Astexana Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté hormonů a příbuzné látky, enzymové inhibitory
ATC kód: L02BG
Exemestan je ireverzibilní steroidní inhibitor aromatázy, strukturálně příbuzný přírodnímu
substrátu androstendionu. U žen po menopauze se estrogeny produkují primárně konverzí
androgenů na estrogeny prostřednictvím enzymu aromatázy v periferních tkáních. Potlačení
tvorby estrogenu pomocí inhibice aromatázy je efektivní a selektivní léčbou u hormonálně
dependentního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen. U postmenopauzálních žen exemestan
významně snižuje sérovou koncentraci estrogenu již při dávce 5 mg. Maximální suprese (více než
90 %) je dosaženo podáváním dávek 10–25 mg. Při léčbě karcinomu prsu dávkou 25 mg denně
byla u postmenopauzálních žen celková tělesná aromatizace snížena o 98 %.

Exemestan nevykazuje žádnou progesteronovou nebo estrogenovou aktivitu. Slabá androgenní
aktivita, způsobená pravděpodobně jeho 17-hydroderivátem, byla pozorována zejména při
podávání vysokých dávek. Ve studiích opakovaného denního podávání neměl exemestan
prokazatelný vliv na adrenální biosyntézu kortizolu nebo aldosteronu, měřenou před a po ACTH
stimulaci, což ukazuje na jeho selektivitu ve vztahu k jiným enzymům, které se účastní
steroidogeneze.

Proto není nutná náhrada glukokortikoidů nebo mineralokortikoidů. Lehké zvýšení sérové
hladiny LH a FSH nezávislé na dávce bylo zjištěno i u nízkých dávek: tento efekt je však v rámci
farmakologické skupiny očekáván a je pravděpodobně výsledkem zpětné vazby na úrovni
hypofýzy vzhledem k snížení hladiny estrogenů, která stimuluje hypofyzární sekreci
gonadotropinů také u postmenopauzálních žen.

Adjuvantní léčba časného karcinomu prsu
Multicentrického, randomizovaného, dvojitě zaslepeného klinického hodnocení se zúčastnilo
4724 postmenopauzálních pacientek, jež trpěly primárním estrogen receptor-pozitivním
karcinomem prsu nebo primárním karcinomem prsu neznámého typu. Pacientky, které zůstávaly
po adjuvantní léčbě tamoxifenem trvající 2 až 3 roky bez příznaků nemoci, byly randomizovány
na dvě skupiny. Jedna z nich užívala po dobu 2 až 3 let exemestan (25 mg/den) a druhá tamoxifen
(20 nebo 30 mg/den) tak, aby celková doba trvání hormonální léčby dosáhla 5 let.

Z výsledků zjištěných po průměrné době léčby cca 30 měsíců a následném sledování průměrně
cca 52 měsíců vyplývá, že následná léčba exemestanem, jíž předcházely 2-3 roky adjuvantní
léčby tamoxifenem, vykazuje klinicky a statisticky významné prodloužení doby bez příznaků
nemoci (PBN) ve srovnání s pokračující léčbou tamoxifenem. Analýza ukázala, že ve sledovaném
období klinického hodnocení snížil exemestan riziko recidivy nádorového onemocnění prsu o % ve srovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,76; p=0,00015). Prospěšný účinek exemestanu ve
srovnání s tamoxifenem, pokud jde o PBN, je patrný bez ohledu na nodální status nebo předchozí
chemoterapii.

Exemestan rovněž významně snížil riziko kontralaterálního karcinomu prsu (poměr rizika 0,57;
p=0,04158).

V celkové populaci zařazené do studie byl zaznamenán trend ke zlepšení celkového přežití u
exemestanu (222 úmrtí) v porovnání s tamoxifenem (262 úmrtí) s poměrem rizika 0,85 (log-rank
test: p = 0.07362), což představuje 15% snížení rizika úmrtí ve prospěch exemestanu. Statisticky
významné 23% snížení rizika úmrtí (poměr rizika pro celkové přežití 0,77; Wald chi square test:
p = 0.0069) bylo pozorováno u exemestanu v porovnání s tamoxifenem po úpravě na předem
specifikované prognostické faktory (např. ER status, stav uzlin, předchozí chemoterapie, užívání
HRT a užívání bisfosfonátů).

Hlavní výsledky účinnosti u všech pacientek („intention-to-treat“) a u pacientek s estrogen
receptor-pozitivním onemocněním jsou shrnuty v následující tabulce:

Cílová
skupina
Exemestan
událostí /N (%)
Tamoxifen
událostí /N (%)
Poměr rizika
(95% CI)
Hodnoty
p*
Přežití bez příznaku nemoci a
Všechny pacientky 354 /2352 (15,1%) 453 /2372 (19,1%) 0,76 (0,67-0,88) 0,ER+ pacientky 289 /2023 (14,3%) 370 /2021 (18,3%) 0,75 (0,65-0,88) 0,Kontralaterální karcinom prsu
Všechny pacientky 20 /2352 (0,9%) 35 /2372 (1,5%) 0,57 (0,33-0,99) 0,ER+ pacientky 18 /2023 (0,9%) 33 /2021 (1,6%) 0,54 (0,30-0,95) 0,Přežití bez karcinomu prsu b
Všechny pacientky 289 /2352 (12,3%) 373 /2372 (15,7%) 0,76 (0,65-0,89) 0,ER+ pacientky 232 /2023 (11,5%) 305 /2021 (15,1%) 0,73 (0,62-0,87) 0,Přežití bez vzdálené recidivy c
Všechny pacientky 248 /2352 (10,5%) 297 /2372 (12,5%) 0,83 (0,70-0,98) 0,ER+ pacientky 194 /2023 (9,6%) 242 /2021 (12,0%) 0,78 (0,65-0,95) 0,Celkové přežití d
Všechny pacientky 222 /2352 (9,4%) 262 /2372 (11,0%) 0,85 (0,71-1,02) 0,ER+ pacientky 178 /2023 (8,8%) 211 /2021 (10,4%) 0,84 (0,68-1,02) 0,
* Log-rank test; ER+ pacientky = estrogen receptor-pozitivní pacientky;
a Přežití bez příznaků nemoci: doba do prvního výskytu místní nebo vzdálené recidivy,
kontralaterálního karcinomu prsu, nebo do úmrtí z jakékoli příčiny;
b Přežití bez karcinomu prsu: doba do prvního výskytu místní nebo vzdálené recidivy,
kontralaterálního karcinomu prsu nebo do úmrtí na karcinom prsu;
c Přežití bez vzdálené recidivy: doba do prvního výskytu vzdálené recidivy nebo do úmrtí na
karcinom prsu;
d Celkové přežití: doba do úmrtí z jakékoli příčiny.

V další analýze podskupiny pacientek s estrogen pozitivním nebo neznámým statutem byl
neupravený poměr rizika pro celkové přežití 0,83 (log-rank test: p = 0,04250), což představuje
klinicky i statisticky významné 17% snížení rizika úmrtí.

Výsledky hodnocení vlivu na kosti ukazují, že u žen, jež po 2-3 letech léčby tamoxifenem užívaly
exemestan, nastalo mírné snížení denzity kostní hmoty (BMD, bone mineral density). V souhrnné
klinické studii byla četnost zlomenin hodnocená v průběhu 30 měsíců léčby vyšší u pacientek
léčených přípravkem Astexana v porovnání s pacientkami užívajícími tamoxifen (4,5 %, resp. 3,%, p =0,038).

Výsledky hodnocení vlivu na endometrium ukazují, že po 2 letech léčby došlo u pacientek
užívajících exemestan k průměrnému zmenšení tloušťky endometria o 33% ve srovnání s žádnou
významnou změnou u pacientek léčených tamoxifenem. Zvětšená tloušťka endometria, zjištěná
na počátku klinického hodnocení, se u 54 % pacientek užívajících přípravek Astexana upravila a
její hodnota se vrátila k normálu (< 5 mm).

Léčba pokročilého karcinomu prsu
V randomizovaném, kontrolovaném klinickém hodnocení vykázal exemestan v dávce 25 mg/den
statisticky významné prodloužení doby přežití, doby do progrese onemocnění (TTP) i doby do
selhání léčby (TTF) ve srovnání se standardní hormonální léčbou megestrol acetátem u
postmenopauzálních pacientek s pokročilým karcinomem prsu, u nichž došlo k progresi během
nebo po léčbě tamoxifenem podávaným buď jako adjuvantní nebo primární léčba pokročilého
onemocnění.