Anagrelide teva Bezpečnost (v těhotenství)

Toxicita opakovaných dávek
Po opakovaném perorálním podávání anagrelidu v dávkách 1 mg/kg/den a vyšších bylo u psů
pozorováno krvácení v subendokardiální oblasti a fokální nekróza myokardu u samců i samic,
přičemž samci byli k těmto účinkům senzitivnější. Hladina bez pozorovaného účinku (NOEL
- no observed effect level) u samců psů (0,3 mg/kg/den) odpovídá 0,1násobku, 0,1násobku,
resp. 1,6násobku hodnot AUC u člověka pro anagrelid v dávce 2 mg/den, resp. pro příslušné
metabolity BCH24426 a RL603.

Reprodukční toxicita

Fertilita
Bylo zjištěno, že u samců potkana nemá anagrelid při perorálních dávkách až do dávky mg/kg/den (> 1000násobek dávky 2 mg/den, určené na základě plochy povrchu těla) žádný
vliv na fertilitu a reprodukční schopnosti. U samic potkana bylo při dávce 30 mg/kg/den
pozorováno zvýšení počtu preimplantačních a postimplantačních ztrát a snížení průměrného
počtu živých embryí. Hodnoty NOEL (10 mg/kg/den) pro tento účinek byly 143krát, 12krát,
resp. 11krát vyšší než hodnoty AUC u člověka po podání dávky anagrelidu 2 mg/den, resp.
pro metabolity BCH24426 a RL603.

Studie embryofetálního vývoje
Dávky anagrelidu, které byly u potkanů a králíků toxické pro matku, souvisely se zvýšenou
resorpcí embryí a mortalitou plodů.

Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje u samic potkana byl při perorálních dávkách
anagrelidu ≥ 10 mg/kg zjištěn jiný než nežádoucí účinek v podobě prodloužené doby gestace.
Při dávce odpovídající NOEL (3 mg/kg/den) byly hodnoty AUC pro anagrelid a metabolity
BCH24426 a RL603 14krát, 2krát a 2krát (v uvedeném pořadí) vyšší než hodnoty AUC u
člověka po podání perorální dávky anagrelidu 2 mg/den.

Anagrelid v dávce ≥ 60 mg/kg prodloužil délku porodů u samic, respektive mortalitu plodů.
Při dávce odpovídající NOEL (30 mg/kg/den) byly hodnoty AUC pro anagrelid, resp.
metabolity BCH24426 a RL603 425krát, 31krát, resp. 13krát vyšší než hodnoty AUC u
člověka po podání perorální dávky anagrelidu 2 mg/den.

Mutagenní a kancerogenní potenciál
Studie genotoxického potenciálu anagrelidu neprokázaly žádné mutagenní ani klastogenní
účinky.

V dvouleté studii kancerogenního účinku u potkanů byly pozorovány non-neoplastické a
neoplastické nálezy, které souvisely s nadměrným farmakologickým účinkem nebo byly
takovému účinku přisuzovány. Patří k nim zvýšený výskyt nadledvinových feochromocytomů
ve srovnání s kontrolou u samců při všech dávkách (≥ 3 mg/kg/den) a u samic, kterým bylo
podáváno 10 mg/kg/den a více. Nejnižší dávka u samců (3 mg/kg/den) odpovídá 37násobku
expozice podle AUC u člověka po podání dávky 1 mg dvakrát denně. Děložní
adenokarcinomy epigenetického původu by mohly souviset s enzymatickou indukcí skupiny
CYP1. Byly pozorovány u samic, kterým bylo podáváno 30 mg/kg/den, což odpovídá
572násobku expozice podle AUC u člověka po podání dávky 1 mg dvakrát denně.