 9 stupně 3.

Medián doby nástupu imunitně podmíněné kolitidy byl 5,1 měsíce Medián doby trvání byl 1,6 týdne
V důsledku imunitně podmíněné kolitidy byla léčba avelumabem ukončena u 0,4 % Všech 13 pacientů s imunitně podmíněnou kolitidou bylo léčeno pomocí kortikosteroidů a 12 z těchto 13 pacientů byly podávány vysoké dávky kortikosteroidů; medián doby podávání byl
2,3 týdne kolitida u 10
Imunitně podmíněná pankreatitida
Imunitně podmíněná pankreatitida se v klinických hodnoceních různých typů nádorů vyskytla u méně
než 1 % avelumabem v kombinaci s axitinibem, včetně 2
Imunitně podmíněná myokarditida
Imunitně podmíněná myokarditida se v klinických hodnoceních různých typů nádorů vyskytla u méně
než 1 % avelumabem v kombinaci s axitinibem, včetně 2
Imunitně podmíněné endokrinopatie
Poruchy štítné žlázy
U 6,7 % související s imunitou. Z tohoto počtu mělo 127 hypertyreózu a 7 žlázy související s imunitou stupně 3.

Medián doby nástupu poruchy štítné žlázy byl 2,8 měsíce doby trvání nebylo možné určit
V důsledku poruchy štítné žlázy související s imunitou byla léčba avelumabem ukončena u 0,2 %
údajů.

Poruchy štítné žlázy související s imunitou se vyvinuly u 24,7 % avelumabem v kombinaci s axitinibem, což zahrnovalo 111 17 pacienti imunitně podmíněnou poruchu štítné žlázy stupně 3.

Medián doby nástupu poruchy štítné žlázy byl 2,8 měsíce doby trvání nebylo možné odhadnout
U 0,2 % žlázy přerušena. V době ukončení sběru údajů odezněly poruchy štítné žlázy u 15 121 pacientů.

Adrenální insuficience
U 0,5 % související s imunitou. Z těchto pacientů měl 1 adrenální insuficienci stupně 3.

Medián doby nástupu adrenální insuficience související s imunitou byl 3,3 měsíce 7,6 měsíce
V důsledku adrenální insuficience související s imunitou byla léčba avelumabem ukončena u 0,1 %
kortikosteroidy a 5
Imunitně podmíněná adrenální insuficience se vyvinula u 1,8 % avelumabem v kombinaci s axitinibem. Z těchto pacientů měli 2 podmíněnou adrenální insuficienci stupně 3.

Medián doby nástupu imunitně podmíněné adrenální insuficience byl 5,5 měsíce až 8,7 měsíce
U žádného pacienta nevedla imunitně podmíněná adrenální insuficience k přerušení léčby
avelumabem. Osm pomocí kortikosteroidů a 2 11 dnů
Diabetes mellitus 1. typu
U 0,2 % bez alternativní etiologie. Všech 5 pacientů mělo diabetes mellitus 1. typu stupně 3.

Medián doby do nástupu diabetes mellitus 1. typu byl 3,3 měsíce Medián doby trvání nebylo možné určit
V důsledku diabetes mellitus 1. typu byla léčba avelumabem ukončena u 0,1 % Diabetes 1. typu odezněl u 2
Diabetes mellitus 1. typu bez alternativní etiologie se vyskytl u 1,0 % avelumabem v kombinaci s axitinibem. Z těchto pacientů měl 1 1. typu 3. stupně.

Medián doby nástupu diabetes mellitus 1. typu byl 1,9 měsíce
V důsledku diabetes mellitus 1. typu byla léčba avelumabem přerušena u 0,2 % Všech 5 pacientů s diabetes mellitus 1. typu bylo léčeno pomocí inzulinu. V době ukončení sběru
údajů neodezněl diabetes mellitus 1. typu u žádného pacienta.

Imunitně podmíněná nefritida a renální dysfunkce
U 0,3 % nefritida. Jeden
Medián doby do nástupu imunitně podmíněné nefritidy byl 2,4 měsíce 21,9 měsíce
V důsledku imunitně podmíněné nefritidy byla léčba avelumabem ukončena u 0,2 % pacientů. Všech 7 pacientů s imunitně podmíněnou nefritidou bylo léčeno pomocí kortikosteroidů.
kortikosteroidů po medián doby 2,5 týdne imunitně podmíněná nefritida odezněla v době ukončení sběru údajů.

Imunitně podmíněná nefritida se vyskytla u 0,4 % s axitinibem. Z těchto pacientů měli 2
Medián doby nástupu imunitně podmíněné nefritidy byl 1,2 měsíce Medián doby trvání byl 1,3 týdne
U žádného pacienta nevedla imunitně podmíněná nefritida k přerušení léčby avelumabem. Oba
pacienti s imunitně podmíněnou nefritidou byli léčeni pomocí vysokých dávek kortikosteroidů,
medián doby podávání činil 1,1 týdne odezněla imunitně podmíněná nefritida u 1
Hepatotoxicita U 9 % pacientů, respektive 7 % pacientů léčených avelumabem v kombinaci s axitinibem bylo hlášeno
zvýšení hodnoty ALT a zvýšení hodnoty AST 3. stupně a 4. stupně.

U 92 % pacientů s hodnotou ALT ≥ 3násobek ULN stupeň 0–1.

Ze 73 pacientů, kteří podstoupili rechallenge buď avelumabem v monoterapii nebo oběma přípravky ULN.

Imunogenita
Ve studii EMR107000-003 u populace s MCC bylo možné provést hodnocení tvorby protilátek proti
léku z 204 pacientů v kterémkoli časovém bodě, kteří byli léčeni avelumabem v dávce 10 mg/kg ve formě intravenózní
infuze podávané každé 2 týdny, a u 16 pacientů pozitivní.

Ve studii B9991001 u populace s UC bylo možné z 344 pacientů s alespoň jedním platným výsledkem
testu ADA v kterémkoli časovém bodě, kteří byli léčeni avelumabem v dávce 10 mg/kg ve formě
intravenózní infuze podávané každé 2 týdny plus BSC, u 325 z nich vyhodnotit ADA během léčby a u
62
Ve studii B9991002 a studii B9991003 u populace pacientů s RCC bylo možné ze 480 pacientů
s alespoň jedním platným výsledkem testu ADA v kterémkoli časovém bodě, kteří byli léčeni
avelumabem v dávce 10 mg/kg ve formě intravenózní infuze podávané každé 2 týdny v kombinaci
s axitinibem v dávce 5 mg dvakrát denně, u 453 z nich vyhodnotit ADA během léčby a u 66 byl výsledek testu pozitivní.

Celkově nebyla při vzniku protilátek proti avelumabu prokázána změna farmakokinetického profilu,
zvýšení incidence reakcí spojených s infuzí ani vliv na účinnost. Vliv neutralizujících protilátek není znám.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.