1
Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Anidulafungin Fresenius Kabi 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna injekční lahvička obsahuje anidulafunginum 100 mg.
Rekonstituovaný roztok obsahuje anidulafunginum 3,33 mg/ml a naředěný roztok obsahuje
anidulafunginum 0,77 mg/ml.
Pomocná látka se známým účinkem: Fruktóza 100 mg v jedné injekční lahvičce
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.
Bílý až téměř bílý prášek.
pH rekonstituovaného roztoku je 3,5 až 5,5.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba invazivní kandidózy u dospělých a pediatrických pacientů ve věku 1 měsíce až < 18 let (viz body
4.4 a 5.1).
4.2 Dávkování a způsob podání
Léčba přípravkem Anidulafungin Fresenius Kabi má být zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou
invazivních mykotických infekcí.
Dávkování
Vzorky pro mykotickou kultivaci je třeba odebrat před zahájením léčby. Léčbu je možné zahájit dříve, než
jsou známy výsledky kultivace. Jakmile jsou výsledky kultivace k dispozici, lze léčbu podle nich upravit.
Dospělí (dávkování a doba trvání léčby)
První den léčby se podává jednorázová úvodní nasycovací dávka 200 mg, po které se následně podává
denní dávka 100 mg. Doba trvání léčby závisí na klinické odpovědi pacienta.
Obecně má antimykotická léčba pokračovat po dobu alespoň 14 dnů od poslední pozitivní kultivace.
Nejsou k dipozici dostatečné údaje, které by podporovaly podávání dávky o velikosti 100 mg po dobu
léčby delší než 35 dnů.
Pacienti s poruchou funkce ledvin a jater
U pacientů s mírnou, středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce jater není potřeba úprava
dávkování. U pacientů s jakýmkoli stupněm renální insuficience, včetně dialyzovaných pacientů, není
potřeba úprava dávkování. Přípravek Anidulafungin Fresenius Kabi smí být podán bez ohledu na
2
načasování hemodialýzy (viz bod 5.2).
Jiné zvláštní populace
U dospělých pacientů nejsou nutné žádné úpravy dávkování v závislosti na pohlaví, tělesné hmotnosti,
etnickém původu, HIV pozitivitě či vyšším věku (viz bod 5.2).
Pediatrická populace (1 měsíc až < 18 let) (dávkování a doba trvání léčby)
První den léčby má být podána jedna nasycovací dávka 3,0 mg/kg (maximálně 200 mg), následována poté
udržovací dávkou 1,5 mg/kg (maximálně 100 mg) jednou denně.
Trvání léčby má být založeno na klinické odpovědi pacienta.
Obecně má antimykotická léčba pokračovat po dobu alespoň 14 dní po poslední pozitivní kultivaci.
Bezpečnost a účinnost přípravku Anidulafungin Fresenius Kabi nebyly stanoveny u novorozenců (< měsíc) (viz bod 4.4).
Způsob podání
Pouze intravenózní podání.
Přípravek Anidulafungin Fresenius Kabi má být rekonstituován vodou pro injekci na koncentraci 3,mg/ml a následně má být naředěn na koncentraci 0,77 mg/ml výsledného infuzního roztoku. U
pediatrických pacientů se objem infuzního roztoku potřebný k podání dávky liší v závislosti na tělesné
hmotnosti dítěte. Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Po rekonstituci má roztok vzhled čirého, bezbarvého až světle žlutého roztoku.
Přípravek Anidulafungin Fresenius Kabi se doporučuje podávat rychlostí infuze, která nepřekračuje 1,mg/min (to odpovídá 1,4 ml/min, je-li přípravek rekonstituován a naředěn podle návodu). Reakce spojené s
podáním infuze nejsou časté, pokud rychlost infuze anidulafunginu nepřekračuje 1,1 mg/min (viz bod 4.4).
Přípravek Anidulafungin Fresenius Kabi nesmí být podán injekčně jako bolus.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Hypersenzitivita na jiné léčebné přípravky ze třídy echinokandinů.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Anidulafungin nebyl zkoumán u pacientů s kandidovou endokarditidou, s osteomyelitidou nebo s
meningitidou.
Účinnost anidulafunginu byla hodnocena pouze u omezeného počtu pacientů s neutropenií (viz bod 5.1).
Pediatrická populace
Léčba přípravkem Anidulafungin Fresenius Kabi se u novorozenců (< 1 měsíc) nedoporučuje. Při léčbě
novorozenců je nutno brát v úvahu terapii diseminované kandidózy zahrnující centrální nervovou soustavu
(CNS). Neklinické modely infekce naznačují, že k dostatečné penetraci CNS jsou zapotřebí vyšší dávky
anidulafunginu (viz bod 5.3), což vede i k vyšší dávce pomocné látky přípravku - polysorbátu 80. Dle
literatury jsou vysoké dávky polysorbátů spojeny s potenciální život ohrožující toxicitou u novorozenců.
Neexistují žádné klinické údaje podporující účinnost a bezpečnost vyšších dávek anidulafunginu, než
je doporučeno v bodě 4.2.
Účinky na játra
U zdravých jedinců a pacientů léčených anidulafunginem byly pozorovány zvýšené hladiny jaterních
enzymů. U některých pacientů se závažným základním onemocněním, kteří současně s anidulafunginem
3
dostávali řadu dalších léků, se vyskytly klinicky významné jaterní abnormality. Případy významné jaterní
dysfunkce, hepatitidy a jaterního selhání byly v klinických studiích méně časté. Pacienti, u nichž se během
léčby anidulafunginem vyskytnou zvýšené hladiny jaterních enzymů, mají být sledováni pro možné
zhoršení jaterních funkcí a má být u nich zhodnocen poměr rizika a přínosu pokračování léčby
anidulafunginem.
Anafylaktické reakce
Po použití anidulafunginu byly hlášeny anafylaktické reakce, včetně anafylaktického šoku. Pokud se tyto
reakce vyskytnou, musí být podávání anidulafinginu přerušeno a musí být poskytnuta odpovídající léčba.
Reakce spojené s podáním infuze
Po použití anidulafunginu byly hlášeny nežádoucí účinky spojené s podáním infuze, které zahrnovaly
vyrážku, kopřivku, zarudnutí, svědění, dyspnoe, bronchospasmus a hypotenzi. Nežádoucí účinky spojené
s podáním infuze se nevyskytují často, pokud rychlost infuze anidulafunginu nepřekračuje 1,1 mg/min
(viz bod 4.8).
Zhoršení reakcí spojených s podáním infuze z důvodu současného podání anestetik bylo pozorováno v
neklinické studii s potkany (viz bod 5.3). Klinický význam tohoto jevu není znám. Nicméně je třeba dbát
opatrnosti, je-li anidulafungin podáván současně s anestetiky.
Obsah fruktózy
Pacientům s hereditární intolerancí fruktózy (HIF) nesmí být tento přípravek podán, pokud to není
nezbytně nutné.
U kojenců a malých dětí (do 2 let) nemusí být hereditární intolerance fruktosy (HIF) ještě diagnostikována.
Léčivé přípravky (obsahující fruktosu) podávané intravenózně mohou být život ohrožující a musí být v této
populaci kontraindikovány, s výjimkou případů, kdy je podání z klinického hlediska naprosto nezbytné a
nejsou dostupné žádné alternativy léčby. U každého pacienta musí být před podáním tohoto léčivého
přípravku zjištěna podrobná anamnéza se zaměřením na symptomy HIF.
Obsah sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce, to znamená,
že je v podstatě “bez sodíku”.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Anidulafungin není klinicky relevantním substrátem, induktorem či inhibitorem izoenzymů cytochromu
P450 (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Studie in vitro ovšem zcela nevylučují možné interakce in vivo.
Byly provedeny studie lékových interakcí s anidulafunginem a jinými léčivými přípravky, u nichž je
pravděpodobné jejich souběžné podání s anidulafunginem. Žádná úprava dávkování se nedoporučuje u
žádného z léčivých přípravků, pokud je souběžně s anidulafunginem podáván cyklosporin, vorikonazol
nebo takrolimus, a žádná úprava dávkování se nedoporučuje pro anidulafungin, pokud se podává souběžně
s amfotericinem B nebo rifampicinem.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Údaje o podávání anidulafunginu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Podávání anidulafunginu se v těhotenství nedoporučuje, pokud přínos pro matku jasně nepřevažuje možné
riziko pro plod.
Kojení
4
Není známo, zda se anidulafungin vylučuje do lidského mateřského mléka. Dostupné
farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování anidulafunginu do mateřského
mléka.
Riziko pro kojené děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti
léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání anidulafunginu.
Fertilita
Žádné účinky anidulafunginu na fertilitu nebyly pozorovány ve studiích fertility prováděných na samcích a
samicích potkanů (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Není relevantní.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
V klinických studiích byly hlášeny nežádoucí účinky spojené s podáním infuze anidulafunginu, které
zahrnovaly vyrážku, pruritus, dyspnoe, bronchospasmus, hypotenzi (časté nežádoucí účinky), zarudnutí,
nával horka a kopřivku (méně časté nežádoucí účinky). Tyto nežádoucí účinky jsou shrnuty v tabulce (viz bod 4.4).
Seznam nežádoucích účinků uvedený v tabulce níže
Následující tabulka zahrnuje všechny kauzální nežádoucí účinky (MedDRA termíny), které byly hlášeny u
840 subjektů, kterým bylo podáno 100 mg anidulafunginu. Nežádoucí účinky byly hlášeny s četností
výskytu odpovídající kategoriím velmi časté (≥1/10), časté (>1/100 až < 1/10), méně časté (>1/1000 až <
1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000) a byly rovněž hlášeny v rámci
spontánních hlášení s četností výskutu není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině
četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 1. Tabulka se seznamem nežádoucích účinků
Třída orgánového
systému
Velmi časté
≥ Časté
≥ 1/100 až
< Méně časté
≥ až
< Není známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Koagulopatie
Poruchy imunitního
systému
Anafylaktický
šok,
anafylaktická
reakce*
Poruchy
metabolismu a
výživy
Hypokalemie Hyperglykemie
Poruchy
nervového
systému
Křeče, bolest
hlavy
Cévní poruchy Hypotenze,
hypertenze
Zarudnutí,
nával horka
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Bronchospasmus
, dyspnoe
5
Třída orgánového
systému
Velmi časté
≥ Časté
≥ 1/100 až
< Méně časté
≥ až
< Není známo
Gastrointestinální
poruchy
Průjem,
nauzea
Zvracení Bolest v horní
části břicha
Poruchy jater a
žlučových cest
Zvýšená hladina
alanin-
aminotransferáz
y, zvýšená
hladina alkalické
fosfatázy v krvi,
zvýšená hladina
aspartát-
aminotransferáz
y, zvýšená
hladina
bilirubinu v krvi,
cholestáza
Zvýšená hladina
gamma-
glutamyltransfer
ázy
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka,
pruritus
Kopřivka
Poruchy ledvin a
močových cest
Zvýšená hladina
kreatininu
v krvi
Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace
Bolest v místě
vpichu infuze
* Viz bod 4.4.
Pediatrická populace
V rámci prospektivní, otevřené, nesrovnávací pediatrické studie byla hodnocena bezpečnost
anidulafunginu u 68 pediatrických pacientů (1 měsíc až < 18 let) s invazivní kandidózou včetně
kandidemie (ICC) (viz bod 5.1). Četnost výskytu určitých nežádoucích účinků týkajících se poruch jater
a žlučových cest, včetně zvýšení alaninaminotransferázy (ALT) a zvýšení aspartátaminotransferázy
(AST), byla u těchto pediatrických pacientů vyšší (7–10 %), než bylo pozorováno u dospělých (2 %).
Ačkoli k tomu mohla přispět určitá náhoda nebo rozdíly v závažnosti průvodního onemocnění, nelze
vyloučit, že nežádoucí účinky týkající se poruch jater a žlučových cest se vyskytují častěji u
pediatrických pacientů ve srovnání s dospělými.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci -ucinek
4.9 Předávkování
Stejně jako při jakémkoli předávkování, mají být, je-li to nutné, přijata obecná podpůrná opatření. Při
předávkování se mohou vyskytnout nežádoucí účinky uvedené v bodě 4.8.
V rámci klinických hodnocení byla omylem podána jednorázová dávka anidulafunginu 400 mg jako
úvodní nasycovací dávka. Nebyly hlášeny žádné klinické nežádoucí účinky. Ve studii, v rámci které byla
10 zdravým subjektům podána úvodní nasycovací dávka 260 mg následovaná dávkou 130 mg denně,
6
nebyla pozorována toxicita limitující dávku. U 3 z 10 subjektů se vyskytla přechodná, asymptomatická
elevace transamináz (≤trojnásobek horní hranice normy).
Během pediatrické klinické studie byly jednomu pacientovi podány dvě dávky anidulafunginu, které činily
143 % očekávané dávky. Nebyly hlášeny žádné klinické nežádoucí účinky.
Anidulafungin není dialyzovatelný.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antimykotika pro systémovou aplikaci, jiná antimykotika pro systémovou
aplikaci. ATC kód: J02AX
Mechanismus účinku
Anidulafungin je semisyntetický echinokandin, jedná se o lipopeptid syntetizovaný z produktu fermentace
plísně Aspergillus nidulans.
Anidulafungin selektivně inhibuje 1,3-β-D glukan syntázu, což je enzym přítomný v buňkách plísní, ale
nikoli v savčích buňkách. Následkem toho dochází k inhibici tvorby 1,3- β-D-glukanu, což je esenciální
složka buněčné stěny plísní. Anidulafungin vykazuje fungicidní aktivitu vůči rodu Candida a aktivitu vůči
oblastem aktivního buněčného růstu hyf rodu Aspergillus fumigatus.
Aktivita in vitro
Anidulafungin vykazoval in vitro aktivitu vůči C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei a C.
tropicalis. Klinický význam těchto nálezů je uveden v bodě „Klinická účinnost a bezpečnost“.
Izoláty s mutacemi v oblastech „hot spot“ cílového genu byly spojeny s klinickým selháním léčby nebo
propuknuvšími infekcemi. Většina klinických případů zahrnovala léčbu kaspofunginem. Nicméně v
pokusech na zvířatech tyto mutace způsobují zkříženou rezistenci vůči všem třem echinokandinům, a proto
jsou takovéto izoláty, do doby získání dalších klinických zkušeností s anidulafunginem, klasifikovány jako
rezistentní vůči echinokandinům.
In vitro aktivita anidulafunginu vůči druhům rodu Candida není uniformní. Konkrétně u C. parapsilosis
jsou hodnoty MIC anidulafunginu vyšší než u ostatních druhů rodu Candida. Standardizovaný postup
testování citlivosti druhů rodu Candida vůči anidulafunginu, stejně jako příslušné interpretativní hraniční
hodnoty, byly stanoveny Evropskou komisí pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST).
Tabulka 2. Hraniční hodnoty dle EUCAST
Druhy rodu Candida Hraniční hodnota MIC (mg/l)
≤S (citlivý) >R (rezistentní)
Candida albicans 0,03 0,Candida glabrata 0,06 0,Candida tropicalis 0,06 0,Candida krusei 0,06 0,Candida parapsilosis 4 Jiné druhy rodu Candida1 Nedostatečné údaje
7
Hraniční hodnoty nezávislé na druhu byly stanoveny především na základě údajů PK/PD a jsou nezávislé na
distribuci MIC konkrétních druhů Candida. Používají se pouze pro organismy, které nemají specifické
hraniční hodnoty.
Aktivita in vivo
Parenterálně podaný anidulafungin byl účinný vůči druhům rodu Candida u imunokompetentních a u
imunokompromitovaných myších a králičích modelů. Léčba anidulafunginem prodlužovala přežití a také
zmenšila ložiska druhů rodu Candida v orgánech, toto bylo zjištěno během intervalu 24 až 96 hodin po
poslední léčbě.
Experimentální infekce zahrnovaly diseminovanou infekci C. albicans u neutropenických králíků,
ezofageální/orofaryngeální infekci neutropenických králíků flukonazol-rezistentní C. albicans a
diseminovanou infekci neutropenických myší flukonazol-rezistentní C. glabrata.
Klinická účinnost a bezpečnost
Kandidemie a jiné formy invazivní kandidózy
Bezpečnost a účinnost anidulafunginu byla hodnocena v pivotní randomizované dvojitě zaslepené
multicentrické mezinárodní studii fáze 3 provedené především na non-neutropenických pacientech s
kandidemií a na omezeném počtu pacientů s kandidovou infekcí hlubokých tkání nebo s infekcí tvořící
abscesy.
Pacienti s kandidovou endokarditidou, s osteomyelitidou či s meningitidou nebo s infekcí způsobenou C.
krusei byli ze studie vyřazeni. Pacienti byli randomizováni tak, aby dostávali buď anidulafungin (200mg
intravenózně podaná úvodní nasycovací dávka následovaná intravenózně podávanou denní dávkou mg) nebo flukonazol (800mg intravenózně podaná úvodní nasycovací dávka následovaná intravenózně
podávanou denní dávkou 400 mg) a byli stratifikováni dle APACHE II skóre (≤ 20 a >20) a přítomnosti
nebo absence neutropenie. Léčba byla podávána alespoň po dobu14 dní a ne déle než 42 dní. Pacienti v
obou studijních skupinách směli přejít na perorální formu flukonazolu nejdříve po 10 dnech intravenózní
léčby za předpokladu, že byli schopni tolerovat perorální léčivé přípravky a byli afebrilní alespoň 24 hodin,
a pokud poslední hemokultury byly negativní na druhy rodu Candida.
Pacienti, kterým byla podána alespoň jedna dávka studovaných léčivých přípravků a kteří měli před
zařazením do studie pozitivní kultivaci z normálně sterilního místa na druhy rodu Candida, byli zařazeni
do MITT (modified intent-to-treat) populace. V primární analýze účinnosti celkové odpovědi u MITT
populace na konci i.v. terapie byl anidulafungin porovnáván s flukonazolem v předem specifikovaném
dvoukrokovém statistickém srovnání (non-inferiorita následovaná superioritou). Úspěšná celková odpověď
vyžadovala klinické zlepšení a mikrobiologickou eradikaci. Pacienti byli sledováni po dobu 6 týdnů po
ukončení léčby.
Dvě stě padesát šest pacientů ve věku 16 až 91 let bylo randomizováno do léčebných skupin a dostalo
alespoň jednu dávku studované medikace. Nejčastěji izolovanými kmeny při vstupu do studie byly C.
albicans (63,8 % anidulafungin; 59,3 % flukonazol), následně C. glabrata (15,7 %; 25,4 %), C.
parapsilosis (10,2 %; 13,6 %) a C. tropicalis (11,8 %; 9,3 %) - s 20, resp. 13, resp. 15 izoláty posledních druhů ve skupině s anidulafunginem. Většina pacientů měla APACHE II skóre ≤ 20 a velmi málo pacientů
bylo neutropenických.
Údaje o účinnosti, jak celkové, tak pro různé podskupiny, jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3. Celková úspěšnost u MITT populace: primární a sekundární cílové parametry
8
Anidulafungin Flukonazol Rozdíly mezi
skupinami a
( 95% CI)
Konec i.v. léčby (1º cílový parametr) 96/127 (75,6 %) 71/118 (60,2 %) 15,42 (3,9; 27,0)
Pouze kandidemie 88/116 (75,9 %) 63/103 (61,2 %) 14,7 (2,5; 26,9)
Jiná sterilní místab 8/11 (72,7 %) 8/15 (53,3 %) -
Peritonealní tekutina/IAc absces 6/8 5/8
Jiné 2/3 3/7
C. albicansd 60/74 (81,1 %) 38/61 (62,3 %) -
Jiné druhy než C. albicansd 32/45 (71,1 %) 27/45 (60,0 %) -
Apache II skóre ≤ 20 82/101 (81,2 %) 60/98 (61,2 %) -
Apache II skóre ˃20 14/26 (53,8 %) 11/20 (55,0 %) -
Bez neutropenie (ANC, buňky/mm3 ˃
500)
94/124 (75,8 %) 69/114 (60,5 %) -
S neutropenií (ANC, buňky/mm3 ≤ 500) 2/3 2/4 -
Ostatní cílové parametry
Konec celé léčby 94/127 (74,0 %) 67/118 (56,8 %) 17.24 (2,9; 31,6)e
týdny sledování 82/127 (64,6 %) 58/118 (49,2 %) 15.41 (0,4; 30,4)e
týdnů sledování 71/127 (55,9 %) 52/118 (44,1 %) 11.84 (-3,4; 27,0)e
a Vypočteno jako anidulafungin mínus flukonazol
b S nebo bez současné kandidemie
c Intraabdominální
d Údaje pacientů s jedním výchozím patogenem.
e 98,3% intervaly spolehlivosti upravené post hoc pro několikanásobné porovnání sekundárních cílových
parametrů.
Míra mortality, jak ve skupině s anidulafunginem, tak ve skupině s flukonazolem, je uvedena v tabulce 4:
Tabulka 4. Mortalita
Anidulafungin Flukonazol
Celková mortalita ve studii 29/127 (22,8 %) 37/118 (31,4 %)
Mortalita během léčby ve studii 10/127 (7,9 %) 17/118 (14,4 %)
Mortalita přisuzovaná kandidové infekci 2/127 (1,6 %) 5/118 (4,2 %)
Další údaje u pacientů s neutropenií
Účinnost anidulafunginu (200mg intravenózně podaná úvodní nasycovací dávka následovaná intravenózně
podávanou denní dávkou 100 mg) u dospělých neutropenických pacientů (definovano jako absolutní počet
neutrofilů ≤ 500 buněk/mm3, počet bílých krvinek ≤ 500 buněk/mm3 nebo klasifikovanáno vyšetřujícím
jako neutropenie při vstupu pacientů do studie) s mikrobiologicky potvrzenou invazivní kandidózou byla
hodnocena v analýze souhrnných údajů z 5 prospektivních studií (1 srovnávací s kaspofunginem a otevřené, nesrovnávací). Pacienti byli léčeni po dobu alespoň 14 dnů. U klinicky stabilních pacientů bylo
povoleno převedení na terapii perorálně podávaným azolem nejdříve po 5 až 10 dnech léčby
anidulafunginem. Do analýzy bylo zahrnuto celkem 46 pacientů. Většina pacientů měla pouze kandidemii
(84,8 %; 39/46). Nejčastějšími patogeny izolovanými při vstupu do studie byly C. tropicalis (34,8 %;
16/46), C. krusei (19,6 %; 9/46), C. parapsilosis (17,4 %; 8/46), C. albicans (15,2 %; 7/46) a C. glabrata
(15,2 %; 7/46). Míra úspěšné celkové odpovědi na konci intravenózní léčby (primární cílový parametr)
byla 26/46 (56,5 %) a na konci veškeré léčby byla 24/46 (52,2 %).
Mortalita z jakékoli příčiny až do konce studie (do kontrolní návštěvy v 6. týdnu) činila 21/46 (45,7 %).
Účinnost anidulafunginu u dospělých neutropenických pacientů (definovano jako absolutní počet
neutrofilů ≤ 500 buněk/mm3 při vstupu do studie) s invazivní kandidózou byla hodnocena v prospektivním,
dvojitě zaslepeném, randomizovaném kontrolovaném hodnocení. Vhodní pacienti dostávali buď
9
anidulafungin (200mg intravenózně podanou úvodní nasycovací dávku následovanou intravenózně
podávanou denní dávkou 100 mg) nebo kaspofungin (70mg intravenózně podanou úvodní nasycovací
dávku následovanou intravenózně podávanou denní dávkou 50 mg) (randomizace 2:1). Pacienti byli léčeni
po dobu alespoň 14 dnů. U klinicky stabilních pacientů bylo povoleno převedení na terapii perorálně
podávaným azolem nejdříve po 10 dnech hodnocené léčby. Do studie bylo zařazeno celkem neutropenických pacientů s mikrobiologicky potvrzenou invazivní kandidózou (populace MITT) (používalo anidulafungin, 3 kaspofungin). Většina pacientů měla pouze kandidemii. Nejčastějšími patogeny
izolovanými při vstupu do studie byly C. tropicalis (4 anidulafungin, 0 kaspofungin), C. parapsilosis (anidulafungin, 1 kaspofungin), C. krusei (2 anidulafungin, 1 kaspofungin) a C. ciferrii (2 anidulafungin, kaspofungin). Míra úspěšné celkové odpovědi na konci intravenózní léčby (primární cílový parametr)
činila 8/11 (72,7 %) u anidulafunginu a 3/3 (100,0 %) u kaspofunginu (rozdíl -27,3; 95% CI -80,9; 40,3).
Míra úspěšné celkové odpovědi na konci veškeré léčby činila 8/11 (72,7 %) u anidulafunginu a 3/3 (100,%) u kaspofunginu (rozdíl -27,3; 95% CI -80,9;40,3). Mortalita z jakékoli příčiny až do kontrolní návštěvy
v 6. týdnu činila u anidulafunginu (populace MITT) 4/11 (36,4 %) a u kaspofunginu 2/3 (66,7 %).
Pacienti s mikrobiologicky potvrzenou invazivní kandidózou (populace MITT) a s neutropenií byli
identifikováni v analýze souhrnných údajů ze 4 podobně designovaných prospektivních otevřených
nesrovnávacích studií. Účinnost anidulafunginu (200 mg intravenóznš podaná úvodní nasycovací dávka
následovaná intravenózně podávanou denní dávkou 100 mg) byla hodnocena u 35 dospělých pacientů s
neutropenií, definováno jako absolutní počet neutrofilů ≤ 500 buněk/mm3 nebo jako počet bílých krvinek ≤
500 buněk/mm3 u 22 pacientů nebo klasifikovanáno vyšetřujícím jako neutropenie při vstupu pacientů do
studie u 13 pacientů. Všichni pacienti byli léčeni po dobu alespoň 14 dnů. U klinicky stabilních pacientů
bylo povoleno převedení na terapii perorálně podávaným azolem nejdříve po 5 až 10 dnech léčby
anidulafunginem. Většina pacientů měla pouze kandidemii (85,7 %). Nejčastějšími patogeny izolovanými
při vstupu do studie byly C. tropicalis (12 pacientů), C. albicans (7 pacientů), C. glabrata (7 pacientů), C.
krusei (7 pacientů) a C. parapsilosis (6 pacientů). Míra úspěšné celkové odpovědi na konci intravenózní
léčby (primární cílový parametr) byla 18/35 (51,4 %) a na konci veškeré léčby 16/35 (45,7 %). Mortalita z
jakékoli příčiny ke dni 28 činila 10/35 (28,6 %). Míra úspěšné celkové odpovědi u 13 pacientů s
neutropenií hodnocenou vyšetřujícím při vstupu do studie byla na konci intravenózní léčby i na konci
veškeré léčby 7/13 (53,8 %).
Další údaje u pacientů s infekcemi hlubokých tkání
Účinnost anidulafunginu (200mg intravenózně podaná úvodní nasycovací dávka následovaná intravenózně
podávanou denní dávkou 100 mg) u dospělých pacientů s mikrobiologicky potvrzenou kandidózou
hlubokých tkání byla hodnocena v analýze souhrnných údajů z 5 prospektivních studií (1 srovnávací a otevřené). Pacienti byli léčeni po dobu alespoň 14 dnů. Ve 4 otevřených studiích bylo povoleno převedení
na terapii perorálně podávaným azolem nejdříve po 5 až 10 dnech léčby anidulafunginem. Do analýzy bylo
zahrnuto celkem 129 pacientů. Dvacet jedna pacientů (16,3 %) mělo současně kandidemii. Průměrná
hodnota skóre APACHE II byla 14,9 (rozmezí 2-44). Mezi nejčastější místa infekce patřily peritoneální
dutina (54,3 %; 70 ze 129), hepatobiliární trakt (7,0 %; 9 ze 129), pleurální dutina (5,4 %; 7 ze 129) a
ledviny (3,1 %; 4 ze 129). Mezi nejčastější patogeny izolované z hlubokých tkání při vstupu do studie
patřily C. albicans (64,3 %; 83 ze 129), C. glabrata (31,0 %; 40 ze 129), C. tropicalis (11,6 %; 15 ze 129)
a C. krusei (5,4 %; 7 ze 129). V tabulce 5 je uvedena míra úspěšné celkové odpovědi na konci intravenózní
léčby (primární cílový parametr) a na konci veškeré léčby a mortalita z jakékoli příčiny až do kontrolní
návštěvy v 6. týdnu.
Tabulka 5. Míra úspěšné celkové odpovědia a mortalita z jakékoli příčiny u pacientů s
kandidózou hlubokých tkání – souhrnná analýza
Populace MITT n/N (%)
Úspěšná celková odpověď při EOIVTb
Celková 102/129 (79,1)
Peritoneální dutina 51/70 (72,9)
Hepatobiliární trakt 7/9 (77,8)
Pleurální dutina 6/7 (85,7)
Ledviny 3/4 (75,0)
10
Úspěšná celková odpověď při EOTb 94/129 (72,9)
Mortalita z jakékoli příčiny 40/129 (31,0)
aÚspěšná celková odpověď byla definována jako klinický i mikrobiologický úspěch léčby
bEOIVT, End of Intravenous Treatment (konec intravenózní léčby); EOT, End of All Treatment (konec
veškeré léčby)
Pediatrická populace
V rámci prospektivní, otevřené, nesrovnávací, nadnárodní studie byla hodnocena bezpečnost a účinnost
anidulafunginu u 68 pediatrických pacientů ve věku 1 měsíc až < 18 let s invazivní kandidózou včetně
kandidemie (ICC). Pacienti byli stratifikováni podle věku (1 měsíc až < 2 roky, 2 roky až < 5 let a 5 let až <
18 let) a po dobu až 35 dnů dostávali jednou denně intravenózně anidulafungin (první den nasycovací dávka
3,0 mg/kg a následně každý den udržovací dávka 1,5 mg/kg), poté mohli být pacienti převedeni na perorální
formu flukonazolu (6–12 mg/kg/den, maximálně 800 mg/den). Po 2 a 6 týdnech od EOT proběhla kontrola
pacientů.
Z 68 pacientů, kterým byl podán anidulafungin byla u 64 pacientů mikrobiologicky potvrzena infekce
patogenem rodu Candida a zhodnocena účinnost u MITT (modified intent-to-treat) populace. Celkem u pacientů (92,2 %) byl patogen rodu Candida izolován pouze z krve. Nejčastěji izolovanými patogeny byla
Candida albicans (25 [39,1 %] pacientů), Candida parapsilosis (17 [26,6 %] pacientů) a Candida tropicalis
(9 [14,1 %] pacientů). Úspěšná celková odpověď byla definována jako úspěšná klinická odpověď (vyléčení
nebo zlepšení) a úspěšná mikrobiologická odpověď (eradikace nebo předpokládaná eradikace). Míry
úspěšné celkové odpovědi u MITT populace jsou uvedeny v tabulce 6.
Tabulka 6. Souhrn úspěšné celkové odpovědi dle věku, MITT populace
Úspěšná celková odpověď (%)
Cílový
parametr
Celková
odpověď
měsíc < 2 roky
(N=16)
n (n/N, %)
až < 5 let
(N=18)
n (n/N, %)
až < 18 let
(N=30)
n (n/N, %)
Celkem
(N=64)
n (n/N, %)
EOIVT Úspěšná 11 (68,8) 14 (77,8) 20 (66,7) 45 (70,3)
95% CI (41,3; 89,0) (52,4; 93,6) (47,2; 82,7) (57,6; 81,1)
EOT Úspěšná 11 (68,8) 14 (77,8) 21 (70,0) 46 (71,9)
95% CI (41,3; 89,0) (52,4; 93,6) (50,6; 85,3) (59,2; 82,4)
2-týdenní FU Úspěšná 11 (68,8) 13 (72,2) 22 (73,3) 46 (71,9)
95% CI (41,3; 89,0) (46,5; 90,3) (54,1; 87,7) (59,2; 82,4)
6-týdenní FU Úspěšná 11 (68,8) 12 (66,7) 20 (66,7) 43 (67,2)
95% CI (41,3; 89,0) (41,0; 86,7) (47,2; 82,7) (54,3; 78,4)
95% CI = interval spolehlivosti pro parametr binomického rozdělení pomocí Clopperovy-Pearsonovy
metody; EOIVT = End of Intravenous Treatment (konec intravenózní léčby); EOT = End of All Treatment
(konec veškeré léčby); FU = follow-up (kontrola); MITT = modified intent-to-treat; N = počet subjektů v
populaci; n = počet subjektů odpovídajících na léčbu
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Obecné farmakokinetické charakteristiky
Farmakokinetika anidulafunginu byla charakterizována u zdravých subjektů, u zvláštních populací a u
pacientů. Byla pozorována nízká interindividuální variabilita při systémové expozici (variační koeficient ~
25 %). Ustálený stav byl dosažen první den po podání úvodní nasycovací dávky (dvojnásobek denní
udržovací dávky).
Distribuce
Farmakokinetika anidulafunginu je charakterizována rychlým distribučním poločasem (0,5-1 hodina) a
distribučním objemem 30-50 litrů, který je podobný objemu celkové tělesné tekutiny. Anidulafungin se
značně váže na lidské plazmatické proteiny (>99%). Nebyly provedeny žádné specifické studie týkající se
distribuce anidulafunginu ve tkáních u lidí. Nejsou proto k dispozici žádné informace ohledně průniku
anidulafunginu do mozkomíšního moku a/nebo přes hematoencefalickou bariéru.
11
Biotransformace
Metabolismus anidulafunginu v játrech nebyl pozorován. Anidulafungin není klinicky relevantním
substrátem, induktorem či inhibitorem izoenzymů cytochromu P450. Je nepravděpodobné, že by
anidulafungin vykazoval klinicky významné účinky na metabolismus léků metabolizovaných izoenzymy
cytochromu P450.
Anidulafungin je při fyziologické teplotě a fyziologickém pH pomalu chemicky degradován na peptid s
otevřeným kruhem, který postrádá antimykotický účinek. Degradační poločas anidulafunginu in vitro při
fyziologických podmínkách je přibližně 24 hodin. In vivo je produkt s otevřeným kruhem následně
konvertován na peptidické štěpné produkty a eliminován převážně biliární exkrecí.
Eliminace
Clearance anidulafunginu je přibližně 1 l/h. Anidulafungin má predominantní eliminační poločas přibližně
24 hodin, který charakterizuje převážnou část profilu plazmatické koncentace v průběhu času, a terminální
poločas 40-50 hodin, který charakterizuje terminální eliminační fázi profilu.
V klinické studii, ve které se podávala jednorázová dávka, byl zdravým subjektům podáván radioaktivně
značený (14C) anidulafungin (~88 mg). Přibližně 30 % podané radioaktivní dávky bylo eliminováno stolicí
během 9 dnů, z toho méně než 10 % jako nezměněná látka. Méně než 1 % podané radioaktivní dávky bylo
vyloučeno močí, což ukazuje na zanedbatelnou renální clearance. Koncentrace anidulafunginu klesly pod
spodní hranici měřitelnosti 6 dní po podání dávky. 8 týdnů po podání dávky se v krvi, moči a stolici
vyskytovalo zanedbatelné množství radioaktivity dodané značenou látkou.
Linearita
Anidulafungin vykazuje lineární farmakokinetiku v širokém rozmezí dávek (15-130 mg) podávaných
jedenkrát denně.
Zvláštní populace
Pacienti s mykotickými infekcemi
Farmakokinetika anidulafunginu u pacientů s mykotickou infekcí je podobná farmakokinetice pozorované
u zdravých subjektů dle populační farmakokinetické analýzy. Při dávkovacím režimu 200/100 mg denně a
rychlosti infuze 1,1 mg/min mohou maximální (Cmax) a minimální koncentrace (Cmin) v ustáleném stavu
dosáhnout přibližně 7 mg/l respektive 3 mg/l, s průměrnou AUC v ustáleném stavu přibližně 110 mgh/l.
Tělesná hmotnost
Ačkoli byla tělesná hmotnost v populační farmakokinetické analýze identifikována jako zdroj variability
clearance, má jen malý klinický význam pro farmakokinetiku anidulafunginu.
Pohlaví
Plazmatické koncentrace anidulafunginu byly u zdravých mužů a žen podobné. Ve studiích, ve kterých
byly pacientům podávány vícečetné dávky, byla clearance léku mírně rychlejší (přibližně o 22 %) u mužů.
Starší osoby
Analýza populační farmakokinetiky ukázala, že medián clearance se mírně lišil mezi skupinou se staršími
osobami (pacienti ≥ 65 let, medián CL = 1,07 l/hod) a skupinou s mladšími osobami (pacienti < 65 let,
medián CL = 1,22 l/hod), rozsah hodnot clearance byl však podobný.
Rasa
Farmakokinetika anidulafunginu byla mezi bělochy, černochy, Asiaty a Hispánci obdobná.
HIV pozitivita
Úprava dávkování v závislosti na HIV pozitivitě není zapotřebí, bez ohledu na souběžnou antiretrovirovou
léčbu.
12
Porucha funkce jater
Anidulafungin není metabolizován v játrech. Farmakokinetika anidulafunginu byla hodnocena u subjektů s
poruchou funkce jater klasifikovanou jako třída A, B či C podle Childova-Pughova skóre. U subjektů s
jakýmkoli stupněm jaterní nedostatečnosti nebyly koncentrace anidulafunginu zvýšeny. Ačkoli u pacientů s
poruchou funkce jater třídy C podle Childova-Pughova skóre bylo pozorováno mírné snížení AUC, pokles
byl stále v rozmezí populačních odhadů pro zdravé subjekty.
Porucha funkce ledvin
Anidulafungin vykazuje zanedbatelnou renální clearance (< 1 %). V klinické studii na subjektech s mírnou,
středně závažnou nebo závažnou renální insuficiencí nebo s renální insuficiencí v terminálním stádiu (na
dialýze závislou) byly farmakokinetické parametry anidulafunginu podobné těm, které byly pozorovány u
subjektů s normální renální funkcí.
Anidulafungin není dialyzovatelný a může být podáván bez ohledu na načasování hemodialýzy.
Pediatrická populace
Farmakokinetika anidulafunginu po alespoň 5denním dávkování byla hodnocena u imunokompromitovaných pediatrických (ve věku 2 až 11 let) a dospívajících (ve věku 12 až 17 let)
pacientů s neutropenií. Ustálený stav byl dosažen první den po podání úvodní nasycovací dávky
(dvojnásobek udržovací dávky) a Cmax a AUCss v ustáleném stavu rostou proporcionálně s dávkou.
Systémová expozice po podání denní udržovací dávky 0,75 a 1,5 mg/kg/den byla u této populace
srovnatelná s expozicí pozorovanou u dospělých po podání dávky 50 mg/den, respektive 100 mg/den. Oba
režimy byly pacienty dobře tolerovány.
V rámci prospektivní, otevřené, nesrovnávací pediatrické studie byla sledována farmakokinetika
anidulafunginu po podání nasycovací dávky 3,0 mg/kg a udržovací dávky 1,5 mg/kg/den u pediatrických pacientů (1 měsíc až < 18 let) s ICC (viz bod 5.1). Na základě populační farmakokinetické
analýzy dat od dospělých i pediatrických pacientů s ICC byly průměrné expoziční parametry (AUC0–24,ss a
Cmin,ss) v ustáleném stavu u všech pediatrických pacientů ve všech věkových skupinách (1 měsíc až < roky, 2 roky až < 5 let a 5 let až < 18 let) srovnatelné s parametry u dospělých, kteří dostávali nasycovací
dávku 200 mg a udržovací dávku 100 mg/den. CL (l/hod/kg) upravená dle tělesné hmotnosti a distribuční
objem v ustáleném stavu (l/kg) byly ve všech věkových skupinách podobné.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
V 3měsíčních studiích byla pozorována jaterní toxicita, včetně zvýšených hladin enzymů a morfologických
změn, jak u myší, tak u opic při dávkách 4 až 6krát vyšších než je očekávaná klinická terapeutická
expozice. In vitro a in vivo studie genotoxicity s anidulafunginem neodhalily žádné známky genotoxického
potenciálu. Dlouhodobé studie na zvířatech ke zhodnocení karcinogenního potenciálu anidulafunginu
nebyly provedeny.
Podávání anidulafunginu potkanům neodhalilo žádný vliv na reprodukci, včetně žádného vlivu na samčí a
samičí fertilitu.
Anidulafungin přecházel u potkanů přes placentární bariéru a byl detekován ve fetální plazmě.
Byly provedeny studie toxicity na embryofetální vývoj s dávkami v rozpětí 0,2 až 2násobku (u potkanů) a
až 4násobku (u králíků) doporučené terapeutické udržovací dávky 100 mg/den. Podávání anidulafunginu
potkanům nevedlo k žádné vývojové toxicitě ani při nejvyšší testovací dávce. Účinky na vývoj pozorované
u králíků (mírně snížená hmotnost plodu) se vyskytly pouze při podání nejvyšší testovací dávky, která
vedla rovněž k toxicitě u matek.
Koncentrace anidulafunginu v mozku po podání jednorázové dávky byla u neinfikovaných dospělých a u
neonatálních potkanů nízká (poměr koncentrace v mozku a plazmě byl přibližně 0,2). Nicméně
koncentrace v mozku se u neinfikovaných neonatálních potkanů po pěti denních dávkách zvýšily (poměr
koncentrace v mozku a plazmě byl přibližně 0,7). Ve studiích s vícečetnými dávkami provedenými na
králících s diseminovanou kandidózou a na myších s kandidovou infekcí centrální nervové soustavy
(CNS) se ukázalo, že anidulafungin redukuje mykotické ložisko v mozku. Výsledky farmakokineticko-
13
farmakodynamických studií diseminované kandidózy a hematogenní meningoencefalitidyna králičích
modelech způsobené rodem Candida naznačily, že pro optimální léčbu infekcí tkání CNS ve srovnání s
ostatními tkáněmi (mimo CNS), jsou nutné vyšší dávky anidulafunginu (viz bod 4.4).
Potkani dostávali dávky anidulafunginu ve třech dávkových hladinách a byli anestetizovaní během jedné
hodiny použitím kombinace ketaminu a xylazinu. U potkanů ve skupině s nejvyšší dávkou se vyskytly
reakce spojené s podáním infuze, které se anestezií zhoršily. U některých potkanů ze skupiny se středně
vysokou dávkou se vyskytly podobné reakce, ale pouze po podání anestezie. U zvířat ve skupině nízkou
dávkou se nevyskytly žádné nežádoucí reakce bez ohledu na přítomnost či nepřítomnost anestezie. U zvířat
ve skupině se středně vysokou dávkou se při absenci anestezie nevyskytly žádné reakce spojené s infuzí.
Studie provedené na mladých potkanech neprokázaly větší náchylnost k hepatotoxicitě anidulafunginu ve
srovnání s dospělými zvířaty.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Fruktóza
Mannitol
Polysorbát Kyselina vinná
Hydroxid sodný (k úpravě pH)
Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)
6.2 Inkompatibility
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v
bodě 6.6.
6.3 Doba použitelnosti
24 měsíců
Rekonstituovaný roztok
Chemická a fyzikální stabilita rekonstituovaného roztoku po otevření před použitím byla prokázána na dobu
24 hodin při 25 ºC.
Infuzní roztok
Chemická a fyzikální stabilita infuzního roztoku po otevření před použitím byla prokázána na dobu 48 hodin
při 25 ºC. Chraňte před mrazem.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek po rekonstituci a naředění použit okamžitě. Není-li použit
okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele
a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 ºC – 8 ºC (uchovávání v chladničce), pokud
rekonstituce a naředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce (2 ºC – 8 ºC).
Odchylka od uvedených podmínek uchovávání je povolena maximálně po dobu 96 hodin při teplotě
uchovávání do 25 ºC a prášek smí být poté vrácen zpět do chladničky.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.
14
6.5 Druh obalu a obsah balení
30ml bezbarvá skleněná injekční lahvička (třída I) s bromobutylovou pryžovou zátkou s hliníkovým krytem
a odtrhovacím (flip-off) víčkem.
Balení obsahuje 1 injekční lahvičku.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
Přípravek Anidulafungin Fresenius Kabi musí být rekonstituován vodou pro injekci a poté naředěn POUZE
0,9% injekčním roztokem chloridu sodného (9 mg/ml) nebo 5% infuzním roztokem glukózy (50 mg/ml).
Kompatibilita rekonstituovaného přípravku Anidulafungin Fresenius Kabi s intravenózními substancemi,
aditivy nebo léky jinými než 0,9% infuzní roztok chloridu sodného (9 mg/ml) nebo 5% infuzní roztok
glukózy (50 mg/ml) nebyla stanovena.
Rekonstituce
Jednu injekční lahvičku asepticky rekonstituujte 30 ml vody pro injekci, čímž se získá koncentrace 3,mg/ml. Rekonstituce může trvat až 2 minuty. Jestliže roztok po následném naředění obsahuje částice nebo
je-li nesprávně zabarven, roztok zlikvidujte. Po rekonstituci má mít roztok vzhled čirého bezbarvého až
světle žlutého roztoku.
Naředění a infuze
Asepticky přeneste obsah rekonstituované injekční lahvičky (injekčních lahviček) do intravenózního vaku
(nebo lahve), jež obsahuje buď 0,9% infuzní roztok chloridu sodného (9 mg/ml) nebo 5% infuzní roztok
glukózy (50 mg/ml), čímž získáte koncentraci anidulafunginu 0,77 mg/ml. Níže uvedená tabulka uvádí
objemy potřebné pro jednotlivé dávky.
Požadavky pro naředění přípravku Anidulafungin Fresenius Kabi před jeho podáním
Dávka Počet
injekčních
lahviček s
práškem
Celkový
rekonstituovaný
objem
Objem
infuzeA
Celkový
objem infuzeB
Rychlost
infuze
Minimální
doba trvání
infuze
100 mg 1 30 ml 100 ml 130 ml 1,4 ml/ min 90 min
200 mg 2 60 ml 200 ml 260 ml 1,4 ml/min 180 min
ABuď 0,9% infuzní roztok chloridu sodného (9 mg/ml) nebo 5% infuzní roztok glukózy (50 mg/ml).
BKoncentrace infuzního roztoku je 0,77 mg/ml.
Obsah rekonstituované injekční lahvičky má být naředěn dle výše uvedené tabulky, aby byla dosažena
výsledná koncentrace infuzního roztoku 0,77 mg/ml. U pediatrických pacientů ve věku 1 měsíc až < let se objem infuzního roztoku potřebný k podání dávky liší v závislosti na tělesné hmotnosti pacienta
(viz bod 4.2).
Rychlost infuze nemá překročit 1,1 mg/min (to odpovídá 1,4 ml/min, je-li přípravek rekonstituován a
naředěn podle návodu) (viz body 4.2, 4.4 a 4.8).
Roztok má být před podáním vizuálně zkontrolován, zda neobsahuje částice, a zda není nesprávně
zabarven. Jestliže roztok obsahuje částice nebo je-li nesprávně zabarven, roztok zlikvidujte.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
15
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Fresenius Kabi s.r.o, Na Strži 1702/65, Nusle, 140 00 Praha 4, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
26/105/18-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 30.10.
10. DATUM REVIZE TEXTU
9. 7.
Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Anidulafungin Fresenius Kabi 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna injekční lahvička obsahuje anidulafunginum 100 mg.
Rekonstituovaný roztok obsahuje anidulafunginum 3,33 mg/ml a naředěný roztok obsahuje
anidulafunginum 0,77 mg/ml.
Pomocná látka se známým účinkem: Fruktóza 100 mg v jedné injekční lahvičce
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.
Bílý až téměř bílý prášek.
pH rekonstituovaného roztoku je 3,5 až 5,5.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba invazivní kandidózy u dospělých a pediatrických pacientů ve věku 1 měsíce až < 18 let (viz body
4.4 a 5.1).
4.2 Dávkování a způsob podání
Léčba přípravkem Anidulafungin Fresenius Kabi má být zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou
invazivních mykotických infekcí.
Dávkování
Vzorky pro mykotickou kultivaci je třeba odebrat před zahájením léčby. Léčbu je možné zahájit dříve, než
jsou známy výsledky kultivace. Jakmile jsou výsledky kultivace k dispozici, lze léčbu podle nich upravit.
Dospělí (dávkování a doba trvání léčby)
První den léčby se podává jednorázová úvodní nasycovací dávka 200 mg, po které se následně podává
denní dávka 100 mg. Doba trvání léčby závisí na klinické odpovědi pacienta.
Obecně má antimykotická léčba pokračovat po dobu alespoň 14 dnů od poslední pozitivní kultivace.
Nejsou k dipozici dostatečné údaje, které by podporovaly podávání dávky o velikosti 100 mg po dobu
léčby delší než 35 dnů.
Pacienti s poruchou funkce ledvin a jater
U pacientů s mírnou, středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce jater není potřeba úprava
dávkování. U pacientů s jakýmkoli stupněm renální insuficience, včetně dialyzovaných pacientů, není
potřeba úprava dávkování. Přípravek Anidulafungin Fresenius Kabi smí být podán bez ohledu na
2
načasování hemodialýzy (viz bod 5.2).
Jiné zvláštní populace
U dospělých pacientů nejsou nutné žádné úpravy dávkování v závislosti na pohlaví, tělesné hmotnosti,
etnickém původu, HIV pozitivitě či vyšším věku (viz bod 5.2).
Pediatrická populace (1 měsíc až < 18 let) (dávkování a doba trvání léčby)
První den léčby má být podána jedna nasycovací dávka 3,0 mg/kg (maximálně 200 mg), následována poté
udržovací dávkou 1,5 mg/kg (maximálně 100 mg) jednou denně.
Trvání léčby má být založeno na klinické odpovědi pacienta.
Obecně má antimykotická léčba pokračovat po dobu alespoň 14 dní po poslední pozitivní kultivaci.
Bezpečnost a účinnost přípravku Anidulafungin Fresenius Kabi nebyly stanoveny u novorozenců (< měsíc) (viz bod 4.4).
Způsob podání
Pouze intravenózní podání.
Přípravek Anidulafungin Fresenius Kabi má být rekonstituován vodou pro injekci na koncentraci 3,mg/ml a následně má být naředěn na koncentraci 0,77 mg/ml výsledného infuzního roztoku. U
pediatrických pacientů se objem infuzního roztoku potřebný k podání dávky liší v závislosti na tělesné
hmotnosti dítěte. Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Po rekonstituci má roztok vzhled čirého, bezbarvého až světle žlutého roztoku.
Přípravek Anidulafungin Fresenius Kabi se doporučuje podávat rychlostí infuze, která nepřekračuje 1,mg/min (to odpovídá 1,4 ml/min, je-li přípravek rekonstituován a naředěn podle návodu). Reakce spojené s
podáním infuze nejsou časté, pokud rychlost infuze anidulafunginu nepřekračuje 1,1 mg/min (viz bod 4.4).
Přípravek Anidulafungin Fresenius Kabi nesmí být podán injekčně jako bolus.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Hypersenzitivita na jiné léčebné přípravky ze třídy echinokandinů.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Anidulafungin nebyl zkoumán u pacientů s kandidovou endokarditidou, s osteomyelitidou nebo s
meningitidou.
Účinnost anidulafunginu byla hodnocena pouze u omezeného počtu pacientů s neutropenií (viz bod 5.1).
Pediatrická populace
Léčba přípravkem Anidulafungin Fresenius Kabi se u novorozenců (< 1 měsíc) nedoporučuje. Při léčbě
novorozenců je nutno brát v úvahu terapii diseminované kandidózy zahrnující centrální nervovou soustavu
(CNS). Neklinické modely infekce naznačují, že k dostatečné penetraci CNS jsou zapotřebí vyšší dávky
anidulafunginu (viz bod 5.3), což vede i k vyšší dávce pomocné látky přípravku - polysorbátu 80. Dle
literatury jsou vysoké dávky polysorbátů spojeny s potenciální život ohrožující toxicitou u novorozenců.
Neexistují žádné klinické údaje podporující účinnost a bezpečnost vyšších dávek anidulafunginu, než
je doporučeno v bodě 4.2.
Účinky na játra
U zdravých jedinců a pacientů léčených anidulafunginem byly pozorovány zvýšené hladiny jaterních
enzymů. U některých pacientů se závažným základním onemocněním, kteří současně s anidulafunginem
3
dostávali řadu dalších léků, se vyskytly klinicky významné jaterní abnormality. Případy významné jaterní
dysfunkce, hepatitidy a jaterního selhání byly v klinických studiích méně časté. Pacienti, u nichž se během
léčby anidulafunginem vyskytnou zvýšené hladiny jaterních enzymů, mají být sledováni pro možné
zhoršení jaterních funkcí a má být u nich zhodnocen poměr rizika a přínosu pokračování léčby
anidulafunginem.
Anafylaktické reakce
Po použití anidulafunginu byly hlášeny anafylaktické reakce, včetně anafylaktického šoku. Pokud se tyto
reakce vyskytnou, musí být podávání anidulafinginu přerušeno a musí být poskytnuta odpovídající léčba.
Reakce spojené s podáním infuze
Po použití anidulafunginu byly hlášeny nežádoucí účinky spojené s podáním infuze, které zahrnovaly
vyrážku, kopřivku, zarudnutí, svědění, dyspnoe, bronchospasmus a hypotenzi. Nežádoucí účinky spojené
s podáním infuze se nevyskytují často, pokud rychlost infuze anidulafunginu nepřekračuje 1,1 mg/min
(viz bod 4.8).
Zhoršení reakcí spojených s podáním infuze z důvodu současného podání anestetik bylo pozorováno v
neklinické studii s potkany (viz bod 5.3). Klinický význam tohoto jevu není znám. Nicméně je třeba dbát
opatrnosti, je-li anidulafungin podáván současně s anestetiky.
Obsah fruktózy
Pacientům s hereditární intolerancí fruktózy (HIF) nesmí být tento přípravek podán, pokud to není
nezbytně nutné.
U kojenců a malých dětí (do 2 let) nemusí být hereditární intolerance fruktosy (HIF) ještě diagnostikována.
Léčivé přípravky (obsahující fruktosu) podávané intravenózně mohou být život ohrožující a musí být v této
populaci kontraindikovány, s výjimkou případů, kdy je podání z klinického hlediska naprosto nezbytné a
nejsou dostupné žádné alternativy léčby. U každého pacienta musí být před podáním tohoto léčivého
přípravku zjištěna podrobná anamnéza se zaměřením na symptomy HIF.
Obsah sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce, to znamená,
že je v podstatě “bez sodíku”.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Anidulafungin není klinicky relevantním substrátem, induktorem či inhibitorem izoenzymů cytochromu
P450 (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Studie in vitro ovšem zcela nevylučují možné interakce in vivo.
Byly provedeny studie lékových interakcí s anidulafunginem a jinými léčivými přípravky, u nichž je
pravděpodobné jejich souběžné podání s anidulafunginem. Žádná úprava dávkování se nedoporučuje u
žádného z léčivých přípravků, pokud je souběžně s anidulafunginem podáván cyklosporin, vorikonazol
nebo takrolimus, a žádná úprava dávkování se nedoporučuje pro anidulafungin, pokud se podává souběžně
s amfotericinem B nebo rifampicinem.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Údaje o podávání anidulafunginu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Podávání anidulafunginu se v těhotenství nedoporučuje, pokud přínos pro matku jasně nepřevažuje možné
riziko pro plod.
Kojení
4
Není známo, zda se anidulafungin vylučuje do lidského mateřského mléka. Dostupné
farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování anidulafunginu do mateřského
mléka.
Riziko pro kojené děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti
léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání anidulafunginu.
Fertilita
Žádné účinky anidulafunginu na fertilitu nebyly pozorovány ve studiích fertility prováděných na samcích a
samicích potkanů (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Není relevantní.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
V klinických studiích byly hlášeny nežádoucí účinky spojené s podáním infuze anidulafunginu, které
zahrnovaly vyrážku, pruritus, dyspnoe, bronchospasmus, hypotenzi (časté nežádoucí účinky), zarudnutí,
nával horka a kopřivku (méně časté nežádoucí účinky). Tyto nežádoucí účinky jsou shrnuty v tabulce (viz bod 4.4).
Seznam nežádoucích účinků uvedený v tabulce níže
Následující tabulka zahrnuje všechny kauzální nežádoucí účinky (MedDRA termíny), které byly hlášeny u
840 subjektů, kterým bylo podáno 100 mg anidulafunginu. Nežádoucí účinky byly hlášeny s četností
výskytu odpovídající kategoriím velmi časté (≥1/10), časté (>1/100 až < 1/10), méně časté (>1/1000 až <
1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000) a byly rovněž hlášeny v rámci
spontánních hlášení s četností výskutu není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině
četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 1. Tabulka se seznamem nežádoucích účinků
Třída orgánového
systému
Velmi časté
≥ Časté
≥ 1/100 až
< Méně časté
≥ až
< Není známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Koagulopatie
Poruchy imunitního
systému
Anafylaktický
šok,
anafylaktická
reakce*
Poruchy
metabolismu a
výživy
Hypokalemie Hyperglykemie
Poruchy
nervového
systému
Křeče, bolest
hlavy
Cévní poruchy Hypotenze,
hypertenze
Zarudnutí,
nával horka
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Bronchospasmus
, dyspnoe
5
Třída orgánového
systému
Velmi časté
≥ Časté
≥ 1/100 až
< Méně časté
≥ až
< Není známo
Gastrointestinální
poruchy
Průjem,
nauzea
Zvracení Bolest v horní
části břicha
Poruchy jater a
žlučových cest
Zvýšená hladina
alanin-
aminotransferáz
y, zvýšená
hladina alkalické
fosfatázy v krvi,
zvýšená hladina
aspartát-
aminotransferáz
y, zvýšená
hladina
bilirubinu v krvi,
cholestáza
Zvýšená hladina
gamma-
glutamyltransfer
ázy
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka,
pruritus
Kopřivka
Poruchy ledvin a
močových cest
Zvýšená hladina
kreatininu
v krvi
Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace
Bolest v místě
vpichu infuze
* Viz bod 4.4.
Pediatrická populace
V rámci prospektivní, otevřené, nesrovnávací pediatrické studie byla hodnocena bezpečnost
anidulafunginu u 68 pediatrických pacientů (1 měsíc až < 18 let) s invazivní kandidózou včetně
kandidemie (ICC) (viz bod 5.1). Četnost výskytu určitých nežádoucích účinků týkajících se poruch jater
a žlučových cest, včetně zvýšení alaninaminotransferázy (ALT) a zvýšení aspartátaminotransferázy
(AST), byla u těchto pediatrických pacientů vyšší (7–10 %), než bylo pozorováno u dospělých (2 %).
Ačkoli k tomu mohla přispět určitá náhoda nebo rozdíly v závažnosti průvodního onemocnění, nelze
vyloučit, že nežádoucí účinky týkající se poruch jater a žlučových cest se vyskytují častěji u
pediatrických pacientů ve srovnání s dospělými.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci -ucinek
4.9 Předávkování
Stejně jako při jakémkoli předávkování, mají být, je-li to nutné, přijata obecná podpůrná opatření. Při
předávkování se mohou vyskytnout nežádoucí účinky uvedené v bodě 4.8.
V rámci klinických hodnocení byla omylem podána jednorázová dávka anidulafunginu 400 mg jako
úvodní nasycovací dávka. Nebyly hlášeny žádné klinické nežádoucí účinky. Ve studii, v rámci které byla
10 zdravým subjektům podána úvodní nasycovací dávka 260 mg následovaná dávkou 130 mg denně,
6
nebyla pozorována toxicita limitující dávku. U 3 z 10 subjektů se vyskytla přechodná, asymptomatická
elevace transamináz (≤trojnásobek horní hranice normy).
Během pediatrické klinické studie byly jednomu pacientovi podány dvě dávky anidulafunginu, které činily
143 % očekávané dávky. Nebyly hlášeny žádné klinické nežádoucí účinky.
Anidulafungin není dialyzovatelný.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antimykotika pro systémovou aplikaci, jiná antimykotika pro systémovou
aplikaci. ATC kód: J02AX
Mechanismus účinku
Anidulafungin je semisyntetický echinokandin, jedná se o lipopeptid syntetizovaný z produktu fermentace
plísně Aspergillus nidulans.
Anidulafungin selektivně inhibuje 1,3-β-D glukan syntázu, což je enzym přítomný v buňkách plísní, ale
nikoli v savčích buňkách. Následkem toho dochází k inhibici tvorby 1,3- β-D-glukanu, což je esenciální
složka buněčné stěny plísní. Anidulafungin vykazuje fungicidní aktivitu vůči rodu Candida a aktivitu vůči
oblastem aktivního buněčného růstu hyf rodu Aspergillus fumigatus.
Aktivita in vitro
Anidulafungin vykazoval in vitro aktivitu vůči C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei a C.
tropicalis. Klinický význam těchto nálezů je uveden v bodě „Klinická účinnost a bezpečnost“.
Izoláty s mutacemi v oblastech „hot spot“ cílového genu byly spojeny s klinickým selháním léčby nebo
propuknuvšími infekcemi. Většina klinických případů zahrnovala léčbu kaspofunginem. Nicméně v
pokusech na zvířatech tyto mutace způsobují zkříženou rezistenci vůči všem třem echinokandinům, a proto
jsou takovéto izoláty, do doby získání dalších klinických zkušeností s anidulafunginem, klasifikovány jako
rezistentní vůči echinokandinům.
In vitro aktivita anidulafunginu vůči druhům rodu Candida není uniformní. Konkrétně u C. parapsilosis
jsou hodnoty MIC anidulafunginu vyšší než u ostatních druhů rodu Candida. Standardizovaný postup
testování citlivosti druhů rodu Candida vůči anidulafunginu, stejně jako příslušné interpretativní hraniční
hodnoty, byly stanoveny Evropskou komisí pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST).
Tabulka 2. Hraniční hodnoty dle EUCAST
Druhy rodu Candida Hraniční hodnota MIC (mg/l)
≤S (citlivý) >R (rezistentní)
Candida albicans 0,03 0,Candida glabrata 0,06 0,Candida tropicalis 0,06 0,Candida krusei 0,06 0,Candida parapsilosis 4 Jiné druhy rodu Candida1 Nedostatečné údaje
7
Hraniční hodnoty nezávislé na druhu byly stanoveny především na základě údajů PK/PD a jsou nezávislé na
distribuci MIC konkrétních druhů Candida. Používají se pouze pro organismy, které nemají specifické
hraniční hodnoty.
Aktivita in vivo
Parenterálně podaný anidulafungin byl účinný vůči druhům rodu Candida u imunokompetentních a u
imunokompromitovaných myších a králičích modelů. Léčba anidulafunginem prodlužovala přežití a také
zmenšila ložiska druhů rodu Candida v orgánech, toto bylo zjištěno během intervalu 24 až 96 hodin po
poslední léčbě.
Experimentální infekce zahrnovaly diseminovanou infekci C. albicans u neutropenických králíků,
ezofageální/orofaryngeální infekci neutropenických králíků flukonazol-rezistentní C. albicans a
diseminovanou infekci neutropenických myší flukonazol-rezistentní C. glabrata.
Klinická účinnost a bezpečnost
Kandidemie a jiné formy invazivní kandidózy
Bezpečnost a účinnost anidulafunginu byla hodnocena v pivotní randomizované dvojitě zaslepené
multicentrické mezinárodní studii fáze 3 provedené především na non-neutropenických pacientech s
kandidemií a na omezeném počtu pacientů s kandidovou infekcí hlubokých tkání nebo s infekcí tvořící
abscesy.
Pacienti s kandidovou endokarditidou, s osteomyelitidou či s meningitidou nebo s infekcí způsobenou C.
krusei byli ze studie vyřazeni. Pacienti byli randomizováni tak, aby dostávali buď anidulafungin (200mg
intravenózně podaná úvodní nasycovací dávka následovaná intravenózně podávanou denní dávkou mg) nebo flukonazol (800mg intravenózně podaná úvodní nasycovací dávka následovaná intravenózně
podávanou denní dávkou 400 mg) a byli stratifikováni dle APACHE II skóre (≤ 20 a >20) a přítomnosti
nebo absence neutropenie. Léčba byla podávána alespoň po dobu14 dní a ne déle než 42 dní. Pacienti v
obou studijních skupinách směli přejít na perorální formu flukonazolu nejdříve po 10 dnech intravenózní
léčby za předpokladu, že byli schopni tolerovat perorální léčivé přípravky a byli afebrilní alespoň 24 hodin,
a pokud poslední hemokultury byly negativní na druhy rodu Candida.
Pacienti, kterým byla podána alespoň jedna dávka studovaných léčivých přípravků a kteří měli před
zařazením do studie pozitivní kultivaci z normálně sterilního místa na druhy rodu Candida, byli zařazeni
do MITT (modified intent-to-treat) populace. V primární analýze účinnosti celkové odpovědi u MITT
populace na konci i.v. terapie byl anidulafungin porovnáván s flukonazolem v předem specifikovaném
dvoukrokovém statistickém srovnání (non-inferiorita následovaná superioritou). Úspěšná celková odpověď
vyžadovala klinické zlepšení a mikrobiologickou eradikaci. Pacienti byli sledováni po dobu 6 týdnů po
ukončení léčby.
Dvě stě padesát šest pacientů ve věku 16 až 91 let bylo randomizováno do léčebných skupin a dostalo
alespoň jednu dávku studované medikace. Nejčastěji izolovanými kmeny při vstupu do studie byly C.
albicans (63,8 % anidulafungin; 59,3 % flukonazol), následně C. glabrata (15,7 %; 25,4 %), C.
parapsilosis (10,2 %; 13,6 %) a C. tropicalis (11,8 %; 9,3 %) - s 20, resp. 13, resp. 15 izoláty posledních druhů ve skupině s anidulafunginem. Většina pacientů měla APACHE II skóre ≤ 20 a velmi málo pacientů
bylo neutropenických.
Údaje o účinnosti, jak celkové, tak pro různé podskupiny, jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3. Celková úspěšnost u MITT populace: primární a sekundární cílové parametry
8
Anidulafungin Flukonazol Rozdíly mezi
skupinami a
( 95% CI)
Konec i.v. léčby (1º cílový parametr) 96/127 (75,6 %) 71/118 (60,2 %) 15,42 (3,9; 27,0)
Pouze kandidemie 88/116 (75,9 %) 63/103 (61,2 %) 14,7 (2,5; 26,9)
Jiná sterilní místab 8/11 (72,7 %) 8/15 (53,3 %) -
Peritonealní tekutina/IAc absces 6/8 5/8
Jiné 2/3 3/7
C. albicansd 60/74 (81,1 %) 38/61 (62,3 %) -
Jiné druhy než C. albicansd 32/45 (71,1 %) 27/45 (60,0 %) -
Apache II skóre ≤ 20 82/101 (81,2 %) 60/98 (61,2 %) -
Apache II skóre ˃20 14/26 (53,8 %) 11/20 (55,0 %) -
Bez neutropenie (ANC, buňky/mm3 ˃
500)
94/124 (75,8 %) 69/114 (60,5 %) -
S neutropenií (ANC, buňky/mm3 ≤ 500) 2/3 2/4 -
Ostatní cílové parametry
Konec celé léčby 94/127 (74,0 %) 67/118 (56,8 %) 17.24 (2,9; 31,6)e
týdny sledování 82/127 (64,6 %) 58/118 (49,2 %) 15.41 (0,4; 30,4)e
týdnů sledování 71/127 (55,9 %) 52/118 (44,1 %) 11.84 (-3,4; 27,0)e
a Vypočteno jako anidulafungin mínus flukonazol
b S nebo bez současné kandidemie
c Intraabdominální
d Údaje pacientů s jedním výchozím patogenem.
e 98,3% intervaly spolehlivosti upravené post hoc pro několikanásobné porovnání sekundárních cílových
parametrů.
Míra mortality, jak ve skupině s anidulafunginem, tak ve skupině s flukonazolem, je uvedena v tabulce 4:
Tabulka 4. Mortalita
Anidulafungin Flukonazol
Celková mortalita ve studii 29/127 (22,8 %) 37/118 (31,4 %)
Mortalita během léčby ve studii 10/127 (7,9 %) 17/118 (14,4 %)
Mortalita přisuzovaná kandidové infekci 2/127 (1,6 %) 5/118 (4,2 %)
Další údaje u pacientů s neutropenií
Účinnost anidulafunginu (200mg intravenózně podaná úvodní nasycovací dávka následovaná intravenózně
podávanou denní dávkou 100 mg) u dospělých neutropenických pacientů (definovano jako absolutní počet
neutrofilů ≤ 500 buněk/mm3, počet bílých krvinek ≤ 500 buněk/mm3 nebo klasifikovanáno vyšetřujícím
jako neutropenie při vstupu pacientů do studie) s mikrobiologicky potvrzenou invazivní kandidózou byla
hodnocena v analýze souhrnných údajů z 5 prospektivních studií (1 srovnávací s kaspofunginem a otevřené, nesrovnávací). Pacienti byli léčeni po dobu alespoň 14 dnů. U klinicky stabilních pacientů bylo
povoleno převedení na terapii perorálně podávaným azolem nejdříve po 5 až 10 dnech léčby
anidulafunginem. Do analýzy bylo zahrnuto celkem 46 pacientů. Většina pacientů měla pouze kandidemii
(84,8 %; 39/46). Nejčastějšími patogeny izolovanými při vstupu do studie byly C. tropicalis (34,8 %;
16/46), C. krusei (19,6 %; 9/46), C. parapsilosis (17,4 %; 8/46), C. albicans (15,2 %; 7/46) a C. glabrata
(15,2 %; 7/46). Míra úspěšné celkové odpovědi na konci intravenózní léčby (primární cílový parametr)
byla 26/46 (56,5 %) a na konci veškeré léčby byla 24/46 (52,2 %).
Mortalita z jakékoli příčiny až do konce studie (do kontrolní návštěvy v 6. týdnu) činila 21/46 (45,7 %).
Účinnost anidulafunginu u dospělých neutropenických pacientů (definovano jako absolutní počet
neutrofilů ≤ 500 buněk/mm3 při vstupu do studie) s invazivní kandidózou byla hodnocena v prospektivním,
dvojitě zaslepeném, randomizovaném kontrolovaném hodnocení. Vhodní pacienti dostávali buď
9
anidulafungin (200mg intravenózně podanou úvodní nasycovací dávku následovanou intravenózně
podávanou denní dávkou 100 mg) nebo kaspofungin (70mg intravenózně podanou úvodní nasycovací
dávku následovanou intravenózně podávanou denní dávkou 50 mg) (randomizace 2:1). Pacienti byli léčeni
po dobu alespoň 14 dnů. U klinicky stabilních pacientů bylo povoleno převedení na terapii perorálně
podávaným azolem nejdříve po 10 dnech hodnocené léčby. Do studie bylo zařazeno celkem neutropenických pacientů s mikrobiologicky potvrzenou invazivní kandidózou (populace MITT) (používalo anidulafungin, 3 kaspofungin). Většina pacientů měla pouze kandidemii. Nejčastějšími patogeny
izolovanými při vstupu do studie byly C. tropicalis (4 anidulafungin, 0 kaspofungin), C. parapsilosis (anidulafungin, 1 kaspofungin), C. krusei (2 anidulafungin, 1 kaspofungin) a C. ciferrii (2 anidulafungin, kaspofungin). Míra úspěšné celkové odpovědi na konci intravenózní léčby (primární cílový parametr)
činila 8/11 (72,7 %) u anidulafunginu a 3/3 (100,0 %) u kaspofunginu (rozdíl -27,3; 95% CI -80,9; 40,3).
Míra úspěšné celkové odpovědi na konci veškeré léčby činila 8/11 (72,7 %) u anidulafunginu a 3/3 (100,%) u kaspofunginu (rozdíl -27,3; 95% CI -80,9;40,3). Mortalita z jakékoli příčiny až do kontrolní návštěvy
v 6. týdnu činila u anidulafunginu (populace MITT) 4/11 (36,4 %) a u kaspofunginu 2/3 (66,7 %).
Pacienti s mikrobiologicky potvrzenou invazivní kandidózou (populace MITT) a s neutropenií byli
identifikováni v analýze souhrnných údajů ze 4 podobně designovaných prospektivních otevřených
nesrovnávacích studií. Účinnost anidulafunginu (200 mg intravenóznš podaná úvodní nasycovací dávka
následovaná intravenózně podávanou denní dávkou 100 mg) byla hodnocena u 35 dospělých pacientů s
neutropenií, definováno jako absolutní počet neutrofilů ≤ 500 buněk/mm3 nebo jako počet bílých krvinek ≤
500 buněk/mm3 u 22 pacientů nebo klasifikovanáno vyšetřujícím jako neutropenie při vstupu pacientů do
studie u 13 pacientů. Všichni pacienti byli léčeni po dobu alespoň 14 dnů. U klinicky stabilních pacientů
bylo povoleno převedení na terapii perorálně podávaným azolem nejdříve po 5 až 10 dnech léčby
anidulafunginem. Většina pacientů měla pouze kandidemii (85,7 %). Nejčastějšími patogeny izolovanými
při vstupu do studie byly C. tropicalis (12 pacientů), C. albicans (7 pacientů), C. glabrata (7 pacientů), C.
krusei (7 pacientů) a C. parapsilosis (6 pacientů). Míra úspěšné celkové odpovědi na konci intravenózní
léčby (primární cílový parametr) byla 18/35 (51,4 %) a na konci veškeré léčby 16/35 (45,7 %). Mortalita z
jakékoli příčiny ke dni 28 činila 10/35 (28,6 %). Míra úspěšné celkové odpovědi u 13 pacientů s
neutropenií hodnocenou vyšetřujícím při vstupu do studie byla na konci intravenózní léčby i na konci
veškeré léčby 7/13 (53,8 %).
Další údaje u pacientů s infekcemi hlubokých tkání
Účinnost anidulafunginu (200mg intravenózně podaná úvodní nasycovací dávka následovaná intravenózně
podávanou denní dávkou 100 mg) u dospělých pacientů s mikrobiologicky potvrzenou kandidózou
hlubokých tkání byla hodnocena v analýze souhrnných údajů z 5 prospektivních studií (1 srovnávací a otevřené). Pacienti byli léčeni po dobu alespoň 14 dnů. Ve 4 otevřených studiích bylo povoleno převedení
na terapii perorálně podávaným azolem nejdříve po 5 až 10 dnech léčby anidulafunginem. Do analýzy bylo
zahrnuto celkem 129 pacientů. Dvacet jedna pacientů (16,3 %) mělo současně kandidemii. Průměrná
hodnota skóre APACHE II byla 14,9 (rozmezí 2-44). Mezi nejčastější místa infekce patřily peritoneální
dutina (54,3 %; 70 ze 129), hepatobiliární trakt (7,0 %; 9 ze 129), pleurální dutina (5,4 %; 7 ze 129) a
ledviny (3,1 %; 4 ze 129). Mezi nejčastější patogeny izolované z hlubokých tkání při vstupu do studie
patřily C. albicans (64,3 %; 83 ze 129), C. glabrata (31,0 %; 40 ze 129), C. tropicalis (11,6 %; 15 ze 129)
a C. krusei (5,4 %; 7 ze 129). V tabulce 5 je uvedena míra úspěšné celkové odpovědi na konci intravenózní
léčby (primární cílový parametr) a na konci veškeré léčby a mortalita z jakékoli příčiny až do kontrolní
návštěvy v 6. týdnu.
Tabulka 5. Míra úspěšné celkové odpovědia a mortalita z jakékoli příčiny u pacientů s
kandidózou hlubokých tkání – souhrnná analýza
Populace MITT n/N (%)
Úspěšná celková odpověď při EOIVTb
Celková 102/129 (79,1)
Peritoneální dutina 51/70 (72,9)
Hepatobiliární trakt 7/9 (77,8)
Pleurální dutina 6/7 (85,7)
Ledviny 3/4 (75,0)
10
Úspěšná celková odpověď při EOTb 94/129 (72,9)
Mortalita z jakékoli příčiny 40/129 (31,0)
aÚspěšná celková odpověď byla definována jako klinický i mikrobiologický úspěch léčby
bEOIVT, End of Intravenous Treatment (konec intravenózní léčby); EOT, End of All Treatment (konec
veškeré léčby)
Pediatrická populace
V rámci prospektivní, otevřené, nesrovnávací, nadnárodní studie byla hodnocena bezpečnost a účinnost
anidulafunginu u 68 pediatrických pacientů ve věku 1 měsíc až < 18 let s invazivní kandidózou včetně
kandidemie (ICC). Pacienti byli stratifikováni podle věku (1 měsíc až < 2 roky, 2 roky až < 5 let a 5 let až <
18 let) a po dobu až 35 dnů dostávali jednou denně intravenózně anidulafungin (první den nasycovací dávka
3,0 mg/kg a následně každý den udržovací dávka 1,5 mg/kg), poté mohli být pacienti převedeni na perorální
formu flukonazolu (6–12 mg/kg/den, maximálně 800 mg/den). Po 2 a 6 týdnech od EOT proběhla kontrola
pacientů.
Z 68 pacientů, kterým byl podán anidulafungin byla u 64 pacientů mikrobiologicky potvrzena infekce
patogenem rodu Candida a zhodnocena účinnost u MITT (modified intent-to-treat) populace. Celkem u pacientů (92,2 %) byl patogen rodu Candida izolován pouze z krve. Nejčastěji izolovanými patogeny byla
Candida albicans (25 [39,1 %] pacientů), Candida parapsilosis (17 [26,6 %] pacientů) a Candida tropicalis
(9 [14,1 %] pacientů). Úspěšná celková odpověď byla definována jako úspěšná klinická odpověď (vyléčení
nebo zlepšení) a úspěšná mikrobiologická odpověď (eradikace nebo předpokládaná eradikace). Míry
úspěšné celkové odpovědi u MITT populace jsou uvedeny v tabulce 6.
Tabulka 6. Souhrn úspěšné celkové odpovědi dle věku, MITT populace
Úspěšná celková odpověď (%)
Cílový
parametr
Celková
odpověď
měsíc < 2 roky
(N=16)
n (n/N, %)
až < 5 let
(N=18)
n (n/N, %)
až < 18 let
(N=30)
n (n/N, %)
Celkem
(N=64)
n (n/N, %)
EOIVT Úspěšná 11 (68,8) 14 (77,8) 20 (66,7) 45 (70,3)
95% CI (41,3; 89,0) (52,4; 93,6) (47,2; 82,7) (57,6; 81,1)
EOT Úspěšná 11 (68,8) 14 (77,8) 21 (70,0) 46 (71,9)
95% CI (41,3; 89,0) (52,4; 93,6) (50,6; 85,3) (59,2; 82,4)
2-týdenní FU Úspěšná 11 (68,8) 13 (72,2) 22 (73,3) 46 (71,9)
95% CI (41,3; 89,0) (46,5; 90,3) (54,1; 87,7) (59,2; 82,4)
6-týdenní FU Úspěšná 11 (68,8) 12 (66,7) 20 (66,7) 43 (67,2)
95% CI (41,3; 89,0) (41,0; 86,7) (47,2; 82,7) (54,3; 78,4)
95% CI = interval spolehlivosti pro parametr binomického rozdělení pomocí Clopperovy-Pearsonovy
metody; EOIVT = End of Intravenous Treatment (konec intravenózní léčby); EOT = End of All Treatment
(konec veškeré léčby); FU = follow-up (kontrola); MITT = modified intent-to-treat; N = počet subjektů v
populaci; n = počet subjektů odpovídajících na léčbu
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Obecné farmakokinetické charakteristiky
Farmakokinetika anidulafunginu byla charakterizována u zdravých subjektů, u zvláštních populací a u
pacientů. Byla pozorována nízká interindividuální variabilita při systémové expozici (variační koeficient ~
25 %). Ustálený stav byl dosažen první den po podání úvodní nasycovací dávky (dvojnásobek denní
udržovací dávky).
Distribuce
Farmakokinetika anidulafunginu je charakterizována rychlým distribučním poločasem (0,5-1 hodina) a
distribučním objemem 30-50 litrů, který je podobný objemu celkové tělesné tekutiny. Anidulafungin se
značně váže na lidské plazmatické proteiny (>99%). Nebyly provedeny žádné specifické studie týkající se
distribuce anidulafunginu ve tkáních u lidí. Nejsou proto k dispozici žádné informace ohledně průniku
anidulafunginu do mozkomíšního moku a/nebo přes hematoencefalickou bariéru.
11
Biotransformace
Metabolismus anidulafunginu v játrech nebyl pozorován. Anidulafungin není klinicky relevantním
substrátem, induktorem či inhibitorem izoenzymů cytochromu P450. Je nepravděpodobné, že by
anidulafungin vykazoval klinicky významné účinky na metabolismus léků metabolizovaných izoenzymy
cytochromu P450.
Anidulafungin je při fyziologické teplotě a fyziologickém pH pomalu chemicky degradován na peptid s
otevřeným kruhem, který postrádá antimykotický účinek. Degradační poločas anidulafunginu in vitro při
fyziologických podmínkách je přibližně 24 hodin. In vivo je produkt s otevřeným kruhem následně
konvertován na peptidické štěpné produkty a eliminován převážně biliární exkrecí.
Eliminace
Clearance anidulafunginu je přibližně 1 l/h. Anidulafungin má predominantní eliminační poločas přibližně
24 hodin, který charakterizuje převážnou část profilu plazmatické koncentace v průběhu času, a terminální
poločas 40-50 hodin, který charakterizuje terminální eliminační fázi profilu.
V klinické studii, ve které se podávala jednorázová dávka, byl zdravým subjektům podáván radioaktivně
značený (14C) anidulafungin (~88 mg). Přibližně 30 % podané radioaktivní dávky bylo eliminováno stolicí
během 9 dnů, z toho méně než 10 % jako nezměněná látka. Méně než 1 % podané radioaktivní dávky bylo
vyloučeno močí, což ukazuje na zanedbatelnou renální clearance. Koncentrace anidulafunginu klesly pod
spodní hranici měřitelnosti 6 dní po podání dávky. 8 týdnů po podání dávky se v krvi, moči a stolici
vyskytovalo zanedbatelné množství radioaktivity dodané značenou látkou.
Linearita
Anidulafungin vykazuje lineární farmakokinetiku v širokém rozmezí dávek (15-130 mg) podávaných
jedenkrát denně.
Zvláštní populace
Pacienti s mykotickými infekcemi
Farmakokinetika anidulafunginu u pacientů s mykotickou infekcí je podobná farmakokinetice pozorované
u zdravých subjektů dle populační farmakokinetické analýzy. Při dávkovacím režimu 200/100 mg denně a
rychlosti infuze 1,1 mg/min mohou maximální (Cmax) a minimální koncentrace (Cmin) v ustáleném stavu
dosáhnout přibližně 7 mg/l respektive 3 mg/l, s průměrnou AUC v ustáleném stavu přibližně 110 mgh/l.
Tělesná hmotnost
Ačkoli byla tělesná hmotnost v populační farmakokinetické analýze identifikována jako zdroj variability
clearance, má jen malý klinický význam pro farmakokinetiku anidulafunginu.
Pohlaví
Plazmatické koncentrace anidulafunginu byly u zdravých mužů a žen podobné. Ve studiích, ve kterých
byly pacientům podávány vícečetné dávky, byla clearance léku mírně rychlejší (přibližně o 22 %) u mužů.
Starší osoby
Analýza populační farmakokinetiky ukázala, že medián clearance se mírně lišil mezi skupinou se staršími
osobami (pacienti ≥ 65 let, medián CL = 1,07 l/hod) a skupinou s mladšími osobami (pacienti < 65 let,
medián CL = 1,22 l/hod), rozsah hodnot clearance byl však podobný.
Rasa
Farmakokinetika anidulafunginu byla mezi bělochy, černochy, Asiaty a Hispánci obdobná.
HIV pozitivita
Úprava dávkování v závislosti na HIV pozitivitě není zapotřebí, bez ohledu na souběžnou antiretrovirovou
léčbu.
12
Porucha funkce jater
Anidulafungin není metabolizován v játrech. Farmakokinetika anidulafunginu byla hodnocena u subjektů s
poruchou funkce jater klasifikovanou jako třída A, B či C podle Childova-Pughova skóre. U subjektů s
jakýmkoli stupněm jaterní nedostatečnosti nebyly koncentrace anidulafunginu zvýšeny. Ačkoli u pacientů s
poruchou funkce jater třídy C podle Childova-Pughova skóre bylo pozorováno mírné snížení AUC, pokles
byl stále v rozmezí populačních odhadů pro zdravé subjekty.
Porucha funkce ledvin
Anidulafungin vykazuje zanedbatelnou renální clearance (< 1 %). V klinické studii na subjektech s mírnou,
středně závažnou nebo závažnou renální insuficiencí nebo s renální insuficiencí v terminálním stádiu (na
dialýze závislou) byly farmakokinetické parametry anidulafunginu podobné těm, které byly pozorovány u
subjektů s normální renální funkcí.
Anidulafungin není dialyzovatelný a může být podáván bez ohledu na načasování hemodialýzy.
Pediatrická populace
Farmakokinetika anidulafunginu po alespoň 5denním dávkování byla hodnocena u imunokompromitovaných pediatrických (ve věku 2 až 11 let) a dospívajících (ve věku 12 až 17 let)
pacientů s neutropenií. Ustálený stav byl dosažen první den po podání úvodní nasycovací dávky
(dvojnásobek udržovací dávky) a Cmax a AUCss v ustáleném stavu rostou proporcionálně s dávkou.
Systémová expozice po podání denní udržovací dávky 0,75 a 1,5 mg/kg/den byla u této populace
srovnatelná s expozicí pozorovanou u dospělých po podání dávky 50 mg/den, respektive 100 mg/den. Oba
režimy byly pacienty dobře tolerovány.
V rámci prospektivní, otevřené, nesrovnávací pediatrické studie byla sledována farmakokinetika
anidulafunginu po podání nasycovací dávky 3,0 mg/kg a udržovací dávky 1,5 mg/kg/den u pediatrických pacientů (1 měsíc až < 18 let) s ICC (viz bod 5.1). Na základě populační farmakokinetické
analýzy dat od dospělých i pediatrických pacientů s ICC byly průměrné expoziční parametry (AUC0–24,ss a
Cmin,ss) v ustáleném stavu u všech pediatrických pacientů ve všech věkových skupinách (1 měsíc až < roky, 2 roky až < 5 let a 5 let až < 18 let) srovnatelné s parametry u dospělých, kteří dostávali nasycovací
dávku 200 mg a udržovací dávku 100 mg/den. CL (l/hod/kg) upravená dle tělesné hmotnosti a distribuční
objem v ustáleném stavu (l/kg) byly ve všech věkových skupinách podobné.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
V 3měsíčních studiích byla pozorována jaterní toxicita, včetně zvýšených hladin enzymů a morfologických
změn, jak u myší, tak u opic při dávkách 4 až 6krát vyšších než je očekávaná klinická terapeutická
expozice. In vitro a in vivo studie genotoxicity s anidulafunginem neodhalily žádné známky genotoxického
potenciálu. Dlouhodobé studie na zvířatech ke zhodnocení karcinogenního potenciálu anidulafunginu
nebyly provedeny.
Podávání anidulafunginu potkanům neodhalilo žádný vliv na reprodukci, včetně žádného vlivu na samčí a
samičí fertilitu.
Anidulafungin přecházel u potkanů přes placentární bariéru a byl detekován ve fetální plazmě.
Byly provedeny studie toxicity na embryofetální vývoj s dávkami v rozpětí 0,2 až 2násobku (u potkanů) a
až 4násobku (u králíků) doporučené terapeutické udržovací dávky 100 mg/den. Podávání anidulafunginu
potkanům nevedlo k žádné vývojové toxicitě ani při nejvyšší testovací dávce. Účinky na vývoj pozorované
u králíků (mírně snížená hmotnost plodu) se vyskytly pouze při podání nejvyšší testovací dávky, která
vedla rovněž k toxicitě u matek.
Koncentrace anidulafunginu v mozku po podání jednorázové dávky byla u neinfikovaných dospělých a u
neonatálních potkanů nízká (poměr koncentrace v mozku a plazmě byl přibližně 0,2). Nicméně
koncentrace v mozku se u neinfikovaných neonatálních potkanů po pěti denních dávkách zvýšily (poměr
koncentrace v mozku a plazmě byl přibližně 0,7). Ve studiích s vícečetnými dávkami provedenými na
králících s diseminovanou kandidózou a na myších s kandidovou infekcí centrální nervové soustavy
(CNS) se ukázalo, že anidulafungin redukuje mykotické ložisko v mozku. Výsledky farmakokineticko-
13
farmakodynamických studií diseminované kandidózy a hematogenní meningoencefalitidyna králičích
modelech způsobené rodem Candida naznačily, že pro optimální léčbu infekcí tkání CNS ve srovnání s
ostatními tkáněmi (mimo CNS), jsou nutné vyšší dávky anidulafunginu (viz bod 4.4).
Potkani dostávali dávky anidulafunginu ve třech dávkových hladinách a byli anestetizovaní během jedné
hodiny použitím kombinace ketaminu a xylazinu. U potkanů ve skupině s nejvyšší dávkou se vyskytly
reakce spojené s podáním infuze, které se anestezií zhoršily. U některých potkanů ze skupiny se středně
vysokou dávkou se vyskytly podobné reakce, ale pouze po podání anestezie. U zvířat ve skupině nízkou
dávkou se nevyskytly žádné nežádoucí reakce bez ohledu na přítomnost či nepřítomnost anestezie. U zvířat
ve skupině se středně vysokou dávkou se při absenci anestezie nevyskytly žádné reakce spojené s infuzí.
Studie provedené na mladých potkanech neprokázaly větší náchylnost k hepatotoxicitě anidulafunginu ve
srovnání s dospělými zvířaty.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Fruktóza
Mannitol
Polysorbát Kyselina vinná
Hydroxid sodný (k úpravě pH)
Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)
6.2 Inkompatibility
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v
bodě 6.6.
6.3 Doba použitelnosti
24 měsíců
Rekonstituovaný roztok
Chemická a fyzikální stabilita rekonstituovaného roztoku po otevření před použitím byla prokázána na dobu
24 hodin při 25 ºC.
Infuzní roztok
Chemická a fyzikální stabilita infuzního roztoku po otevření před použitím byla prokázána na dobu 48 hodin
při 25 ºC. Chraňte před mrazem.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek po rekonstituci a naředění použit okamžitě. Není-li použit
okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele
a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 ºC – 8 ºC (uchovávání v chladničce), pokud
rekonstituce a naředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce (2 ºC – 8 ºC).
Odchylka od uvedených podmínek uchovávání je povolena maximálně po dobu 96 hodin při teplotě
uchovávání do 25 ºC a prášek smí být poté vrácen zpět do chladničky.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.
14
6.5 Druh obalu a obsah balení
30ml bezbarvá skleněná injekční lahvička (třída I) s bromobutylovou pryžovou zátkou s hliníkovým krytem
a odtrhovacím (flip-off) víčkem.
Balení obsahuje 1 injekční lahvičku.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
Přípravek Anidulafungin Fresenius Kabi musí být rekonstituován vodou pro injekci a poté naředěn POUZE
0,9% injekčním roztokem chloridu sodného (9 mg/ml) nebo 5% infuzním roztokem glukózy (50 mg/ml).
Kompatibilita rekonstituovaného přípravku Anidulafungin Fresenius Kabi s intravenózními substancemi,
aditivy nebo léky jinými než 0,9% infuzní roztok chloridu sodného (9 mg/ml) nebo 5% infuzní roztok
glukózy (50 mg/ml) nebyla stanovena.
Rekonstituce
Jednu injekční lahvičku asepticky rekonstituujte 30 ml vody pro injekci, čímž se získá koncentrace 3,mg/ml. Rekonstituce může trvat až 2 minuty. Jestliže roztok po následném naředění obsahuje částice nebo
je-li nesprávně zabarven, roztok zlikvidujte. Po rekonstituci má mít roztok vzhled čirého bezbarvého až
světle žlutého roztoku.
Naředění a infuze
Asepticky přeneste obsah rekonstituované injekční lahvičky (injekčních lahviček) do intravenózního vaku
(nebo lahve), jež obsahuje buď 0,9% infuzní roztok chloridu sodného (9 mg/ml) nebo 5% infuzní roztok
glukózy (50 mg/ml), čímž získáte koncentraci anidulafunginu 0,77 mg/ml. Níže uvedená tabulka uvádí
objemy potřebné pro jednotlivé dávky.
Požadavky pro naředění přípravku Anidulafungin Fresenius Kabi před jeho podáním
Dávka Počet
injekčních
lahviček s
práškem
Celkový
rekonstituovaný
objem
Objem
infuzeA
Celkový
objem infuzeB
Rychlost
infuze
Minimální
doba trvání
infuze
100 mg 1 30 ml 100 ml 130 ml 1,4 ml/ min 90 min
200 mg 2 60 ml 200 ml 260 ml 1,4 ml/min 180 min
ABuď 0,9% infuzní roztok chloridu sodného (9 mg/ml) nebo 5% infuzní roztok glukózy (50 mg/ml).
BKoncentrace infuzního roztoku je 0,77 mg/ml.
Obsah rekonstituované injekční lahvičky má být naředěn dle výše uvedené tabulky, aby byla dosažena
výsledná koncentrace infuzního roztoku 0,77 mg/ml. U pediatrických pacientů ve věku 1 měsíc až < let se objem infuzního roztoku potřebný k podání dávky liší v závislosti na tělesné hmotnosti pacienta
(viz bod 4.2).
Rychlost infuze nemá překročit 1,1 mg/min (to odpovídá 1,4 ml/min, je-li přípravek rekonstituován a
naředěn podle návodu) (viz body 4.2, 4.4 a 4.8).
Roztok má být před podáním vizuálně zkontrolován, zda neobsahuje částice, a zda není nesprávně
zabarven. Jestliže roztok obsahuje částice nebo je-li nesprávně zabarven, roztok zlikvidujte.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
15
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Fresenius Kabi s.r.o, Na Strži 1702/65, Nusle, 140 00 Praha 4, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
26/105/18-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 30.10.
10. DATUM REVIZE TEXTU
9. 7.
Více o léku Anidulafungin fresenius kabi
Anidulafungin fresenius kabi souhrn údajů
- Dávkování a způsob podání
- Kontraindikace
- Interakce
- Pro děti, pediatrická populace
- Fertilita, těhotenství a kojení
- Užívání po expiraci, upozornění a varování
- Schopnost řízení vozidel
- Předávkování
- Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti
- Bezpečnost (v těhotenství)
- Vedlejší a nežádoucí účinky
- Obalová informace + Anidulafungin fresenius kabi
Ostatní nejvíce nakupují
|
Skladem | Doprava od 79 Kč 505 Kč |
|
Skladem | Doprava od 79 Kč 19 Kč |
