Atazanavir mylan Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika atazanaviru byla hodnocena u zdravých dospělých dobrovolníků a HIV-infikovaných
pacientů. Mezi oběma skupinami nebyly nalezeny signifikantní rozdíly. Farmakokinetika atazanaviru
byla nelineární povahy.

Absorpce

U HIV infikovaných pacientů jednou denně se 100 mg ritonaviru podávané jednou denně s jídlem vedly ke geometrickému průměru
Geometrický průměr
U pacientů infikovaných HIV jednou denně s jídlem ke geometrickému průměru dosažení Cmax přibližně 2,0 hodiny. Geometrický průměr 120
Vliv stravy
Souběžné podávání atazanaviruZ a ritonaviru s jídlem optimalizovalo bologickou dostupnost
atazanaviru. Souběžné podání jedné dávky 300 mg atazanaviru a dávky 100 mg ritonaviru vedlo
k 33% zvýšení hodnoty AUC a k 40% zvýšení jak Cmax, tak i 24hodinové koncentrace atazanaviru ve
srovnání se stavem nalačno. Souběžné podání s jídlem o vysokém obsahu tuku neovlivnilo hodnotu
AUC atazanaviru ve srovnání se stavem nalačno a hodnota Cmax byla pod 11 % hodnoty nalačno.
Hodnota 24-hodinové koncentrace po vysoce tučném jídlu byla zvýšena zhruba o 33 % vzhledem
k opožděné absorpci; medián Tmax se zvýšil z 2,0 na 5,0 hodin. Podání atazanaviru s ritonavirem buď
s lehkým jídlem nebo s jídlem o vysokém obsahu tuku snížilo koeficient změny AUC a Cmax na
přibližně 25 % v porovnání se stavem nalačno. Aby se zlepšila biologická dostupnost
a minimalizovala variabilita, má se atazanavir užívat s jídlem.

Distribuce

Atazanavir se vázal asi z 86 % na lidské sérové proteiny v koncentračním rozsahu 100 až
10 000 ng/ml. Atazanavir se vázal jak na alfa-1-acidoglykoprotein rozsahu byl po podávání dávky 400 mg jednou denně spolu s lehkým jídlem po dobu 12 týdnů atazanavir
nalezen v cerebrospinálním moku a ve spermatu.

Biotransformace

Studie na lidech a in vitro studie s použitím lidských jaterních mikrozomů prokázaly, že atazanavir je
metabolizován izoenzymem CYP3A4 na metabolity oxygenací. Metabolity se poté vylučují do žluče
buď jako volné nebo jako metabolity glukuronidované. Další méně významné metabolické cesty
představuje N-dealkylace a hydrolýza. V plazmě byly určeny dva méně významné metabolity
atazanaviru. Žádný z metabolitů nevykazoval in vitro antivirovou aktivitu.

Eliminace

Po podání jednotlivé 400 mg dávky 14C-atazanaviru se ve stolici a v moči zjistilo 79 % a 13 % celkové
radioaktivity. Přibližně 20 % a 7% podaného léčiva bylo ve stolici a v moči nalezeno v nezměněné
podobě. Průměrná exkrece nezměněného léčiva močí po 2týdenním podávání 800 mg jednou denně
představovala 7 %. U pacientů infikovaných HIV virem poločas v rámci dávkovacího intervalu atazanaviru 12 hodin v rovnovážném stavu po podání 300 mg
denně se 100 mg ritonaviru jednou denně, s lehkým jídlem.

Zvláštní skupiny populace

Porucha funkce ledvin
U zdravých subjektů bylo ledvinami vyloučeno přibližně 7 % atazanaviru z podané dávky
v nezměněné podobě. Nejsou k dispozici žádná farmakokinetická data získaná od pacientů s renální
insuficiencí, kteří užívali atazanavir s ritonavirem. Atazanavir dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin opakovaném podávání dávky 400 mg jednou denně. Ačkoliv tato studie měla některá omezení koncentrace volné látky nebyly sledoványatazanaviru byly sníženy o 30 % až 50 % u pacientů na hemodialýze oproti pacientům s normální
funkcí ledvin. Mechanizmus tohoto poklesu není znám.
Porucha funkce jater
Atazanavir se primárně metabolizuje a vylučuje játry. Atazanavir dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater B a 2 pacienti s Child-Pugh třídy Cpacientů s poruchou funkce jater než u zdravých jedinců. Průměrný biologický poločas atazanaviru
u pacientů s poruchou funkce jater byl 12,1 hodin ve srovnání s 6,4 hodinami u zdravých subjektů.
Nebyl sledován dopad poškozené funkce jater na farmakokinetiku atazanaviru v dávce 300 mg
s ritonavirem. Očekávají se zvýšené koncentrace atazanaviru podaného s nebo bez ritonaviru
u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater
Věk/pohlaví
Studie farmakokinetiky atazanaviru, která proběhla u 59 zdravých mužů a žen 30 starších
Rasa
Farmakokinetická analýza vzorků populace získaných z klinických studií fáze II prokázala, že
neexistuje rasové ovlivnění farmakokinetiky atazanaviru.

Těhotenství
Farmakokinetická data u žen infikovaných HIV užívajících atazanavir s ritonavirem jsou uvedená v
tabulce 8.

Tabulka 8: Farmakokinetika ustáleného stavu atazanaviru s ritonavirem u HIV infikovaných
sytých těhotných žen
atazanavir 300 mg s ritonavirem 100 mg
Farmakokinetický
parametr
2. trimestr
SRCmax ng/ml
JHRPHWULFNê3729,3291,⠀㐸5649,⠀㌱geometrický průměr 34399,⠀㌷34251,⠀㐳60532,⠀㌳䌀浩geometrický průměr 663,⠀㌶668,⠀1420,⠀㐷přibližně o 26-40 % vyšší v období po porodu nalezeny u HIV infikovaných netěhotných žen. Minimální plazmatické koncentrace atazanaviru
byly přibližně 2x vyšší v období po porodu ve srovnání s hodnotami dříve pozorovanými u HIV
infikovaných netěhotných pacientek.
b Cmin je koncentrace po 24 hodinách po podání. 

Pediatrická populace
Byla pozorována tendence k vyšší clearance u mladších dětí po normalizaci na tělesnou hmotnost.
Jako výsledek byl pozorován vyšší poměr mezi vrcholovými koncentracemi a minimálními
koncentracemi na konci dávkovacího intervalu; ačkoliv při doporučeném dávkování se očekávají
geometrické průměry expozice atazanaviru ty pozorované u dospělých.