Apixaban stada Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Absolutní biologická dostupnost apixabanu je přibližně 50 % pro dávky až do 10 mg. Apixaban je
rychle absorbován s maximální koncentrací (Cmax) zjištěnou za 3 až 4 hodiny po užití tablety. Užití
s jídlem neovlivňuje AUC nebo Cmax apixabanu v dávce 10 mg. Apixaban se může užívat s jídlem
nebo bez jídla.

Apixaban vykazuje lineární farmakokinetiku se zvýšením expozice úměrně dávce pro perorální dávky
až 10 mg. V dávkách ≥ 25 mg je absorpce apixabanu omezena rozpuštěním a biologická dostupnost je
snížena. Parametry expozice apixabanu vykazují nízkou až střední variabilitu, která odráží intra
a interindividuální variabilitu o ~ 20 % CV a respektive ~ 30 % CV.

Expozice po perorálním podání 10 mg apixabanu ve 2 rozdrcených 5mg tabletách rozmíchaných
v 30 ml vody byla srovnatelná s expozicí po perorálním podání 2 celých 5mg tablet. Po perorálním
podání 10 mg apixabanu ve 2 rozdrcených 5mg tabletách s 30 g jablečného pyré byla Cmax a AUC
o 21 % resp. 16 % nižší v porovnání s podáním 2 celých 5mg tablet. Snížení expozice se nepovažuje
za klinicky významné.

Expozice po podání rozdrcené 5mg tablety apixabanu rozmíchané v 60 ml G5W a podané
nazogastrickou sondou byla podobná expozici pozorované v jiných klinických studiích zahrnujících
zdravé subjekty, kteří užili jednorázovou perorální dávku 5mg tablety apixabanu.

Vzhledem k předvídatelnému farmakokinetickému profilu apixabanu úměrnému dávce lze výsledky
týkající se biologické dostupnosti z provedených studií aplikovat i na nižší dávky apixabanu.

Distribuce
Vazba na plazmatické proteiny je u lidí přibližně 87 %. Distribuční objem (Vss) je přibližně 21 litrů.

Biotransformace a eliminace
Apixaban má mnoho způsobů eliminace. Z dávky apixabanu podané u člověka se přibližně 25 % mění
na metabolity, z nichž většina se vylučuje stolicí. Renální exkrece apixabanu přispívá přibližně 27 %
z celkové clearance. V klinických a neklinických studiích byla zaznamenána další exkrece
prostřednictvím žluči resp. přímá střevní exkrece.

Apixaban má celkovou clearance 3,3 l/h a poločas přibližně 12 hodin.

Hlavními místy biotransformace je o-demetylace a hydroxylace na 3-oxopiperidinylové části.
Apixaban je metabolizován převážně prostřednictvím CYP3A4/5 s menším přispěním CYP1A2, 2C8,
2C9, 2C19 a 2J2. Nezměněný apixaban je hlavní složkou v lidské plazmě související s léčivou látkou
a nemá žádné aktivní cirkulující metabolity. Apixaban je substrátem transportních proteinů, P-gp
a proteinu breast cancer resistance protein (BCRP).

Starší pacienti
Starší pacienti (nad 65 let) měli vyšší plazmatické koncentrace než mladší pacienti s průměrnou
hodnotou AUC vyšší o přibližně 32 % a žádným rozdílem v Cmax.

Porucha funkce ledvin
Porucha renální funkce neměla žádný vliv na maximální koncentraci apixabanu. Bylo zaznamenáno
zvýšení expozice apixabanu odpovídající poklesu renální funkce, což bylo hodnoceno prostřednictvím
clearance kreatininu. U jedinců s lehkou (clearance kreatininu 51–80 ml/min), středně těžkou
24
(clearance kreatininu 30–50 ml/min) a těžkou (clearance kreatininu 15–29 ml/min) poruchou funkce
ledvin vzrostly plazmatické koncentrace apixabanu (AUC) o 16 %, 29 %, respektive 44 % ve srovnání
s jedinci s normální clearance kreatininu. Porucha funkce ledvin neměla žádný patrný vliv na vztah
mezi plazmatickou koncentrací apixabanu a anti-FXa aktivitou.

Pokud byla u pacientů v konečném stadiu renálního onemocnění (ESRD) podána jednorázová dávka
mg apixabanu okamžitě po hemodialýze, zvýšila se AUC apixabanu o 36 % ve srovnání s pacienty
s normální funkcí ledvin. Hemodialýza zahájená 2 hodiny po podání jednorázové dávky 5 mg
apixabanu snížila AUC apixabanu u těchto pacientů s ESRD o 14 %, což odpovídá dialyzační
clearance apixabanu 18 ml/min. Proto je nepravděpodobné, že by dialýza byla účinným prostředkem,
jak zvládnout předávkování apixabanem.

Porucha funkce jater
V klinickém hodnocení porovnávajícím 8 subjektů s lehkou poruchou funkce jater, Child-Pugh A
skóre 5 (n = 6) a skóre 6 (n = 2), a 8 subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater, Child-Pugh B
skóre 7 (n = 6) a skóre 8 (n = 2) se 16 zdravými kontrolními subjekty bylo zjištěno, že
farmakokinetika jedné dávky a farmakodynamika apixabanu 5 mg nebyly u subjektů s jaterní
nedostatečností změněny. Změny aktivity proti faktoru Xa a INR byly mezi subjekty s lehkou
a středně těžkou poruchou funkce jater a zdravými subjekty srovnatelné.

Pohlaví
Expozice apixabanu byla u žen o přibližně 18 % vyšší než u mužů.

Etnický původ a rasa
Výsledky ze studií fáze I neprokázaly znatelný rozdíl farmakokinetiky apixabanu u bělochů, Asiatů,
černochů/Afroameričanů. Zjištění populační farmakokinetické analýzy u pacientů, kteří užívali
apixaban, obecně odpovídaly výsledkům fáze I.

Tělesná hmotnost
Ve srovnání s expozicí apixabanu u subjektů s tělesnou hmotností 65 až 85 kg byla tělesná hmotnost
> 120 kg spojena s nižší expozicí o přibližně 30 % a tělesná hmotnost < 50 kg byla spojena s vyšší
expozicí o přibližně 30 %.

Vztah mezi farmakokinetikou/farmakodynamikou
Farmakokinetický /farmakodynamický (FK/FD) vztah mezi plazmatickou koncentrací apixabanu
a několika FD cílovými parametry (anti-FXa aktivita, INR, PT, aPTT) byl hodnocen po podání
širokého rozmezí dávek (0,5–50 mg). Vztah mezi plazmatickou koncentrací apixabanu a působením
proti faktoru Xa byl popsán pomocí lineárního modelu. Vztah FK/FD pozorovaný u pacientů, kteří
užívali apixaban, odpovídal vztahu zjištěnému u zdravých pacientů.