Angusta Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná gynekologika, uterotonika, prostaglandiny, ATC kód: G02AD
Mechanismus účinku
Misoprostol je syntetický analog prostaglandinu E1 (PGE1), přirozeně se vyskytující látka s podobným
účinkem jako má oxytocin. Bylo prokázáno, že prostaglandiny řady F a E zvyšují in vitro aktivitu
kolagenázy ve fibroblastech děložního hrdla králíků a způsobují dozrávání děložního hrdla a kontrakci
dělohy in vivo. Tyto farmakodynamické účinky se považují za základ mechanismu účinku, který je
relevantní pro klinický účinek přípravku Angusta.

Analoga PGE mají také řadu dalších účinků, např. relaxace bronchiální a tracheální svaloviny, zvýšení
sekrece hlenu a snížení sekrece kyseliny a pepsinu v žaludku, zvýšení průtoku krve v ledvinách, zvýšení
koncentrací cirkulujícího adrenokortikotropního hormonu a prolaktinu. Tyto farmakodynamické účinky
nejsou při krátkodobé léčbě považovány za klinicky významné.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dávkování 25 mikrogramů každé 2 hodiny
Znalosti o účinnosti a bezpečnosti jsou založeny na metaanalýzách ze 4 klinických studií, u kterých bylo žen vystaveno dávkovacímu režimu s perorálním podáním misoprostolu 20–25 mikrogramů každé 2 hodiny.

Komparátor Počet studií Expozice perorálně podávanému
misoprostolu
20 nebo 25 μg každé 2 hodiny
Oxytocin 2 169 žen
Dinoproston1) 2 (jedna dvojitě 468 žen (365 v dvojitě zaslepené studii)
zaslepená studie)
1) Dinoproston podaný vaginálně

Ve třech studiích (596 žen) byl hlavním kritériem zařazení termín těhotenství. V jedné studii (41 žen) byl
hlavním kritériem pro zařazení termín těhotenství a předčasná ruptura obalů (PROM). Dvojitě zaslepená
studie Dodd 2006 je považována za stěžejní a je podrobně popsána níže.

Dodd 2006 byla randomizovaná dvojitě zaslepená, dvojitě maskovaná, aktivně kontrolovaná (vaginálně
podaný dinoproston ve formě gelu) studie (n = 365/376). Ženy v termínu těhotenství (> 36 týdnů + 6 dnů) s
jednočetným těhotenstvím s cefalickou prezentací bez komplikací a Bishopovým skóre < 7 byly způsobilé.
Primárními cílovými parametry byly vaginální porod nedosažený během 24 hodin, hyperstimulace dělohy se
změnou srdeční frekvence plodu (FHR) a císařský řez.
Nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl mezi perorálně podávaným misoprostolem a vaginálně
podávaným dinoprostonem v souvislosti s vaginálním porodem nedosaženým během 24 hodin (poměr
perorálně podávaného misoprostolu 168/365 (46,0 %) v dinoprostonu 155/376 (41,2 %), relativní riziko
1,12, 95% interval spolehlivosti 0,95 až 1,32, P = 0,134).
V skupině s perorálně podávaným misoprostolem bylo zjištěno nižší (ne statisticky významné) riziko
hyperstimulace dělohy se změnami srdeční frekvence plodu, císařského řezu a nízkého Apgar skóre. U žen
léčených perorálně podávaným misoprostolem bylo statisticky signifikantně nižší riziko hyperstimulace
dělohy bez změn srdeční frekvence plodu. Nebyl žádný rozdíl v sekundárních výsledcích, jako je pH pupeční
šňůry a ztráta krve.

Dávkování 50 mikrogramů, každé 4 hodiny
Znalosti o účinnosti a bezpečnosti jsou založeny na metaanalýzách z 23 klinických studií, u kterých bylo
515 žen vystaveno dávkovacímu režimu s perorálním podáním misoprostolu 50 mikrogramů každé hodiny.

Komparátor Počet studií Expozice perorálně podávanému
misoprostolu
50 μg každé 4 hodiny
Placebo 3 (dvě dvojitě
zaslepené studie)
247 žen (97 v dvojitě zaslepených
studiích)
Oxytocin 2 91 žen
Dinoproston1) 3 155 žen
Vaginálně podaný
misoprostol
10 (tři dvojitě
zaslepené studie)
867 žen (215 v dvojitě zaslepených
studiích)
Další komparátory2) 5 (jedna dvojitě
zaslepená studie)
155 žen (32 v dvojitě zaslepené studii)
1) Dinoproston podaný vaginálně nebo intracervikálně
2) Titrovaný perorálně podaný misoprostol, vyšší dávka perorálně podaného misoprostolu, kombinace
oxytocinu a PGE gelu a Foleyho katétru

Hlavním kritériem pro zařazení ve všech třech placebem kontrolovaných studiích bylo PROM.
V jedné srovnávací studii s oxytocinem bylo hlavním kritériem zařazení PROM (55 žen) a v druhé studii byl
hlavním kritériem zařazení termín těhotenství (36 žen).
Všechny tři srovnávací studie s dinoprostonem (podaným vaginálně nebo intracervikálně) byly otevřené
studie. V jedné studii bylo hlavním kritériem zařazení PROM (31 pacientek), zatímco hlavním kritériem pro
zařazení u dalších dvou studií byl termín těhotenství (124 žen).
Tři srovnávací studie s vaginálně podanám misoprostolem byly dvojitě zaslepené studie (vystaveno bylo žen). V jedné dvojitě zaslepené studii bylo hlavním kritériem zařazení PROM (51 žen). Ve dvou dalších
dvojitě zaslepených studiích byl hlavním kritériem zařazení termín těhotenství (164 žen). Zbývajících sedm
studií byly otevřené studie, přičemž hlavním kritérium zahrnutí byl termín těhotenství (652 žen).
Dalších 5 studií (1 155 žen) srovnávaných s různými komparátory, jako je titrovaný misoprostol, vyšší dávka
misoprostolu, kombinace oxytocinu a PGE gelu a Foleyův katétr. Tyto studie jsou podpůrné pouze z hlediska
bezpečnosti.

Dvojitě zaslepené studie Bennett 1998 a Levy 2007 jsou považovány za stěžejní a jsou podrobně popsány
dále.

Studie Bennett 1998 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná (vaginálně podaný
misoprostol) studie (n = 104/102), která srovnávala perorální a vaginální podávání 50 μg misoprostolu
podávaného každé 4 hodiny u žen v termínu s intaktními plodovými obaly. Studie stratifikovaná pro nízké (<
7) nebo vysoké (≥ 7) Bishopovo skóre. Primárním cílovým ukazatelem byl čas od indukce do vaginálního
porodu. Dalším koncovým ukazatelem byla frekvence nadměrné aktivity dělohy, která měla za následek
abnormální srdeční frekvenci plodu (FHR), neonatální morbiditu (měřenou analýzou založenou na aciditě
krve v pupeční šňůře a kritériem ACOG pro asfyxii při narození), císařský porod, vedlejší gastrointestinální
nežádoucí účinky matky a spokojenost pacienta.

Doba od indukce do porodu byla statisticky významně kratší s vaginálně podaným misoprostolem než
s perorálně podaným misoprostolem (14,1 hodiny vs. 17,9 hodiny, p = 0,004).
U jiných výsledků, jako je riziko hyperstimulace dělohy se změnami srdeční frekvence plodu a riziko
císařského řezu, bylo ve skupině perorálně podaného misoprostolu nižší (ne statisticky významné) riziko. Ve
skupině perorálně podaného misoprostolu bylo statisticky významně nižší riziko hyperstimulace dělohy bez
změn srdeční frekvence.

Studie Levy 2007 byla dvojitě zaslepená studie (n = 64/66), která zkoumala dávkování 50 μg každé 4 hodiny
oproti placebu u žen s předčasnou rupturou plodových obalů (PROM). Primárním koncovým ukazatelem byl
porod do 24 hodin od PROM.

Doba do porodu byla statisticky významně zkrácena s perorálně podaným misoprostolem ve srovnání s
placebem s pouze mírným (ne statisticky významným) zvýšením frekvence hyperstimulace dělohy. U jiných
bezpečnostních výsledků, jako je riziko císařského řezu, se zdálo, že ve skupině s perorálně podaným
misoprostolem je nižší riziko (ne statisticky významné). Žádní novorozenci neměli Apgar skóre nižší než za 5 min.

Klinická studie (AZ-201) podporuje bezpečnost a účinnost přípravku Angusta k indukci porodu.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem Angusta u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci (informace o použití u
dětí viz bod 4.2).