ASTEXANA - souhrn údajů a příbalový leták

sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Astexana 25 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

exemestanum

Jedna potahovaná tableta obsahuje exemestanum 25 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje mannitol 40,40 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.
Bílé až téměř bílé, kulaté bikonvexní potahované tablety, na jedné straně vyraženo „25“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Astexana je indikován pro adjuvantní léčbu estrogen receptor-pozitivního invazivního
časného karcinomu prsu u žen po menopauze. Jeho podávání následuje po 2-3 letech úvodní
adjuvantní léčby tamoxifenem.

Přípravek Astexana je indikován k léčbě pokročilého karcinomu prsu u žen po přirozeně vzniklé
nebo uměle navozené menopauze s progresí onemocnění po léčbě samotným antiestrogenem.
Účinnost nebyla zjišťována u pacientek s negativním estrogen receptorovým statutem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dospělí a starší pacienti
Doporučená dávka přípravku Astexana je jedna tableta (25 mg) podávaná perorálně jedenkrát
denně po jídle.

U pacientek s časným karcinomem prsu by měla léčba přípravkem Astexana pokračovat až do
dosažení celkové doby pěti let kombinované následné adjuvantní hormonální léčby (nejprve
tamoxifenem, poté přípravkem Astexana), příp. kratší dobu, pokud dojde k recidivě nádorového
onemocnění.
U pacientek s pokročilým karcinomem prsu by léčba přípravkem Astexana měla pokračovat do
doby zjevné progrese tumoru.
U pacientek s poruchou funkce jater nebo ledvin není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Není doporučeno podávání u dětí a dospívajících.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Astexana tablety je kontraindikován u pacientů se známou hypersenzitivitou na
léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku tohoto přípravku, u žen v premenopauzálním
období a u těhotných nebo kojících žen.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek Astexana nesmí být podáván ženám v endokrinním premenopauzálním stavu. Proto by
měl být, kdykoliv je to klinicky opodstatněné, postmenopauzální stav potvrzen stanovením hladin
LH, FSH a estradiolu.

Přípravek Astexana je třeba užívat s opatrností u pacientek s poruchou funkce jater nebo ledvin.

Přípravek Astexana značně snižuje hladinu estrogenu a po jeho podání bylo pozorováno snížení
denzity kostní hmoty a zvýšený výskyt fraktur. Ženy trpící osteoporózou a ty, u nichž je riziko
tohoto onemocnění, mají při zahájení adjuvantní léčby přípravkem Astexana podstoupit vstupní
denzitometrické vyšetření kostní tkáně v souladu se současnými klinickými doporučeními a praxí.
U pacientek s pokročilým stádiem onemocnění je třeba hodnotit minerální densitu kostní tkáně
případ od případu. Přestože zatím nejsou k dispozici dostatečné údaje o vlivu léčby na úbytek
kostní hmoty způsobený přípravkem Astexana, pacientky léčené přípravkem Astexana mají být
pečlivě monitorovány a u rizikových pacientek má být zahájena příslušná léčba či profylaxe
osteoporózy.

U žen s časným karcinomem prsu je třeba před zahájením léčby inhibitorem aromatázy zvážit
rutinní vyšetření hladin 25-hydroxyvitaminu D z důvodu k vysoké prevalence závažného
nedostatku. Pacientky s nedostatkem vitamínu D by měly užívat doplněk s vitamínem D.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Tento léčivý přípravek obsahuje mannitol. Může mít mírný projímavý účinek.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V in vitro sledování se ukázalo, že lék je metabolizován prostřednictvím cytochromu P450 (CYP)
3A4 a aldoketoreduktázami a neinhibuje významné CYP izoenzymy.
V klinické studii zaměřené na farmakokinetiku neměla specifická inhibice CYP 3Aketokonazolem významný vliv na farmakokinetiku exemestanu.

V interakční studii s rifampicinem, silným induktorem CYP450, v dávce 600 mg denně byla po
podání jednorázové dávky exemestanu 25 mg snížena AUC exemestanu o 54 % a Cmax o 41 %.
Vzhledem k tomu, že klinický význam této interakce nebyl vyhodnocen, může současné podávání
látek jako rifampicin, antikonvulziva (např. fenytoin a karbamazepin) a bylinné směsi obsahující
„hypericum perforatum“ (třezalka tečkovaná), u nichž je známo, že indukují CYP3A4, snižovat
účinek přípravku Astexana.

Přípravek Astexana je nutné podávat s opatrností spolu s látkami, které jsou metabolizovány
cestou CYP3A4 a mají úzké terapeutické okno. O současném použití přípravku Astexana s jinými
protinádorovými léky nejsou klinické zkušenosti.

Přípravek Astexana nesmí být podáván současně s přípravky obsahujícími estrogen, protože by
mohly potlačit jeho farmakologický účinek.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Dostatečné klinické údaje o podávání přípravku Astexana těhotným ženám nejsou k dispozici.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Proto je přípravek Astexana v těhotenství
kontraindikován.

Kojení
Není známo, zda se exemestan vylučuje do mateřského mléka. Přípravek Astexana nemají užívat
kojící ženy.

Ženy v perimenopauze nebo v reprodukčním věku
Lékař by měl diskutovat o nutnosti adekvátní antikoncepce se ženami, které mohou potenciálně
otěhotnět včetně žen v perimenopauzálním období nebo žen, u nichž menopauza právě nastala, a
to do doby, než je jejich postmenopauzální stav s jistotou prokázán (viz body

4.3 Kontraindikace

a

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Při podávání přípravku byla pozorována ospalost, spavost, slabost a závratě. Proto mají být
pacientky poučeny, že pokud se tyto příznaky projeví, může být ovlivněna jejich fyzická a/nebo
psychická schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Obecně byl přípravek Astexana v klinických studiích při standardní dávce 25 mg/den dobře
snášen, a nežádoucí účinky byly zpravidla mírné až středně závažné.

Nežádoucí účinky byly důvodem přerušení léčby u 7,4 % pacientek s časným karcinomem prsu
podstupujících adjuvantní léčbu přípravkem Astexana, která následovala po počáteční adjuvantní
léčbě tamoxifenem. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly návaly horka (22 %), bolesti
kloubů (18 %) a únava (16 %).

Nežádoucí účinky byly důvodem přerušení léčby u 2,8 % ze všech pacientek s pokročilým
karcinomem prsu. Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky byly návaly horka (14 %) a
nauzea (12 %).

Většinu nežádoucích účinků lze připsat běžným farmakologickým důsledkům estrogenové
deprivace (např. návaly horka).

Hlášené nežádoucí účinky z klinických studií a po uvedení na trh jsou níže uvedeny podle tříd
orgánových systémů a podle četnosti výskytu.

Pro četnost výskytu je použita následující škála: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10),
méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není
známo (z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy krve a lymfatického systému:

Méně časté: Leukopenie (**)
Vzácné: Trombocytopenie (**)
Není známo: Snížený počet lymfocytů (**)

Poruchy imunitního systému:

Méně časté: Hypersenzitivita

Poruchy metabolismu a výživy:

Časté: Anorexie

Psychiatrické poruchy:

Velmi časté: Insomnie
Časté: Deprese

Poruchy nervového systému:

Velmi časté: Bolest hlavy
Časté: Závratě, syndrom karpálního tunelu, parestézie
Méně časté: Somnolence

Cévní poruchy:

Velmi časté: Návaly horka

Gastrointestinální poruchy:

Velmi časté: Nauzea
Časté: Bolest břicha, zvracení, zácpa, dyspepsie, průjem

Poruchy jater a žlučových cest:

Méně časté: Hepatitida(†), cholestatická hepatitida(†), vzestup jaterních
enzymů(†), zvýšená hladina bilirubinu v krvi(†), zvýšená
hladina alkalické fosfatázy v krvi(†)

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

Velmi časté: Zvýšené pocení
Časté: Vyrážka, alopecie, kopřivka, pruritus
Méně časté: Akutní generalizovaná exametózní pustulóza(†)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:

Velmi časté: Bolest kloubů a kosterních svalů (*)
Časté: Osteoporóza, fraktura

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:

Velmi časté: Únava
Časté: Bolest, periferní edém
Méně časté: Asténie

(*) Včetně: artralgie a méně časté bolesti končetin, osteoartritidy, bolesti zad, artritidy, myalgie a
ztuhlosti kloubů

(**) U pacientek s pokročilým karcinomem prsu byla vzácně hlášena trombocytopenie a
leukopenie. U 20 % pacientek užívajících přípravek Astexana se zjistilo občasné snížení počtu
lymfocytů, zejména u pacientek s již preexistující lymfopenií. Průměrné hodnoty počtu lymfocytů
se však v průběhu terapie u těchto pacientek výrazně nezměnily, ani nebyl zaznamenán
odpovídající vyšší výskyt virových infekcí. Tyto účinky nebyly pozorovány ve studiích u
pacientek s časným karcinomem prsu.


(†) Četnost vypočtena pravidlem 3/X

V následující tabulce je uvedena četnost předem specifikovaných nežádoucích účinků a
onemocnění, bez ohledu na jejich příčinu, které se vyskytly ve studii sledující pacientky s časným
karcinomem prsu (IES). Hlášení zahrnují období léčby ve studii a následných 30 dnů po ukončení
terapie.

Nežádoucí účinky a
choroby
Exemestan
(N = 2249)
Tamoxifen
(N = 2279)
Návaly horka 491 (21,8 %) 457 (20,1 %)
Únava 367 (16,3 %) 344 (15,1 %)
Bolest hlavy 305 (13,6 %) 255 (11,2 %)
Insomnie 290 (12,9 %) 204 (9,0 %)
Zvýšené pocení 270 (12,0 %) 242 (10,6 %)
Gynekologické 235 (10,5 %) 340 (14,9 %)
Závrať 224 (10,0 %) 200 (8,8 %)
Nauzea 200 (8,9 %) 208 (9,1 %)
Osteoporóza 116 (5,2 %) 66 (2,9 %)
Vaginální krvácení 90 (4,0 %) 121 (5,3 %)
Jiný primární nádor 84 (3,6 %) 125 (5,3 %)
Zvracení 50 (2,2 %) 54 (2,4 %)
Poruchy vidění 45 (2,0 %) 53 (2,3 %)
Tromboembolismus 16 (0,7 %) 42 (1,8 %)
Osteoporotické zlomeniny 14 (0,6 %) 12 (0,5 %)
Infarkt myokardu 13 (0,6 %) 4 (0,2 %)

Četnost výskytu srdečních ischemických příhod v IES studii ve skupině léčené exemestanem a
tamoxifenem byla 4,5 %, respektive 4,2 %. Nebyly zaznamenány významné rozdíly v žádné
individuální kardiovaskulární příhodě včetně hypertenze (9,9 % oproti 8,4 %), infarktu myokardu
(0,6 % oproti 0,2 %) a srdečního selhání (1,1 % oproti 0,7 %).

V IES studii byla pozorována vyšší frekvence výskytu hypercholesterolemie ve skupině s
exemestanem v porovnání se skupinou na tamoxifenu (3,7% oproti <2,1%).

Ve specifické dvojitě zaslepené, randomizované studii u žen po menopauze s časným
karcinomem prsu s nízkým rizikem léčené exemestanem (N=73) nebo placebem (N=73) po dobu
24 měsíců, byl exemestan spjat s průměrně 7-9% snížením střední hodnoty HDL-cholesterolu v
plasmě ve srovnání s 1% zvýšením při podávání placeba. Bylo také pozorováno 5-6% snížení
apolipoproteinu A1 ve skupině léčené exemestanem oproti 0-2% snížení ve skupině užívající
placebo.
Vliv na ostatní analyzované lipidové parametry (celkový cholesterol, LDL cholesterol,
triglyceridy, apolipoprotein-B a lipoprotein-a) byl velmi podobný v obou skupinách. Klinický
význam těchto výsledků je nejasný.

V IES studii byla pozorována vyšší frekvence výskytu žaludečního vředu ve skupině s
exemestanem v porovnání se skupinou na tamoxifenu (0,7% oproti <0,1%). Většina pacientek
léčených exemestanem, která měla žaludeční vřed, užívala současně nesteroidní protizánětlivé
přípravky a/nebo již měla žaludeční vřed v anamnéze.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Klinické studie byly prováděny na zdravých dobrovolnicích s podáním jednorázových dávek
přípravku Astexana až 800 mg a u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu
s podáním jednorázových dávek až 600 mg exemestanu denně. Tyto dávky byly dobře snášeny.
Jednorázová dávka přípravku Astexana, která by mohla vyvolat život ohrožující příznaky, není
známa. Na potkanech a psech byla letalita pozorována při jednorázových perorálních dávkách,
které odpovídaly 2000 a 4000násobku doporučené dávky pro člověka přepočtené na mg/m2.
Neexistuje specifické antidotum pro předávkování a léčba musí být symptomatická. Je
indikována všeobecná podpůrná léčba, zahrnující časté monitorování vitálních funkcí a pečlivé
sledování pacientky.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté hormonů a příbuzné látky, enzymové inhibitory
ATC kód: L02BG
Exemestan je ireverzibilní steroidní inhibitor aromatázy, strukturálně příbuzný přírodnímu
substrátu androstendionu. U žen po menopauze se estrogeny produkují primárně konverzí
androgenů na estrogeny prostřednictvím enzymu aromatázy v periferních tkáních. Potlačení
tvorby estrogenu pomocí inhibice aromatázy je efektivní a selektivní léčbou u hormonálně
dependentního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen. U postmenopauzálních žen exemestan
významně snižuje sérovou koncentraci estrogenu již při dávce 5 mg. Maximální suprese (více než
90 %) je dosaženo podáváním dávek 10–25 mg. Při léčbě karcinomu prsu dávkou 25 mg denně
byla u postmenopauzálních žen celková tělesná aromatizace snížena o 98 %.

Exemestan nevykazuje žádnou progesteronovou nebo estrogenovou aktivitu. Slabá androgenní
aktivita, způsobená pravděpodobně jeho 17-hydroderivátem, byla pozorována zejména při
podávání vysokých dávek. Ve studiích opakovaného denního podávání neměl exemestan
prokazatelný vliv na adrenální biosyntézu kortizolu nebo aldosteronu, měřenou před a po ACTH
stimulaci, což ukazuje na jeho selektivitu ve vztahu k jiným enzymům, které se účastní
steroidogeneze.

Proto není nutná náhrada glukokortikoidů nebo mineralokortikoidů. Lehké zvýšení sérové
hladiny LH a FSH nezávislé na dávce bylo zjištěno i u nízkých dávek: tento efekt je však v rámci
farmakologické skupiny očekáván a je pravděpodobně výsledkem zpětné vazby na úrovni
hypofýzy vzhledem k snížení hladiny estrogenů, která stimuluje hypofyzární sekreci
gonadotropinů také u postmenopauzálních žen.

Adjuvantní léčba časného karcinomu prsu
Multicentrického, randomizovaného, dvojitě zaslepeného klinického hodnocení se zúčastnilo
4724 postmenopauzálních pacientek, jež trpěly primárním estrogen receptor-pozitivním
karcinomem prsu nebo primárním karcinomem prsu neznámého typu. Pacientky, které zůstávaly
po adjuvantní léčbě tamoxifenem trvající 2 až 3 roky bez příznaků nemoci, byly randomizovány
na dvě skupiny. Jedna z nich užívala po dobu 2 až 3 let exemestan (25 mg/den) a druhá tamoxifen
(20 nebo 30 mg/den) tak, aby celková doba trvání hormonální léčby dosáhla 5 let.

Z výsledků zjištěných po průměrné době léčby cca 30 měsíců a následném sledování průměrně
cca 52 měsíců vyplývá, že následná léčba exemestanem, jíž předcházely 2-3 roky adjuvantní
léčby tamoxifenem, vykazuje klinicky a statisticky významné prodloužení doby bez příznaků
nemoci (PBN) ve srovnání s pokračující léčbou tamoxifenem. Analýza ukázala, že ve sledovaném
období klinického hodnocení snížil exemestan riziko recidivy nádorového onemocnění prsu o % ve srovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,76; p=0,00015). Prospěšný účinek exemestanu ve
srovnání s tamoxifenem, pokud jde o PBN, je patrný bez ohledu na nodální status nebo předchozí
chemoterapii.

Exemestan rovněž významně snížil riziko kontralaterálního karcinomu prsu (poměr rizika 0,57;
p=0,04158).

V celkové populaci zařazené do studie byl zaznamenán trend ke zlepšení celkového přežití u
exemestanu (222 úmrtí) v porovnání s tamoxifenem (262 úmrtí) s poměrem rizika 0,85 (log-rank
test: p = 0.07362), což představuje 15% snížení rizika úmrtí ve prospěch exemestanu. Statisticky
významné 23% snížení rizika úmrtí (poměr rizika pro celkové přežití 0,77; Wald chi square test:
p = 0.0069) bylo pozorováno u exemestanu v porovnání s tamoxifenem po úpravě na předem
specifikované prognostické faktory (např. ER status, stav uzlin, předchozí chemoterapie, užívání
HRT a užívání bisfosfonátů).

Hlavní výsledky účinnosti u všech pacientek („intention-to-treat“) a u pacientek s estrogen
receptor-pozitivním onemocněním jsou shrnuty v následující tabulce:

Cílová
skupina
Exemestan
událostí /N (%)
Tamoxifen
událostí /N (%)
Poměr rizika
(95% CI)
Hodnoty
p*
Přežití bez příznaku nemoci a
Všechny pacientky 354 /2352 (15,1%) 453 /2372 (19,1%) 0,76 (0,67-0,88) 0,ER+ pacientky 289 /2023 (14,3%) 370 /2021 (18,3%) 0,75 (0,65-0,88) 0,Kontralaterální karcinom prsu
Všechny pacientky 20 /2352 (0,9%) 35 /2372 (1,5%) 0,57 (0,33-0,99) 0,ER+ pacientky 18 /2023 (0,9%) 33 /2021 (1,6%) 0,54 (0,30-0,95) 0,Přežití bez karcinomu prsu b
Všechny pacientky 289 /2352 (12,3%) 373 /2372 (15,7%) 0,76 (0,65-0,89) 0,ER+ pacientky 232 /2023 (11,5%) 305 /2021 (15,1%) 0,73 (0,62-0,87) 0,Přežití bez vzdálené recidivy c
Všechny pacientky 248 /2352 (10,5%) 297 /2372 (12,5%) 0,83 (0,70-0,98) 0,ER+ pacientky 194 /2023 (9,6%) 242 /2021 (12,0%) 0,78 (0,65-0,95) 0,Celkové přežití d
Všechny pacientky 222 /2352 (9,4%) 262 /2372 (11,0%) 0,85 (0,71-1,02) 0,ER+ pacientky 178 /2023 (8,8%) 211 /2021 (10,4%) 0,84 (0,68-1,02) 0,
* Log-rank test; ER+ pacientky = estrogen receptor-pozitivní pacientky;
a Přežití bez příznaků nemoci: doba do prvního výskytu místní nebo vzdálené recidivy,
kontralaterálního karcinomu prsu, nebo do úmrtí z jakékoli příčiny;
b Přežití bez karcinomu prsu: doba do prvního výskytu místní nebo vzdálené recidivy,
kontralaterálního karcinomu prsu nebo do úmrtí na karcinom prsu;
c Přežití bez vzdálené recidivy: doba do prvního výskytu vzdálené recidivy nebo do úmrtí na
karcinom prsu;
d Celkové přežití: doba do úmrtí z jakékoli příčiny.

V další analýze podskupiny pacientek s estrogen pozitivním nebo neznámým statutem byl
neupravený poměr rizika pro celkové přežití 0,83 (log-rank test: p = 0,04250), což představuje
klinicky i statisticky významné 17% snížení rizika úmrtí.

Výsledky hodnocení vlivu na kosti ukazují, že u žen, jež po 2-3 letech léčby tamoxifenem užívaly
exemestan, nastalo mírné snížení denzity kostní hmoty (BMD, bone mineral density). V souhrnné
klinické studii byla četnost zlomenin hodnocená v průběhu 30 měsíců léčby vyšší u pacientek
léčených přípravkem Astexana v porovnání s pacientkami užívajícími tamoxifen (4,5 %, resp. 3,%, p =0,038).

Výsledky hodnocení vlivu na endometrium ukazují, že po 2 letech léčby došlo u pacientek
užívajících exemestan k průměrnému zmenšení tloušťky endometria o 33% ve srovnání s žádnou
významnou změnou u pacientek léčených tamoxifenem. Zvětšená tloušťka endometria, zjištěná
na počátku klinického hodnocení, se u 54 % pacientek užívajících přípravek Astexana upravila a
její hodnota se vrátila k normálu (< 5 mm).

Léčba pokročilého karcinomu prsu
V randomizovaném, kontrolovaném klinickém hodnocení vykázal exemestan v dávce 25 mg/den
statisticky významné prodloužení doby přežití, doby do progrese onemocnění (TTP) i doby do
selhání léčby (TTF) ve srovnání se standardní hormonální léčbou megestrol acetátem u
postmenopauzálních pacientek s pokročilým karcinomem prsu, u nichž došlo k progresi během
nebo po léčbě tamoxifenem podávaným buď jako adjuvantní nebo primární léčba pokročilého
onemocnění.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce:
Po perorálním podání přípravku Astexana je exemestan rychle vstřebáván. Frakce dávky
absorbovaná ze zažívacího traktu je vysoká. Absolutní biologická dostupnost u lidí není známa,
ačkoliv se dá předpokládat, že je omezená pro rozsáhlý first-pass efekt. Podobný efekt vede u
potkanů a psů k hodnotě absolutní biologické dostupnosti 5%. Po podání jednorázové dávky mg je dosaženo maximální plazmatické hladiny 18 ng/ml za přibližně dvě hodiny. Podávání
společně s jídlem zvyšuje biologickou dostupnost o 40 %.

Distribuce:
Distribuční objem exemestanu nekorigovaný na perorální biologickou dostupnost je cca 20 litrů. Kinetika je lineární s terminálním eliminačním poločasem 24 hodin. Vazba na plazmatické
bílkoviny je přibližně 90% a je nezávislá na koncentraci. Exemestan ani jeho metabolity se neváží
na červené krvinky.
Exemestan se po opakovaném podání nekumuluje neočekávaným způsobem.

Metabolismus a vylučování:
Exemestan je metabolizován oxidací methylenové skupiny v pozici 6 prostřednictvím izoenzymu
CYP3A4 a/nebo redukcí 17-keto skupiny prostřednictvím aldoketoreduktáz následované
konjugací. Clearance exemestanu je cca 500 l/h, bez korekce na perorální biologickou dostupnost.
Metabolity jsou inaktivní nebo inhibice aromatázy je nižší než u původní látky.
Množství nezměněného léku vyloučeného močí je menší než 1 % dávky. Ekvivalentní množství
(40 %) radioaktivně značeného (14C) exemestanu bylo vyloučeno močí a stolicí během týdne.

Zvláštní skupiny nemocných
Věk: U exemestanu nebyl pozorován významný vztah mezi systémovou expozicí a věkem.

Porucha funkce ledvin:
U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (CLcr < 30 ml/min) byla systémová expozice
exemestanu dvojnásobná v porovnání se zdravými dobrovolníky.
Vzhledem k bezpečnostnímu profilu exemestanu není třeba dávku upravovat.

Porucha funkce jater:
Systémová expozice exemestanu byla u pacientů se středně závažnou nebo závažnou poruchou
funkce jater 2-3x vyšší než u zdravých dobrovolníků. Vzhledem k bezpečnostnímu profilu
exemestanu není třeba dávku upravovat.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity: Výsledky toxikologických studií s opakovaným podáváním u potkanů a psů
obecně odpovídaly farmakologické aktivitě exemestanu, jako například účinky na reprodukční a
akcesorní orgány (adnexa). Jiné toxické účinky (na játra, ledviny nebo CNS) byly pozorovány
pouze při expozici dávkám, které významně překračují maximální dávky pro člověka, což
ukazuje na minimální význam pro klinické použití.

Mutagenita: Exemestan nebyl genotoxický pro bakterie (Amesův test), V79 linie buněk čínských
křečků, potkaní hepatocyty nebo pro myší jadérka. Přestože byl exemestan klastogenní pro
lymfocyty in vitro, ve dvou studiích in vivo klastogenní nebyl.

Reprodukční toxicita: Exemestan byl embryotoxický u potkanů a králíků při systémové
expozici podobné expozici u člověka při dávce 25mg/den. Nejsou důkazy o teratogenitě.

Karcinogenita: Ve dvouleté studii karcinogenity u samic potkanů nebyly pozorovány žádné
nádory související s léčbou. U samců potkanů byla studie ukončena v 92. týdnu pro časné úmrtí
na chronickou nefropatii. Ve dvouleté studii karcinogenity u myší byl u obou pohlaví pozorován
vzestup incidence jaterních novotvarů při středních a vysokých dávkách (150 a 450 mg/kg/den).
Tento nález je dáván do vztahu s indukcí hepatálních mikrozomálních enzymů, který byl
pozorován u myší, avšak ne v klinických studiích. Dále byl pozorován vzestup incidence
renálních tubulárních adenomů u myších samců při vysokých dávkách (450 mg/kg/den). Tato
změna je považována za druhově a pohlavně specifickou a byla pozorována při dávkách
odpovídjících 63násobku terapeutické dávky u lidí. Žádný z těchto pozorovaných účinků nebyl
shledán klinicky relevantním pro pacientky léčené exemestanem.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Mannitol (E421)
Kopovidon (K 28)
Krospovidon (Typ A)
Silicifikovaná mikrokrystalická celulosa
(mikrokrystalická celulosa, koloidní bezvodý oxid křemičitý)
Sodná sůl karboxymethylškrobu (Typ A)
Magnesium-stearát (E470b)

Potahová vrstva:
Hypromelosa (E464)
Makrogol Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení

PVC/PVdC/Al blistr – 10 potahovaných tablet v blistru

Jedna krabička obsahuje 30, 90 nebo 100 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.


6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vipharm S.A.
ul. A. i F. Radziwiłłów 05-850 Ożarów Mazowiecki Polsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/436/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26.5.Datum posledního prodloužení registrace: 18.12.
10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 3.