Amoxicillin/clavulanic acid aptapharma Pro děti, pediatrická populace

Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Amoxicillin/Clavulanic Acid AptaPharma 1000 mg/200 mg prášek pro injekční/infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje amoxicillinum 1000 mg (jako amoxicillinum natricum) a acidum
clavulanicum 200 mg (jako kalii clavulanas).

Jeden ml naředěného roztoku obsahuje amoxicillinum 50 mg a acidum clavulanicum 10 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Přípravek obsahuje přibližně 62,9 mg (2,7 mmol) sodíku v 1 injekční lahvičce.
Přípravek obsahuje 39,1 mg (1,0 mmol) draslíku v 1 injekční lahvičce.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční/infuzní roztok.

Bílý až téměř bílý sterilní prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Amoxicillin/Clavulanic Acid AptaPharma je indikován k léčbě následujících infekcí u
dospělých, dospívajících a dětí (viz body 4.2, 4.4 a 5.1):

• závažné infekce ušní, nosní nebo krční (jako je mastoiditida, peritonzilární infekce, epiglotitida
a sinusitida doprovázené těžkými systémovými znaky a příznaky)
• akutní exacerbace chronické bronchitidy (která je vhodným způsobem diagnostikovaná)
• komunitní pneumonie
• cystitida
• pyelonefritida
• infekce kůže a měkkých tkání, zejména celulitida, pokousání zvířaty, závažný dentální absces
se šířící se flegmonou
• kostní a kloubní infekce, zejména osteomyelitida
• nitrobřišní infekce
• infekce ženských pohlavních orgánů

Profylaxe infekcí spojených s rozsáhlými chirurgickými výkony u dospělých pacientů, jako jsou
chirurgické výkony v oblasti:
• gastrointestinálního traktu
• pánve
• hlavy a krku
• žlučových cest

Je třeba vzít v úvahu oficiální doporučení pro vhodné používání antibiotik.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dávky jsou vyjádřeny poměrem obsahu amoxicilinu/kyseliny klavulanové, s výjimkou případů, kdy
jsou dávky uváděny na základě obsahu individuální složky.

Při určování dávky přípravku Amoxicillin/Clavulanic Acid AptaPharma k léčbě příslušné infekce je
třeba vzít v úvahu:

• předpokládané patogeny a jejich pravděpodobnou citlivost k antibiotiku (viz bod 4.4)
• závažnost a místo infekce
• věk, tělesnou hmotnost a renální funkce pacienta tak, jak je uvedeno níže.

Podle potřeby je možno zvážit použití alternativních typů přípravku (např. přípravků s vyšším obsahem
amoxicilinu a/nebo s rozdílným poměrem amoxicilinu a kyseliny klavulanové) (viz body 4.4 a 5.1).

Při doporučeném dávkování uvedeném níže poskytuje tento přípravek ve formě prášku pro
injekční/infuzní roztok celkovou denní dávku 3000 mg amoxicilinu a 600 mg kyseliny klavulanové.
Pokud je třeba podat vyšší denní dávku amoxicilinu, doporučuje se použít jiný přípravek a vyhnout se
tak podání zbytečně vysokých denních dávek kyseliny klavulanové.

Délka léčby závisí na odpovědi pacienta. Některé infekce (např. osteomyelitida) vyžadují delší dobu
léčby. Léčba nemá trvat déle než 14 dní bez dalšího přehodnocení (viz bod 4.4 zmiňující prodlouženou
léčbu).

Při léčbě je třeba zvážit místní doporučení frekvence podávání amoxicilinu/kyseliny klavulanové.

Dospělí, dospívající a děti s tělesnou hmotností ≥ 40 kg

K léčbě infekcí uvedených v bodě 4.1: 1000 mg/ 200 mg po 8 hodinách
Profylaktické podávání při chirurgických
výkonech
Při výkonech trvajících méně než 1 hodinu se
doporučuje podávat amoxicilin/kyselinu
klavulanovou v dávce 1000 mg/200 mg až mg/200 mg při úvodu do celkové anestezie.

Při výkonech trvajících déle než 1 hodinu se
doporučuje podávat amoxicilin/kyselinu
klavulanovou v dávce 1000 mg/200 mg až mg/200 mg při úvodu do celkové anestezie, s
možností podání až 3 dávek o velikosti mg/200 mg v průběhu 24 hodin.

Jasné klinické příznaky infekce po operaci budou
vyžadovat podání běžného cyklu intravenózní
nebo perorální pooperační léčby.

Děti s tělesnou hmotností <40 kg

Doporučené dávkování:
• Děti ve věku 3 měsíců a starší: 25 mg/5 mg na kg podávané po 8 hodinách
• Děti mladší než 3 měsíce s tělesnou hmotností méně než 4 kg: 25 mg/5 mg na kg podávané po
12 hodinách

Starší pacienti
Není nutná žádná úprava dávkování.

Porucha funkce ledvin
Úprava dávkování je založena na maximální doporučené dávce amoxicilinu.
U pacientů s clearance kreatininu (CrCl) více než 30 ml/min není úprava dávky nutná.

Dospělí, dospívající a děti s tělesnou hmotností ≥ 40 kg

CrCl: 10-30 ml/min Počáteční dávka 1000 mg/200 mg a dále
500 mg/100 mg podávaných dvakrát denně
CrCl < 10 ml/min Počáteční dávka 1000 mg/200 mg a dále
500 mg/100 mg podávaných každých 24 hodin
Hemodialýza Počáteční dávka 1000 mg/200 mg a následně
500 mg/100 mg podávaných každých 24 hodin a
další dávka 500 mg/100 mg na konci dialýzy
(vzhledem k tomu, že jsou sérové koncentrace
amoxicilinu i kyseliny klavulanové sníženy)

Děti s tělesnou hmotností <40 kg

CrCl: 10–30 ml/min 25 mg/5 mg na kg po 12 hodinách
CrCl <10 ml /min 25 mg/5 mg na kg po 24 hodinách
Hemodialýza 25 mg/5 mg na kg podávaných každých 24 hodin
a další dávka 12,5 mg/2,5 mg na kg na konci
dialýzy (vzhledem k tomu, že jsou sérové
koncentrace amoxicilinu i kyseliny klavulanové
sníženy)

Porucha funkce jater

Přípravek je třeba podávat s opatrností a sledovat v pravidelných intervalech funkce jater (viz body 4.a 4.4).

Způsob podání
Přípravek Amoxicillin/Clavulanic Acid AptaPharma je určen pro intravenózní podání.

Přípravek Amoxicillin/Clavulanic Acid AptaPharma může být podán buď ve formě pomalé intravenózní
injekce trvající 3 až 4 minuty přímo do žíly nebo kapací infuzí nebo infuzí trvající 30 až 40 minut.
Přípravek Amoxicillin/Clavulanic Acid AptaPharma není vhodný pro intramuskulární podání.

Dětem mladším než 3 měsíce má být přípravek Amoxicillin/Clavulanic Acid AptaPharma podáván
pouze ve formě infuze.

Léčba přípravkem Amoxicillin/Clavulanic Acid AptaPharma může být zahájena přípravkem pro
intravenózní podání a dokončena podáváním přípravku určeného pro perorální podání podle toho, co je
vhodné pro daného pacienta.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky, na peniciliny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Závažná okamžitá hypersenzitivní reakce (např. anafylaxe) na další beta-laktamová antibiotika (např.
cefalosporin, karbapenem nebo monobaktam) v anamnéze.

Žloutenka/porucha funkce jater v anamnéze vzniklé v souvislosti s podáním amoxicilinu/kyseliny
klavulanové (viz bod 4.8).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Před zahájením léčby amoxicilinem/kyselinou klavulanovou je nutné získat podrobnou anamnézu
zejména s ohledem na předchozí hypersenzitivní reakce na penicilinová, cefalosporinová antibiotika
nebo další
beta-laktamová antibiotika (viz body 4.3 a 4.8).

U pacientů léčených peniciliny byly hlášeny závažné a příležitostně fatální hypersenzitivní reakce
(včetně anafylaktoidních reakcí a závažných kožních nežádoucích účinků). Hypersenzitivní reakce
mohou také progredovat do Kounisova syndromu, závažné alergické reakce, která může vést k infarktu
myokardu (viz bod 4.8). Uvedené reakce se vyskytují spíše u osob, které udávají hypersenzitivitu na
penicilin nebo trpí atopickým ekzémem. Dojde-li k alergické reakci, musí se léčba
amoxicilinem/kyselinou klavulanovou ihned přerušit a zahájí se vhodná
alternativní léčba.

Syndrom enterokolitidy vyvolaný léky (DIES) byl hlášen hlavně u dětí léčených
amoxicilinem/klavulanátem (viz bod 4.8). DIES je alergická reakce, jejímž hlavním příznakem je
prodloužené zvracení (1-4 hodiny po podání léčivého přípravku) při absenci alergických kožních nebo
respiračních příznaků. Mezi další příznaky může patřit bolest břicha, průjem, hypotenze nebo
leukocytóza s neutrofilií. Vyskytly se závažné případy včetně progrese do šoku.

V případě, že je prokázáno, že je infekce způsobena organismy citlivými na amoxicilin, má být v souladu
s oficiálními doporučeními zváženo převedení pacienta z léčby amoxicilinem/kyselinou klavulanovou
na samotný amoxicilin.

Tuto lékovou formu přípravku Amoxicillin/Clavulanic Acid AptaPharma nemusí být vhodné podávat v
případech, kdy existuje vysoké riziko, že předpokládané patogeny jsou rezistentní k beta-laktamovým
antibiotikům, přičemž snížená citlivost či rezistence není zprostředkována beta-laktamázami vnímavými
k inhibici kyselinou klavulanovou. Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici údaje pro T>MIC a údaje
pro srovnatelné perorální prezentace jsou hraniční, tato prezentace (bez přidání amoxicilinu) nemusí být
vhodná k léčbě infekcí způsobených penicilin-rezistentním S. pneumoniae.

U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo u pacientů dostávajících vysoké dávky se mohou objevit
křeče (viz bod 4.8).

Amoxicilin/kyselina klavulanová nemají být podávány pacientům s podezřením na infekční
mononukleózu, neboť po léčbě amoxicilinem byly u těchto pacientů pozorovány morbiliformní vyrážky.

Souběžné užívání alopurinolu při léčbě amoxicilinem může zvýšit pravděpodobnost výskytu alergické
reakce.

Dlouhodobé podávání může vést k přemnožení necitlivých mikroorganismů.

Na začátku léčby se může objevit generalizovaný erytém s výskytem pustul doprovázený horečnatým
stavem, což může být symptom akutní generalizované exantematózní pustulózy (AGEP) (viz bod 4.8).
Pokud se objeví tato reakce, je třeba ukončit léčbu přípravkem Amoxicillin/Clavulanic Acid
AptaPharma a další podávání amoxicilinu je kontraindikováno.

Amoxicilin/kyselina klavulanová mají být podávány s opatrností pacientům s prokázaným jaterním
poškozením (viz body 4.2, 4.3 a 4.8).

Jaterní příhody byly hlášeny zejména u mužů a starších pacientů a mohou být spojeny s prodlouženou
léčbou. U dětí byly tyto příhody hlášeny velmi vzácně. V celé populaci pacientů se známky a příznaky
obvykle objevují v průběhu léčby nebo krátce po skončení léčby, ale v některých případech se mohou
objevit až za několik týdnů po skončení léčby. Obvykle bývají reverzibilní. Jaterní příznaky mohou být
závažné a ve velmi vzácných případech byla hlášena i úmrtí. K tomu docházelo téměř vždy u pacientů
se současným závažným onemocněním nebo při současném užívání léčiv se známými potenciálními
nežádoucími účinky na jaterní funkce (viz bod 4.8).

Kolitida vznikající v souvislosti s léčbou antibiotiky byla hlášena téměř u všech antibiotik a může být
lehká až život ohrožující (viz bod 4.8). Tuto diagnózu je tedy třeba mít na paměti u pacientů, u kterých
se v průběhu léčby nebo po léčbě antibiotiky objeví průjem. Pokud se objeví kolitida vznikající v
souvislosti s léčbou antibiotiky, léčba amoxicilinem/kyselinou klavulanovou musí být okamžitě
přerušena, je nutno vyhledat lékaře a musí být zahájena vhodná léčba. Podávání léčiv snižujících
peristaltiku je v této situaci kontraindikováno.

Během dlouhodobé léčby se doporučuje sledovat pravidelně funkci jednotlivých orgánů a systémů
včetně ledvin, jater a krvetvorby.

U pacientů léčených amoxicilinem/kyselinou klavulanovou bylo ojediněle zjištěno prodloužení
protrombinového času. Užívá-li pacient současně antikoagulancia, je třeba jej pečlivě sledovat. Úprava
dávkování perorálních antikoagulancií může být nezbytná k udržení požadované úrovně
antikoagulačního účinku (viz body 4.5 a 4.8).

U pacientů s renální insuficiencí je nutné upravit dávku podle stupně insuficience (viz bod 4.2).

U pacientů se sníženou diurézou byla velmi vzácně zaznamenána krystalurie (včetně akutního poškození
ledvin), a to zejména při parenterální léčbě. Při podávání vysokých dávek amoxicilinu je vhodné
udržovat dostatečný příjem a výdej tekutin, aby se předešlo možné amoxicilinové krystalurii. U pacientů
se zavedeným močovým katétrem je třeba pravidelně kontrolovat jeho průchodnost (viz body 4.8 a 4.9).

Při určování přítomnosti glukózy v moči v průběhu léčby amoxicilinem mají být používány enzymatické
metody stanovení glukózové oxidázy, protože při použití jiných než enzymatických metod může dojít k
falešně pozitivním výsledkům.

Přítomnost kyseliny klavulanové v přípravku Amoxicillin/Clavulanic Acid AptaPharma může vést k
nespecifické vazbě IgG a albuminu na membránu erytrocytů vedoucí k falešné pozitivitě Coombsova
testu.

Byly hlášeny případy pozitivních výsledků testu za použití EIA testu na stanovení infekce vyvolané
kmeny Aspergillus společnosti Bio-Rad Laboratories Platelia u pacientů užívajících amoxicilin/kyselinu
klavulanovou, u kterých bylo následně zjištěno, že nemají infekci způsobenou kmenem Aspergillus.
Byly hlášeny případy zkřížené reakce s non-Aspergillovými polysacharidy a polyfuranózami
společnosti Bio-Rad Laboratories Platelia způsobené kmeny Aspergillus za použití EIA testu. Z tohoto
důvodu mají být pozitivní výsledky u pacientů dostávajících amoxicilin/kyselinu klavulanovou
hodnoceny s obezřetností a potvrzeny další diagnostickou metodou.

Tento léčivý přípravek obsahuje 62,9 mg (2,7 mmol) sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 3,% doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí g sodíku.

Tento léčivý přípravek obsahuje 39,1 mg (1,0 mmol) draslíku v jedné injekční lahvičce. Je nutno vzít v
úvahu u pacientů se sníženou funkcí ledvin a u pacientů na dietě s nízkým obsahem draslíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Perorální antikoagulancia

Perorální antikoagulancia a penicilinová antibiotika jsou široce užívána v klinické praxi, aniž by byly
hlášeny interakce. V odborné literatuře však nicméně byly popsány případy zvýšeného mezinárodního
normalizovaného poměru (INR) u pacientů dlouhodobě užívajících acenokumarol nebo warfarin a
zároveň užívajících amoxicilin. Pokud je současné užívání nezbytné, musí být při současném podávání
nebo po ukončení léčby amoxicilinem pečlivě monitorován protrombinový čas nebo mezinárodní
normalizovaný poměr (INR). Dále může být nezbytná úprava dávek perorálních antikoagulancií (viz
body 4.4 a 4.8).

Methotrexát

Peniciliny mohou snižovat vylučování methotrexátu, což může vést k potenciálnímu zvýšení jeho
toxicity.

Probenecid

Současné podávání probenecidu se nedoporučuje. Probenecid snižuje renální tubulární sekreci
amoxicilinu. Současné užití probenecidu může vést ke zvýšeným a přetrvávajícím krevním hladinám
amoxicilinu, nikoliv kyseliny klavulanové.

Mofetil-mykofenolát

U pacientů užívajících mofetil-mykofenolát byl při současném podávání s perorálně podávaným
amoxicilinem v kombinaci s kyselinou klavulanovou hlášen přibližně 50% pokles koncentrace aktivního
metabolitu kyseliny mykofenolové (MPA) před další dávkou. Změna koncentrace před další dávkou
nemusí přesně odrážet změny v celkové expozici MPA. Změna dávkování mofetil-mykofenolátu by
obvykle neměla být nutná, pokud nedojde ke klinicky prokázané dysfunkci štěpu. V době léčby touto
kombinací a krátce po ukončení léčby antibiotikem, je třeba provádět pečlivé klinické monitorování.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na průběh těhotenství,
embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Omezené údaje týkající se
použití amoxicilinu/kyseliny klavulanové v době těhotenství nenaznačují zvýšené riziko
vrozených malformací. Studie u žen s předčasnou rupturou plodových obalů ukázala, že může být
souvislost mezi profylaktickým podáváním amoxicilinu/kyseliny klavulanové a zvýšeným rizikem
nekrotizující enterokolitidy novorozenců. Přípravek nemá být podáván v těhotenství, pokud to lékař
nepovažuje za naprosto nezbytné.

Kojení

Obě léčivé látky jsou vylučovány do mateřského mléka (není známo, zda má kyselina klavulanová
nějaké účinky na kojené dítě). Důsledkem může být výskyt průjmu a mykotických infekcí sliznic u
kojenců, což někdy může vést k nutnosti přerušení kojení. V úvahu je třeba vzít možnost rizika
senzibilizace. Amoxicilin/kyselina klavulanová mohou být používány v době kojení pouze po zvážení
poměru rizika a prospěchu ošetřujícím lékařem.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Mohou se však
objevit nežádoucí účinky (např. alergické reakce, závratě, křeče), které mohou ovlivnit schopnost řídit
a obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou průjem, nauzea a zvracení.

Nežádoucí účinky amoxicilinu/kyseliny klavulanové zaznamenané v průběhu klinických studií a po
uvedení přípravku na trh seřazené podle MedDRA systémově-orgánové klasifikace jsou uvedeny níže.

Pro určování frekvence nežádoucích účinků se používá následující terminologie: velmi časté (≥1/10),
časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až < 1/1 000), velmi
vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Infekce a infestace
Kožní a slizniční kandidóza Časté
Přerůstání necitlivých organismů Není známo
Poruchy krve a lymfatického systému
Reverzibilní leukopenie (včetně
neutropenie)
Vzácné
Trombocytopenie Vzácné
Reverzibilní agranulocytóza Není známo
Hemolytická anémie Není známo
Prodloužení krvácivosti a
protrombinového časuNení známo
Poruchy imunitního systémuAngioneurotický edém Není známo
Anafylaxe Není známo
Syndrom podobný sérové nemoci Není známo
Hypersenzitivní vaskulitida Není známo
Poruchy nervového systému
Závratě Méně časté
Bolest hlavy Méně časté
Křeče2 Není známo
Aseptická meningitida Není známo
Cévní poruchy
Tromboflebitida3 Vzácné
Gastrointestinální poruchy
Průjem Časté
Nauzea Méně časté
Zvracení Méně časté
Poruchy trávení Méně časté
Kolitida spojená s léčbou antibiotiky4 Není známo
Syndrom enterokolitidy vyvolaný léky Není známo
Akutní pankreatitida Není známo
Poruchy jater a žlučových cest
Zvýšení hladin AST a/nebo ALT5 Méně časté
Hepatitida6 Není známo
Cholestatická žloutenka6 Není známo
Poruchy kůže a podkožní tkáněKožní vyrážka Méně časté
Svědění Méně časté
Kopřivka Méně časté
Erythema multiforme Vzácné
Stevensův-Johnsonův syndrom Není známo
Toxická epidermální nekrolýza Není známo
Bulózní exfoliativní dermatitida Není známo
Akutní generalizovaná exantematózní
pustulóza (AGEP)Není známo
Léková reakce s eozinofilií a systémovými
symptomy (DRESS)
Není známo
Lineární IgA bulózní dermatóza Není známo
Poruchy ledvin a močových cest
Intersticiální nefritida Není známo
Krystalurie8 (včetně akutního poškození
ledvin)
Není známo
Srdeční poruchy
Kounisův syndrom Není známo
Viz bod 4.2 Viz bod 4.3 V místě injekce
Včetně pseudomembranózní kolitidy a hemoragické kolitidy (viz bod 4.4)
U pacientů léčených beta-laktamovými antibiotiky bylo zaznamenáno mírné zvýšení
AST a/nebo ALT, význam tohoto nálezu však není znám.
Tyto nežádoucí účinky byly zaznamenány u dalších penicilinů a cefalosporinů (viz bod 4.4).
Dojde-li k výskytu hypersenzitivní kožní reakce, musí se léčba přerušit (viz bod 4.4).
Viz bod 4.9 Viz bod 4.10 Viz body 4.3 a 4.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48,
100 41 Praha webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy předávkování

Mohou se objevit gastrointestinální symptomy a poruchy vodní a elektrolytové rovnováhy. Velmi
vzácně
byla zaznamenána amoxicilinová krystalurie způsobující v některých případech až renální selhání (viz
bod 4.4).

U pacientů s poruchou renálních funkcí nebo u pacientů léčených vysokými dávkami se mohou objevit
křeče.

Byly hlášeny případy vzniku sraženin v močovém katétru, zejména po intravenózním podání vysokých
dávek. U pacientů se zavedeným močovým katétrem je třeba pravidelně kontrolovat jeho průchodnost
(viz bod 4.4).

Léčba intoxikace

Gastrointestinální symptomy se léčí symptomaticky s důrazem na vodní a elektrolytovou rovnováhu.

Amoxicilin/kyselina klavulanová mohou být odstraněny z oběhu hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Kombinace penicilinů, včetně inhibitorů beta-laktamáz, ATC kód:
J01CR
Mechanismus účinku
Amoxicilin je polosyntetický penicilin (beta-laktamové antibiotikum) inhibující jeden nebo více
enzymů (často označovaných jako proteiny vázající penicilin, PBPs) účastnících se biosyntetické tvorby
bakteriálního peptidoglykanu, který je nedílnou strukturální součástí bakteriální buněčné stěny. Inhibice
syntézy peptidoglykanu vede k oslabení buněčné stěny, obvykle následované buněčným rozpadem a
bakteriální smrtí.

Amoxicilin je náchylný k degradaci pomocí beta-laktamáz produkovanými rezistentními bakteriemi a z
tohoto důvodu spektrum aktivity samotného amoxicilinu neobsahuje organismy produkující tyto
enzymy.

Kyselina klavulanová má beta-laktamovou strukturu podobnou penicilinům. Inaktivuje některé beta-
laktamázy, a tím zabraňuje inaktivaci amoxicilinu. Samotná kyselina klavulanová nevykazuje klinický
využitelný antibakteriální účinek.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
Čas nad minimální inhibiční koncentrací (T>MIC) je považován za nejdůležitější parametr účinnosti
amoxicilinu.

Mechanismy rezistence

Dvěma hlavními mechanismy rezistence na amoxicilin/kyselinu klavulanovou jsou:

• inaktivace bakteriálními beta-laktamázami, které nejsou inhibovány kyselinou klavulanovou,
včetně tříd B, C a D
• změny v proteinech vázajících penicilin vedoucí ke snížení afinity antibiotika k cílové buňce.

Neprůchodnost bakteriální stěnou nebo mechanismus efluxní pumpy jsou mechanismy, které mohou
způsobit nebo se podílet na bakteriální rezistenci, zejména u gramnegativních bakterií.

Hraniční koncentrace
Hraniční koncentrace MIC pro amoxicilin/kyselinu klavulanovou jsou určeny Evropským výborem pro
stanovení antimikrobiální účinnosti (EUCAST)

Organismy Hraniční hodnoty citlivosti (μg/ml)
Citlivé Středně citlivé Rezistentní
Haemophilus influenzae1 ≤ 1 - > Moraxella catarrhalis1 ≤ 1 - > Staphylococcus aureus2 ≤ 2 - > Koaguláza-negativní
stafylokoky ≤ 0,25 > 0,Enterococcus1 ≤ 4 8 > Streptococcus A, B, C, G5 ≤ 0,25 - > 0,Streptococcus pneumoniae3 ≤ 0,5 1-2 > Enterobacteriaceae1,4 - - > Gramnegativní anaeroby1 ≤ 4 8 > Grampozitivní anaeroby1 ≤ 4 8 > Druhově nespecifické hraniční
hodnoty≤ 2 4-8 > 1 Uváděné hladiny se týkají koncentrací amoxicilinu. Pro účely testování citlivosti se používají
fixní hladiny kyseliny klavulanové 2 mg/l.
Uváděné hladiny jsou hladiny pro oxacilin.
Hraniční hodnoty uvedené v tabulce vycházejí z hraničních hodnot pro ampicilin.
Hraniční hodnota rezistentních kmenů R>8 mg/l zaručuje, že všechny izoláty s mechanismem
rezistence jsou hlášeny jako rezistentní.
5 Hraniční hodnoty uvedené v tabulce vycházejí z hraničních hodnot pro benzylpenicilin.
Prevalence rezistence se může u jednotlivých druhů lišit místně i časově. Informace o lokální rezistenci
je proto žádoucí, zejména při léčbě závažných infekcí. Podle potřeby může být nutné vyžádat si
doporučení experta v případech, kdy místní prevalence rezistence je taková, že použití léčiva je při
nejmenším u některých typů infekcí sporné.

Obvykle citlivé druhy
Aerobní grampozitivní mikroorganismy
Enterococcus faecalis
Gardnerella vaginalis
Staphylococcus aureus (citlivý na meticilin)£
Koaguláza-negativní stafylokoky (citlivé na meticilin)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniaeStreptococcus pyogenes a další beta-hemolytické streptokoky
Skupina Streptococcus viridans

Aerobní gramnegativní mikroorganismy
Actinobacillus actinomycetemcomitans
Capnocytophaga spp.
Eikenella corrodens
Haemophilus influenzae2
Moraxella catarrhalis
Neisseria gonorrhoeae§
Pasteurella multocida

Anaerobní mikroorganismy
Bacteroides fragilis
Fusobacterium nucleatum
Prevotella spp.
Druhy, u kterých může být získaná rezistence problémem
Aerobní grampozitivní mikroorganismy
Enterococcus faecium $

Aerobní gramnegativní mikroorganismy
Escherichia coli
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris

Přirozeně rezistentní organismy
Aerobní gramnegativní mikroorganismy
Acinetobacter sp.
Citrobacter freundii
Enterobacter sp.
Legionella pneumophila
Morganella morganii
Providencia spp.
Pseudomonas sp.
Serratia sp.
Stenotrophomonas maltophilia

Další mikroorganismy
Chlamydia trachomatis
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetti
Mycoplasma pneumoniae

$ Přirozená střední citlivost v nepřítomnosti získaných mechanismů rezistence.
£ Všechny stafylokoky rezistentní na meticilin jsou rezistentní na amoxicilin/kyselinu
klavulanovou.
§ Všechny kmeny vykazující rezistenci na amoxicilin, která není zprostředkována beta-
laktamázami, jsou rezistentní na amoxicilin/kyselinu klavulanovou.
Infekce způsobené bakterií Streptococcus pneumonia, rezistentní na penicilin nemají být léčeny
touto
prezentací amoxicilinu/kyseliny klavulanové (viz body 4.2 a 4.4).
V některých zemích EU byly hlášeny kmeny se sníženou citlivostí, a to s frekvencí vyšší než
10 %.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Níže jsou uvedeny výsledky farmakokinetických studií, ve kterých byl zdravým dobrovolníkům
podáván amoxicilin/kyselina klavulanová ve formě bolusové intravenózní injekce v dávce buď mg/100 mg nebo 1000 mg/200 mg.

Průměrné hodnoty (SD) farmakokinetických parametrů

Bolusová intravenózní injekce
Podaná dávka Dávka Průměrné
vrcholové sérové
koncentrace.
(g/ml)
T (h)
AUC
(h.mg/l)
Množství nalezené v
moči (%, 0 až 6 h)
Amoxicilin
AMX/CA
500 mg/100 mg
500 mg 32,2 1,07 25,5 66,AMX/CA
1000 mg/200 mg
1000 mg 105,4 0,9 76,3 77, Kyselina klavulanová
AMX/CA
500 mg/100 mg
100 mg 10,5 1,12 9,2 46,AMX/CA
1000 mg/200 mg
200 mg 28,5 0,9 27,9 63,AMX – amoxicilin, CA – kyselina klavulanová


Distribuce
Asi 25 % celkového plazmatického množství kyseliny klavulanové a 18 % celkového plazmatického
množství amoxicilinu se váže na bílkoviny. Zjevný distribuční objem je přibližně 0,3–0,4 l/kg pro
amoxicilin a přibližně 0,2 l/kg pro kyselinu klavulanovou.

Po intravenózním podání byly amoxicilin i kyselina klavulanová nalezeny ve žlučníku, abdominální
tkáni, kůži, tuku, svalovině, synoviální a peritoneální tekutině, žluči a hnisu.
Amoxicilin není dostatečně distribuován do cerebrospinální tekutiny.

Ve studiích na zvířatech nebyla prokázána významná tkáňová retence metabolitů žádné z léčivých látek.
Amoxicilin, podobně jako další peniciliny, může být detekován v mateřském mléce. Stopová množství
kyseliny klavulanové mohou být též nalezena v mateřském mléce (viz bod 4.6).

Bylo prokázáno, že jak amoxicilin tak kyselina klavulanová procházejí placentární bariérou (viz bod
4.6).

Biotransformace
Amoxicilin je částečně vylučován močí ve formě neaktivní kyseliny penicilinové, a to v množství
odpovídajícím 10–25 % podané počáteční dávky. Kyselina klavulanová se u člověka intenzivně
metabolizuje a vylučuje se močí, stolicí a ve formě oxidu uhličitého vylučovaného plicní ventilací.

Eliminace
Amoxicilin se vylučuje převážně ledvinami, zatímco kyselina klavulanová se vylučuje ledvinami i
extrarenální cestou.

Amoxicilin/kyselina klavulanová má u zdravých osob průměrný eliminační poločas přibližně 1 hodinu
a průměrnou celkovou clearance přibližně 25 l/hodinu. Asi 60–70 % amoxicilinu a asi 40–65 % kyseliny
klavulanové se vyloučí v nezměněné formě močí během prvních 6 hodin po podání jednorázové
bolusové intravenózní injekce 500 mg/100 mg nebo jednorázové bolusové injekce 1000 mg/200 mg. Na
základě různých studií činilo renální vylučování v průběhu 24 hodin 50–85 % pro amoxicilin a 27–% pro kyselinu klavulanovou. V případě kyseliny klavulanové je největší podíl léčiva vyloučen
v průběhu prvních 2 hodin po podání.

Současné podání probenecidu prodlužuje vylučování amoxicilinu, ale neprodlužuje renální vylučování
kyseliny klavulanové (viz bod 4.5).

Věk
Eliminační poločas amoxicilinu je u dětí ve věku od přibližně 3 měsíců do 2 let podobný a srovnatelný
s eliminačním poločasem zaznamenaným u starších dětí a dospělých. U velmi malých dětí (včetně
nedonošených novorozenců) nemá v prvním týdnu života interval podávání překročit dvě dávky denně
vzhledem k nezralosti renální cesty vylučování. Vzhledem k tomu, že u starších pacientů je větší
pravděpodobnost snížené renální funkce, je třeba určovat dávku s opatrností a může být užitečné
sledovat renální funkce.

Porucha funkce ledvin
Celková sérová clearance amoxicilinu/kyseliny klavulanové se snižuje proporcionálně se snižující se
renální funkcí. Snížení clearance je významnější u amoxicilinu než u kyseliny klavulanové, neboť
amoxicilin je vylučován ledvinami ve větší míře. Dávkování při poruše funkce ledvin je tedy třeba
upravit tak, aby se zabránilo nepřiměřené akumulaci amoxicilinu, a přitom byly udrženy adekvátní
hladiny kyseliny klavulanové (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater
Pacienti s poruchou jaterních funkcí musí být léčeni s opatrností a jaterní funkce mají být monitorovány
v pravidelných intervalech.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a reprodukční
toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Studie toxicity po opakovaném podávání amoxicilinu/kyseliny klavulanové psům prokázala žaludeční
podráždění a zvracení a změnu barvy jazyka.

Studie kancerogenity nebyly s amoxicilinem/kyselinou klavulanovou ani s jeho složkami prováděny

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Žádné.

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny
v bodě 6.6.

Přípravek Amoxicillin/Clavulanic Acid AptaPharma se nesmí mísit s krevními deriváty ani s tekutinami
obsahujícícími proteiny např. ve formě hydrolyzátů, nebo s intravenózními lipidovými emulzemi. Je-li
předepsán společně s aminoglykosidy, nesmí se obě antibiotika mísit ve stejné stříkačce, v infuzní lahvi
ani v infuzním setu, protože by došlo k inaktivaci aminoglykosidového antibiotika.

Roztok přípravku Amoxicillin/Clavulanic Acid AptaPharma nesmí být mísen s infuzemi obsahujícími
glukózu, dextran nebo bikarbonát.

6.3 Doba použitelnosti

Prášek v injekční lahvičce

roky

Rekonstituované injekční lahvičky (pro intravenózní injekci nebo před naředěním pro infuzi)

Rekonstituovaný roztok (1 injekční lahvička s 20 ml vody pro injekci Ph. Eur.) je třeba okamžitě použít
nebo dále naředit, a to do 20 minut.

Naředěný pro intravenózní infuzi

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána po dobu 2-3 hodin při teplotě
25 °C, nebo 6 hodin při teplotě 5 °C. Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný a naředěný
roztok (1 rekonstituovaná injekční lahvička v minimálním objemu 100 ml infuzní tekutiny) použit
okamžitě.

Intravenózní infuze amoxicilinu/kyseliny klavulanové mohou být podávány v řadě různých
intravenózních tekutin. Přijatelné koncentrace antibiotik se uchovávají při teplotě
°C a při pokojové teplotě (25 °C) v doporučených objemech následujících infuzních roztoků. Pokud
je rekonstituován a uchováván při pokojové teplotě (25 °C), podání infuzí má být dokončeno v rámci
časů uvedených v tabulce níže.

Intravenózní infuze

Doba stability při 25 °C
Voda pro injekci Ph. Eur. 3 hodiny
Chlorid sodný 9 mg/ml infuzní roztok 3 hodiny
Složený injekční roztok chloridu sodného (Ringerův roztok)
hodiny
Složený infuzní roztok s natrium-laktátem
(Ringer-laktát: Hartmannův roztok)
hodiny
Chlorid draselný 3 mg/ml (0,3% w/v) a chlorid
sodný 9 mg/ml (0,9% w/v) infuzní roztok
hodiny

Pro uchovávání při teplotě 5 °C lze rekonstituované roztoky přípravku Amoxicillin/Clavulanic Acid
AptaPharma přidat do předchlazených infuzních vaků obsahujících buď vodu pro injekci Ph. Eur. nebo
chlorid sodný BP (0,9% w/v), které lze uchovávat až 6 hodin. Poté je nutno infuzi podat ihned po
dosažení pokojové teploty.

Stabilita roztoků přípravku Amoxicillin/Clavulanic Acid AptaPharma je závislá na koncentraci. V
případě, že je nutné použít koncentrovanější roztoky, měla by se doba stability odpovídajícím způsobem
upravit.

Přípravek Amoxicillin/Clavulanic Acid AptaPharma je méně stabilní v infuzích obsahujících glukózu,
dextran nebo bikarbonát. Rekonstituované roztoky amoxicilinu/kyseliny klavulanové lze aplikovat do
odkapávací trubice po dobu 3 až 4 minut.

Veškerý zbylý roztok antibiotika je třeba zlikvidovat.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvičky z čirého skla o objemu 20 ml (sklo třídy II) s červenou chlorbutylovou pryžovou
zátkou typu I a hliníkovým víčkem s fialovým polypropylenovým krytem.

Balení o velikosti 1, 10 nebo 100 injekčních lahviček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Pouze pro jednorázové použití. Všechen nepoužitý roztok zlikvidujte.

Rekonstituce/ředění se má provádět za aseptických podmínek. Roztok je třeba před podáním vizuálně
zkontrolovat, zda neobsahuje částice a nemá změněnou barvu. Roztok má být použit pouze v případě,
že je čirý a neobsahuje částice.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Příprava roztoků pro intravenózní injekci

Normálním rozpouštědlem je voda pro injekci Ph. Eur. Amoxicillin/Clavulanic Acid AptaPharma mg/200 mg se rozpustí ve 20 ml rozpouštědla. Tím se získá přibližně 20,9 ml roztoku pro jednorázové
použití. Během rekonstituce se může, ale nemusí objevit přechodné růžové zbarvení. Rekonstituované
roztoky jsou obvykle bezbarvé až žluté barvy.

Přípravek Amoxicillin/Clavulanic Acid AptaPharma má být podán do 20 minut po rekonstituci.

Příprava roztoků pro intravenózní infuzi
Injekční lahvičky přípravku Amoxicillin/Clavulanic Acid AptaPharma nejsou vhodné pro vícedávkové
použití.

Přípravek Amoxicillin/Clavulanic Acid AptaPharma je třeba rekonstituovat tak, jak je popsáno výše pro
injekci. Rekonstituovaný roztok je třeba bez prodlení přidat do 100 ml infuzní tekutiny pomocí minibagu
nebo in-line byrety.

Smí být použit pouze čirý roztok bez částic.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Apta Medica Internacional d.o.o.
Likozarjeva Ulica 1 000, Ljubljana
Slovinsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

15/434/19-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. 3.
10. DATUM REVIZE TEXTU

15. 2.