Azacitidin sandoz Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, analoga pyrimidinu; ATC kód: L01BC
Mechanismus účinku
Předpokládá se, že cytostatické účinky azacitidinu se uskutečňují pomocí mnoha mechanismů
zahrnujících cytotoxicitu na abnormální hematopoetické buňky v kostní dřeni a hypometylaci
DNA. Cytotoxický účinek azacitidinu může být výsledkem řady mechanismů, včetně inhibice
DNA, RNA a proteinové syntézy, inkorporace do RNA a DNA a aktivace drah vedoucích k
poškození DNA. Neproliferující buňky jsou na azacitidin relativně necitlivé. Inkorporace
azacitidinu do DNA má za následek deaktivaci DNA metyltransferáz, což vede k hypometylaci
DNA. Hypometylace DNA aberantně metylovaných genů zapojených do regulace normálního
buněčného cyklu, diferenciace a dráhy buněčné smrti mohou mít za následek opětovnou exprimaci
genů a obnovení funkcí potlačujících tvorbu nádorů u nádorových buněk. Relativní význam
hypometylace DNA oproti cytotoxicitě nebo jiným účinkům azacitidinu na klinické výsledky nebyl
stanoven.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dospělá populace (MDS, CMML a AML [20-30 % blastů v kostní dřeni])
Účinnost a bezpečnost azacitidinu byly studovány v mezinárodní, multicentrické, kontrolované,
otevřené, randomizované, komparativní studii fáze 3 s paralelními skupinami (AZA PH GL CL 001) u dospělých pacientů s: myelodysplastickými syndromy (MDS) intermediárního rizika 2.
stupně a vysokého rizika podle mezinárodního prognostického skórovacího systému (IPSS),
refrakterní anémií s nadbytkem blastů (Refractory Anaemia with Excess Blasts, RAEB), refrakterní
anémií s nadbytkem blastů v transformaci (Refractory Anaemia with Excess Blasts in
Transformation, RAEB-T) a modifikovanou chronickou myelomonocytární leukemií (mCMML)
podle francouzsko-americko-britského klasifikačního systému (FAB). Pacienti s RAEB-T (21-% blastů) jsou nyní podle aktuálního klasifikačního systému WHO považováni za pacienty s akutní
myeloidní leukemií (AML). Léčba azacitidinem spolu s nejlepší podpůrnou léčbou (Best
Supportive Care, BSC) (n = 179) byla porovnávána s konvenčními režimy léčby (Conventional
Care Regimens, CCR). CCR se skládaly ze samostatné BSC (n = 105), léčby cytarabinem
v nízkých dávkách spolu s BSC (n = 49) nebo standardní indukční chemoterapie spolu s BSC (n =
25). Před randomizací byli pacienti svými lékaři předem přiděleni do jedné ze tří skupin CCR.
12/21
Pokud nebyli pacienti randomizováni do skupiny s azacitidinem, obdrželi tuto předem zvolenou
léčbu. Jedním z kritérií pro zařazení do studie byl požadavek, aby pacienti měli výkonnostní stav
ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group performance status) 0-2. Pacienti se sekundárním
MDS byli ze studie vyloučeni. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo celkové
přežití. Azacitidin byl podáván v subkutánní dávce 75 mg/m2 denně po dobu 7 dnů, po kterých
následovalo období bez podávání přípravku 21 dnů (28denní léčebný cyklus), s mediánem 9 cyklů
(rozmezí = 1-39) a průměrem 10,2 cyklu. Medián věku populace všech randomizovaných pacientů
(intent to treat, ITT) byl 69 let (rozmezí 38 až 88 let).

V ITT analýze 358 pacientů (179 léčených azacitidinem a 179 CCR) byla léčba azacitidinem
spojena s mediánem doby přežití 24,46 měsíců oproti 15,02 měsíců u pacientů léčených CCR,
rozdíl byl 9,4 měsíců, se stratifikovanou log-rank p-hodnotou 0,0001. Poměr rizika pro léčebný
efekt byl 0,58 (95% CI: 0,43; 0,77). Četnost dvouletého přežití byla 50,8 % u pacientů léčených
azacitidinem oproti 26,2 % u pacientů léčených CCR (p < 0,0001).

Legenda: AZA = azacitidin; CCR = konvenční režimy léčby; CI = interval spolehlivosti
(confidence interval); HR = poměr rizik (hazard ratio)

Přínosy léčby azacitidinem k době přežití byly konzistentní bez ohledu na druh léčby CCR
(samotná BSC, léčba cytarabinem v nízkých dávkách spolu s BSC nebo standardní indukční
chemoterapie spolu s BSC) v kontrolním ramenu.

Při analýze cytogenetických podskupin podle IPSS byly pozorovány podobné výsledky mediánu
celkové doby přežití ve všech skupinách (s příznivou, intermediální, nepříznivou cytogenetikou,
včetně monozomie 7).

V analýzách věkových podskupin bylo ve všech skupinách (< 65 let, ≥ 65 let a ≥ 75 let)
pozorováno zvýšení mediánu celkové doby přežití.

Léčba azacitidinem byla spojena s mediánem doby do úmrtí nebo transformace na AML 13,měsíců oproti 7,6 měsíců u pacientů s léčbou CCR, tj. zlepšení o 5,4 měsíce se stratifikovanou
13/21
log-rank p-hodnotou 0,0025.

Léčba azacitidinem byla také spojena se snížením výskytu cytopenie a s ní souvisejících
příznaků. Léčba azacitidinem vedla ke snížení potřeby transfuzí erytrocytů a trombocytů.
Z pacientů ve skupině léčené azacitidinem, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi
erytrocytů, se 45 % z těchto pacientů stalo během léčby nezávislými na transfuzi, v porovnání
s 11,4 % pacientů v kombinovaných skupinách CCR (statisticky významný (p < 0,0001) rozdíl
33,6 % (95% CI: 22,4; 44,6). U pacientů zpočátku závislých na transfuzi erytrocytů, kteří se stali
nezávislými, byl medián doby trvání nezávislosti na transfuzi ve skupině s azacitidinem měsíců.

Odpověď na léčbu byla hodnocena zkoušejícím nebo nezávislou hodnotící komisí (Independent
Review Committee, IRC). Celková odpověď (kompletní remise [CR] + částečná remise [PR])
stanovená zkoušejícím byla 29 % ve skupině s azacitidinem a 12 % v kombinované skupině CCR
(p = 0,0001). Celková odpověď (CR + PR) ve studii AZA PH GL 2003 CL 001, stanovená IRC,
byla 7 % (12/179) ve skupině s azacitidinem a 1 % (2/179) v kombinované skupině CCR
(p = 0,0113). Rozdíly v hodnocení odpovědi mezi IRC a zkoušejícím jsou následkem kritérií
mezinárodní pracovní skupiny (International Working Group, IWG), které požadují zlepšení počtu
buněk v periferní krvi a udržení tohoto zlepšení po dobu alespoň 56 dnů. Přínos k době přežití byl
prokázán i u pacientů, u kterých nebyla docílena kompletní/částečná odpověď na léčbu
azacitidinem. Zlepšení hematologických hodnot (větší nebo menší) bylo dosaženo podle hodnocení
IRC u 49 % pacientů léčených azacitidinem v porovnání s 29 % pacientů v kombinované skupině
CCR (p < 0,0001).

U pacientů s jednou nebo více cytogenetickými abnormalitami na počátku studie bylo procentuální
zastoupení pacientů s velkou cytogenetickou odpovědí podobné v skupině s azacitidinem a v
kombinované skupině CCR. Malá cytogenetická odpověď byla statisticky významně (p = 0,0015)
vyšší ve skupině s azacitidinem (34 %) v porovnání s kombinovanou skupinou CCR (10 %).

Dospělá populace ve věku 65 let nebo starší s AML s > 30 % blastů v kostní dřeni
Níže uvedené výsledky představují populaci všech ITT pacientů ve studii AZA-AML-001 (pro
schválenou indikaci viz bod 4.1).

Účinnost a bezpečnost azacitidinu byly studovány v mezinárodní, multicentrické, kontrolované,
otevřené studii fáze 3 s paralelními skupinami u pacientů ve věku 65 let a starších, u kterých byla
diagnostikovaná AML de novo nebo sekundární AML s > 30 % blastů v kostní dřeni podle
klasifikace WHO, kteří nebyli vhodní k HSCT. Azacitidin spolu s BSC (n = 241) byly srovnávány
s CCR. CCR se skládaly ze samostatné BSC (n = 45), léčby cytarabinem v nízkých dávkách spolu
s BSC (n = 158) nebo standardní intenzivní chemoterapie cytarabinem a antracyklinem spolu s
BSC (n = 44). Před randomizací byli pacienti svými lékaři předem přiděleni do jedné ze tří skupin
CCR. Pokud nebyli pacienti randomizováni do skupiny s azacitidinem, dostávali předem zvolenou
léčbu. Jedním z kritérií pro zařazení do studie byl požadavek, aby pacienti měli výkonnostní stav
ECOG 0-2 a střední nebo nízké riziko cytogenetických abnormalit. Primárním cílovým parametrem
účinnosti ve studii byla celková doba přežití.

Azacitidin byl podáván v subkutánní dávce 75 mg/m2/den po dobu 7 dnů, po kterých následovalo
období bez podávání přípravku 21 dnů (28denní léčebný cyklus), s mediánem 6 cyklů (rozmezí až 28), u pacientů se samostatnou BSC byl medián 3 cykly (rozmezí 1 až 20), u pacientů
s cytarabinem v nízkých dávkách byl medián 4 cykly (rozmezí 1 až 25) a u pacientů podstupujících
standardní intenzivní chemoterapii byl medián 2 cykly (rozmezí 1 až 3, indukční cyklus spolu s nebo 2 konsolidačními cykly).

Jednotlivé parametry na počátku studie byly u skupiny s azacitidinem a u skupiny s CCR
srovnatelné. Medián věku subjektů byl 75,0 let (rozmezí: 64 až 91 let), 75,2 % byli běloši a 59,0 %
14/21
byli muži. Na počátku studie bylo 60,7 % klasifikováno jako AML jinak nespecifikovaná, 32,4 %
jako AML se změnami spojenými s myelodysplazií, 4,1 % jako myeloidní novotvary spojené s
terapií a 2,9 % jako AML s rekurentními genetickými abnormalitami podle klasifikace WHO.

V ITT analýze 488 pacientů (241 léčených azacitidinem a 247 CCR) byla léčba azacitidinem
spojena s mediánem doby přežití 10,4 měsíce oproti 6,5 měsícům u pacientů léčených CCR, rozdíl
byl 3,8 měsíce, se stratifikovanou log-rank p-hodnotou 0,1009 (dvoustrannou). Poměr rizik pro
léčebný efekt byl 0,85 (95% CI = 0,69; 1,03). Výskyt jednoletého přežití byl 46,5 % u pacientů
léčených azacitidinem oproti 34,3 % u pacientů léčených CCR.

Coxův model proporcionálních rizik upravený pro předem specifikované výchozí prognostické
faktory definovaný jako HR azacitidinu oproti CCR 0,80 (95% CI= 0,66; 0,99; p = 0,0355).

Kromě toho, i když cílem studie nebylo prokázat statisticky významný rozdíl při porovnání skupin
léčených azacitidinem a předem vybraných skupin léčených CCR, bylo přežití pacientů léčených
azacitidinem delší ve srovnání se zvolenou léčbou CCR - BSC samostatně, nízkou dávkou
cytarabinu spolu s BSC a bylo podobné ve srovnání se standardní intenzivní chemoterapií spolu
s BSC.

Ve všech předem specifikovaných podskupinách [věk (< 75 let a ≥ 75 let), pohlaví, rasa,
výkonnostní stav ECOG (0 nebo 1 a 2), cytogenetické riziko na počátku studie (střední a nízké),
geografický region, klasifikace AML podle WHO (včetně AML se změnami souvisejícími s
myelodysplazií), počet leukocytů na počátku studie (≤ 5 x 109/l a > 5 x 109/l), počet blastů v kostní
dřeni na počátku studie (≤ 50 % a > 50 %) a MDS v anamnéze] byla zjištěna tendence k přínosu
k celkovému přežití ve prospěch azacitidinu. V několika předem specifikovaných podskupinách
dosáhl poměr rizik celkové doby přežití statistické významnosti, včetně pacientů s nízkým
cytogenetickým rizikem, pacientů s AML se změnami spojenými s myelodysplazií, pacientů ve
věku < 75 let, pacientek a pacientů bílé rasy.

Hematologická a cytogenetická odpověď na léčbu byla hodnocena zkoušejícím a IRC s podobnými
výsledky. Výskyt celkové odpovědi (kompletní remise [CR] + kompletní remise s nekompletní
úpravou krevního obrazu [CRi]) stanovená IRC byla 27,8 % ve skupině s azacitidinem a 25,1 %
Pravděpodobnos
t přežití

15/21
v kombinované skupině CCR (p = 0,5384). U pacientů, kteří dosáhli CR nebo CRi, byl medián
doby remise 10,4 měsíce (95% CI = 7,2; 15,2) u subjektů s azacitidinem a 12,3 měsíce (95% CI =
9,0; 17,0) u subjektů s CCR. Přínos k přežití byl také prokázán u pacientů, kteří nedosáhli úplné
odpovědi u azacitidinu ve srovnání s CCR.

Léčba azacitidinem vedla ke zlepšení periferního krevního obrazu a ke snížení potřeby transfuzí
erytrocytů a trombocytů. Pokud subjekt podstoupil jednu nebo více transfuzí erytrocytů, resp.
trombocytů v průběhu 56 dnů (8 týdnů) před randomizací nebo v průběhu randomizace, byl na
počátku studie považován za pacienta závislého na transfuzi erytrocytů nebo trombocytů. Pokud
subjekt nepodstoupil žádnou transfuzi erytrocytů ani trombocytů v průběhu kterýchkoli z 56 po
sobě následujících dnů období hlášení, byl v průběhu léčby považován za pacienta nezávislého na
infuzi erytrocytů nebo trombocytů.

Z pacientů ve skupině léčené azacitidinem, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi
erytrocytů, se 38,5 % (95% CI = 31,1; 46,2) z těchto pacientů stalo během léčby nezávislými na
transfuzi erytrocytů, v porovnání s 27,6 % (95% CI = 20,9; 35,1) pacientů v kombinovaných
skupinách CCR. U pacientů, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi erytrocytů a stali se v
průběhu léčby nezávislými, byl medián doby trvání nezávislosti na transfuzi erytrocytů ve skupině
s azacitidinem 13,9 měsíce a nebyl dosažen ve skupině CCR.

Z pacientů ve skupině léčené azacitidinem, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi
trombocytů, se 40,6 % (95% CI = 30,9; 50,8) z těchto pacientů stalo během léčby nezávislými na
transfuzi trombocytů, v porovnání s 29,3 % (95% CI = 19,7; 40,4) pacientů v kombinovaných
skupinách CCR. U pacientů, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi trombocytů a stali se
v průběhu léčby nezávislými, byl medián doby trvání nezávislosti na transfuzi trombocytů ve
skupině s azacitidinem 10,8 měsíce a ve skupině CCR 19,2 měsíce.

Byla posuzována kvalita života v souvislosti se zdravím (health-related quality of life, HRQoL) za
pomoci dotazníku týkajícího se kvality života Evropské organizace pro výzkum a léčbu
onkologických onemocnění (European Organization for Research and Treatment of Cancer Core
Quality of Life Questionnaire, EORTC QLQ-C30). Údaje HRQoL bylo možné analyzovat na
podskupině celé populace studie. Přestože je analýza omezená, dostupné údaje naznačují, že
pacienti v průběhu léčby azacitidinem nepozorují významné zhoršení kvality života.

Pediatrická populace
Studie AZA-JMML-001 byla mezinárodní, multicentrická, otevřená studie fáze 2 k vyhodnocení
farmakokinetiky, farmakodynamiky, bezpečnosti a účinnosti azacitidinu před HSCT u
pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou pokročilou MDS nebo JMML. Primárním cílem
klinické studie bylo vyhodnotit účinek azacitidinu pro míru odpovědi v cyklu 3, dni 28.

Pacienti (MDS, n = 10; JMML, n = 18,3 měsíce až 15 let; 71 % mužů) byli léčeni intravenózně
podávaným azacitidinem 75 mg/m², denně ve dnech 1 až 7 a 28denním cyklu po minimálně cykly a maximálně 6 cyklů.

Registrace do studijní skupiny s MDS byla ukončena po 10 pacientech s MDS z důvodu
nedostatečné účinnosti; u těchto 10 pacientů nebyly potvrzeny žádné klinické odpovědi.

Do studijní skupiny s JMML bylo zařazeno 18 pacientů (13 PTPN11, 3 NRAS, 1 KRAS
somatické mutace a 1 klinická diagnóza neurofibromatózy typu 1 [NF-1]). Šestnáct
pacientů dokončilo 3 cykly terapie a 5 z nich dokončilo 6 cyklů. U celkem 11 pacientů
s JMML byla zaznamenána klinická odpověď v cyklu 3, ve dni 28, z těchto 11 subjektů,
byla u 9 (50%) subjektů potvrzena klinická odpověď (3 subjekty s cCR a 6 subjektů
s cPR). Mezi kohortou pacientů s JMML léčených azacitidinem, mělo 7 pacientů (43,8%)
16/21
trvalou odpověď krevních destiček (počet > 100 x 109/l) a 7 (43.8%) pacientů potřebovalo
transfuzi při HSCT. Celkem 17 z 18 pacientů postoupilo k HSCT.

Vzhledem k designu studie (malý počet pacientů a různé matoucí faktory) nelze na základě této
klinické studie vyvodit, zda azacitidin před HSCT zlepšuje výsledek přežití u pacientů s JMML.

Studie AZA-AML-004 byla multicentrická otevřená studie fáze 2 k vyhodnocení bezpečnosti,
farmakodynamiky a účinnosti azacitidinu ve srovnání s režimem bez protinádorové léčby u dětí a
mladých dospělých s AML v molekulárním relapsu po CR1.

Sedm pacientů (medián věku 6,7 roku [rozmezí 2 až 12 let]; 71,4 % mužů) bylo léčeno
intravenózně podaným azacitidinem 100 mg/m2, denně ve dnech 1 až 7 v 28denním cyklu po
maximálně 3 cykly.

Pět pacientů mělo v den 84 hodnocení minimální reziduální onemocnění (MRD), přičemž pacienti dosáhli buď molekulární stabilizace (n = 3) nebo molekulárního zlepšení (n = 1) a pacient měl klinický relaps. Šest ze 7 pacientů (90% [95% interval spolehlivosti = 0,4; 1,0])
léčených azacitidinem podstoupilo HSCT.

Vzhledem k malé velikosti vzorku nelze účinnost azacitidinu u pediatrické AML stanovit.

Viz bod 4.8 pro informace o bezpečnosti.