Ameluz Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, sensitizéry používané při fotodynamické
terapii/radioterapii, ATC kód: L01XD04

Mechanismus účinku

Po místní aplikaci kyseliny aminolevulové fotoaktivní sloučeninu, která se akumuluje intracelulárně v léčených ložiscích aktinické keratózy a
bazocelulárního karcinomu. Protoporfyrin IX je aktivován ozářením červeným světlem vhodné vlnové
délky a energie. V přítomnosti kyslíku dochází ke tvorbě reaktivních kyslíkových radikálů. To
způsobuje poškození buněčných součástí a posléze zničení cílových buněk.

Klinická účinnost a bezpečnost

Léčba aktinické keratózy
Účinnost a bezpečnost přípravku Ameluz pro léčbu aktinické keratózy 746 pacientů zařazených do klinických studií. Ve fázi III klinického zkoušení bylo přípravkem
Ameluz léčeno celkem 486 pacientů. Všichni pacienti měli nejméně 4 malá až středně velká ložiska
aktinické keratózy. Příprava místa aplikace a trvání inkubace byly provedeny podle popisu v bodě 4.2.
Pokud ložiska nebo kancerizovaná pole nevymizela za 12 týdnů po počátečním ošetření, byla ošetřena
podruhé ve stejném režimu.

A
V randomizované, vůči pozorovateli zaslepené klinické studii ALA-AK-CT002 s 571 pacienty s AK a
s dobou následného sledování v délce 6 a 12 měsíců byla testována non-inferiorita fotodynamické
terapie s přípravkem Ameluz vůči komerčně registrovanému krému obsahujícímu 16% methyl-
aminolevulát červeného světla byla buď lampa s úzkým spektrem světla lampa se širším a spojitým světelným spektrem 505 nebo 750MAL 51,2; 71,0]MAL Následující tabulka ukazuje účinnost a nežádoucí účinky: přechodnou bolest a erytém, které se
objevují v místě aplikace během fotodynamické terapie s různými zdroji světla.

Tabulka 2a: Účinnost a nežádoucí účinky během fotodynamické léčby pro léčbu AK pomocí různých zdrojů světla v klinickém hodnocení
ALA-AK-CTZdroj
světla
Léčivý
přípravek
Celkové
procento
vymizení
příznaků u
pacientů Erytém v místě aplikace mírný střední závažný mírná střední závažná
Úzké
spektrum
Ameluz 85 13 43 35 12 33 MAL 68 18 43 29 12 33 Široké
spektrum
Ameluz 72 32 29 6 17 25 MAL 61 31 33 3 20 23
Klinická účinnost byla znovu zhodnocena v rámci průběžných kontrol 6 a 12 měsíců po poslední
fotodynamické terapii. Míra rekurence po 12 měsících byla mírně lepší u přípravku Ameluz [95 % interval spolehlivosti: 34,4; 49,1]53,0]Před zahájením fotodynamické terapie je třeba vzít v úvahu, že pravděpodobnost kompletního
vymizení příznaků u subjektu 12 měsíců po posledním ošetření s použitím lamp s úzkým spektrem,
respektive všech typů lamp, je 53,1 % a 47,2 % pro přípravek Ameluz a 40,8 % a 36,3 % pro léčbu
MAL. Pravděpodobnost, že pacienti ve skupině léčené přípravkem Ameluz budou vyžadovat pouze
ošetření a za 12 měsíců po fotodynamické terapii budou zcela bez příznaků, byla 32,3 %, pro
pacienty ve skupině léčené MAL byla v průměru 22,4 % pro všechny lampy.

Kosmetické výsledky hodnocené 12 týdnů po poslední fotodynamické terapii sumační skóre 0 bylo vyloučenoskupině s přípravkem Ameluz, 45,2 % ve skupině s přípravkem MAL, 36,4 % ve skupině s placebem a
jako neuspokojivé nebo omezené u 7,9 %, 8,1 %, respektive 18,2 % subjektů.

Přípravek Ameluz byl také srovnáván s léčbou placebem v randomizované, dvojitě zaslepené klinické
studii ALA-AK-CT003, do které bylo zařazeno 122 pacientů s AK. Zdroj červeného světla
zabezpečoval buď úzké spektrum s vlnovou délkou přibližně 630 nm při intenzitě světla 37 J/cm170 J/cm2 pacienta 12 týdnů po poslední fotodynamické terapii. Fotodynamická terapie přípravkem Ameluz
byla větší u přípravku Ameluz snášenlivost byly závislé na zdroji ozáření ve prospěch zdroje světla s úzkým spektrem. Klinická
účinnost se udržela během kontrolního období 6 a 12 měsíců po poslední fotodynamické terapii. Před
zahájením fotodynamické terapie je třeba vzít v úvahu, že pravděpodobnost kompletního vymizení
příznaků u subjektu 12 měsíců po posledním ošetření s použitím lamp s úzkým spektrem, respektive
všech typů lamp, je při ošetření přípravkem Ameluz 67,5 % a 46,8 %. Pravděpodobnost, že pacient
bude vyžadovat pouze jedno ošetření přípravkem Ameluz a za 12 měsíců bude zcela bez příznaků,
byla v průměru 34,5 % pro všechny lampy.

Tabulka 2b: Účinnost a nežádoucí účinky během fotodynamické léčby pro léčbu AK pomocí různých zdrojů světla v klinickém hodnocení
ALA-AK-CTZdroj
světla
Léčivý
přípravek
Celkové
procento
vymizení
příznaků u
pacientů Erytém v místě aplikace mírný střední závažný mírná střední závažná
Úzké
spektrum Ameluz 87 26 67 7 30 35 Široké
spektrum Ameluz 53 47 19 0 35 14
U obou studií AK, ALA-AK-CT002 i ALA-AK-CT003, byla míra vymizení příznaků vyšší po ozáření
přístroji se světlem úzkého spektra, ale u pacientů ozářených těmito přístroji se zvýšila incidence a
intenzita problémů v místě aplikace
Kosmetické výsledky byly hodnoceny jako velmi dobré a dobré u 47,6 % subjektů ve skupině s
přípravkem Ameluz ve srovnání s 25,0 % subjektů ve skupině s placebem. Kosmetické výsledky byly
hodnoceny jako neuspokojivé nebo omezené u 3,8 % subjektů ve skupině léčené přípravkem Ameluz
a u 22,5 % subjektů ve skupině léčené placebem.

Kancerizované pole je charakterizované oblastí kůže, kde se nachází více lézí AK a kde je
pravděpodobný výskyt aktinického poškození v hlubších vrstvách a v okolní oblasti jako kancerizované pole nebo změna polefyzikálním vyšetření. Ve třetím randomizovaném, dvojitě zaslepeném klinickém hodnocení
ALA-AK-CT007, do něhož bylo zařazeno 87 pacientů, byl srovnáván přípravek Ameluz s placebem u
celých ošetřených polí ploše maximálně 20 cm2. Zdroj červeného světla poskytoval úzké spektrum o vlnové délce okolo
635 nm při dávce záření 37 J/cm2 kompletní vymizení příznaků u pacientů p < 0,0001p < 0.0001U 96,9 % pacientů s AK na obličeji nebo na čele došlo k vymizení všech ložisek; u 81,8 % pacientů s
AK na kůži hlavy došlo k úplnému vymizení. Mírně závažná ložiska vymizela u 99,1 % pacientů
léčených přípravkem Ameluz ve srovnání se 49,2 % pacientů léčených placebem. U středně
závažných ložisek došlo u pacientů léčených přípravkem Ameluz k vymizení u 91,7 % pacientů,
zatímco u pacientů, jimž bylo podáno placebo, to bylo 24,1 %. Pouze po 1 PDT došlo u pacientů
léčených přípravkem Ameluz k úplnému vymizení v 61,8 % případů ve srovnání s 9,4 % pacientů,
jimž bylo podáno placebo; k úplnému vymizení ložisek došlo u 84,2 % pacientů léčených přípravkem
Ameluz a u 22,0 % pacientů léčených placebem.

Klinická účinnost byla zachována během období následného sledování v délce 6 a 12 měsíců po
poslední PDT. Po léčbě přípravkem Ameluz se po 6 měsících znovu objevilo 6,2 % lézí, po
12 měsících to bylo dalších 2,9 % Výskyt rekurence po 6 měsících činil u pacientů léčených přípravkem Ameluz 24,5 % a 14,3 % u
pacientů, jimž bylo aplikováno placebo, po 12 měsících to bylo dalších 12,2 % u pacientů
s přípravkem Ameluz a 0 % u pacientů s placebem.

Léčba polí aplikovaná v této studii umožnila vyhodnocení výchozích změn kvality kůže a 6 a
12 měsíců po poslední PDT 12 měsíců po PDT je uvedeno v tabulce níže. Všechny parametry kvality kůže v ošetřeném místě se
soustavně zlepšovaly až do časového bodu 12měsíčního následného sledování.

Tabulka 3a: Parametry kvality kůže u ošetřené plochy během 12měsíčního následného sledování
Typ poškození
kůže Závažnost
AMELUZ Placebo
Před
PDT 12 měsíců po
PDT Před
PDT 12 měsíců po
PDT Hrubost/
suchost/
šupinatění
Žádná 15 72 11 Mírná 50 26 56 Střední/závažná 35 2 33 Hyperpigmentace Žádná 41 76 30 Mírná 52 24 59 Střední/závažná 7 0 11 Hypopigmentace Žádná 54 89 52 Mírná 43 11 44 Střední/závažná 4 0 4 Skvrnitá či
nepravidelná
pigmentace
Žádná 52 82 48 Mírná 44 17 41 Střední/závažná 4 2 11 Zjizvení Žádná 74 93 74 Mírná 22 7 22 Střední/závažná 4 0 4 Atrofie Žádná 69 96 70 Mírná 30 4 30 Střední/závažná 2 0 0
B
V klinickém hodnocení ALA-AK-CT010 byla účinnost přípravku Ameluz při léčbě AK na jiných
oblastech těla zaslepeném, intraindividuálním klinickém hodnocení fáze III, jež porovnávalo 50 pacientů se
4-10 ložisky AK na opačné straně končetin a/nebo trupu/krku. Zdroj červeného světla poskytoval
světlo úzkého spektra o vlnové délce zhruba 635 nm při dávce záření 37 J/cm2 Primárním cílovým parametrem bylo úplné vymizení ložisek 12 týdnů po poslední fotodynamické
terapii. Přípravek Ameluz byl superiorní vůči placebu v aspektu průměrné rychlosti úplného vymizení
ložisek ložisek, která zkoušející vyhodnotil jako úplně vymizelá a která současně vymizela i podle výsledků
histopatologického vyšetření biopsie, byl však v obou skupinách nižší: 70,2 % ve skupině
s přípravkem Ameluz a 19,1 % ve skupině s placebem.

C
Účinnost přípravku Ameluz v kombinaci s PDT denním světlem byla zkoumána v randomizované,
vůči pozorovateli zaslepené, intraindividuální klinické studii fáze III zařazeno 52 pacientů s 3-9 AK na každé straně obličeje a/nebo skalpu. Ameluz byl zkoumán na non-
inferioritu vůči krému obsahujícímu 16 % methyl-aminolevulinátu byla ošetřena jedním z těchto dvou přípravků. PDT denním světlem byla provedena venku za plného
denního světla nepřetržitě po dobu 2 hodin. Za slunných dnů mohli pacienti pobývat ve stínu, pokud se
necítili dobře na přímém denním světle. Déšť nebo doba, kterou bylo nutné strávit uvnitř,
odpovídajícím způsobem prodloužily dobu pobytu venku. V některých částech Evropy nemusí být
v zimních měsících denní světlo pro fototerapii denním světlem s přípravkem Amaluz postačující.
Fotodynamická terapie denním světlem s přípravkem Ameluz je možná po celý rok v jižní Evropě, od
února do října ve Střední Evropě a od března do října v Severní Evropě.
Míra vymizení celých ložisek při použití přípravku Ameluz v kombinaci s jednou PTD denním
světlem byla 79,8 % ve srovnání s 76,5 % pro komparátor MAL. Studie prokázala non-inferioritu
přípravku Ameluz ve srovnání s krémem MAL [97,5% interval spolehlivosti 0,0]. Nežádoucí příhody
a snášenlivost byly u obou přípravků srovnatelné. Klinická účinnost byla znovu hodnocena při
následných návštěvách 6 a 12 měsíců po poslední fotodynamické terapii Průměrná míra rekurence ložisek po 12 měsících byla numericky nižší u přípravku Ameluz oproti MAL
Tabulka 3b: Vymizení celých ložisek hodnocení ALA-AK-CT N BF-200 ALA
Průměr + SD
N MAL
Průměr + SD
Nižší 97,5%
interval
spolehlivosti
P
hodnota
PPS – non-inferiorita 49 79,8 +/- 23,6 49 76,5 +- 26,5 0,0 < 0,FAS – superiorita 51 78,7 +/- 25,8 51 75,0 +/- 28,1 0,0 0,
Léčba bazocelulárního karcinomu
Účinnost a bezpečnost přípravku Ameluz při léčbě bazocelulárního karcinomu s tloušťkou <2 mm byla hodnocena u 281 pacientů zařazených do klinické studie fáze III
pacienti měli 1 až 3 ložiska BCC na obličeji/čele, skalpu bez vlasového pokryvu, končetinách a/nebo
na krku či trupu. V této studii byla fotodynamická léčba s přípravkem Ameluz hodnocena z hlediska
non-inferiority vůči krému obsahujícímu 16 % methyl-aminolevulinátu dávce záření 37 J/cm2 pacienta 12 týdnů po poslední fotodynamické léčbě.
Rychlost úplného vymizení u pacientů byla u přípravku Ameluz 93,4 % ve srovnání s 91,8 % u
komparátoru MAL. Studie prokázala non-inferioritu přípravku Ameluz ve srovnání s krémem MAL
[97,5% interval spolehlivosti -6,5]. Z ložisek BCC jich při použití přípravku Ameluz bylo odstraněno
94,6 %, při použití MAL to bylo 92,9 %. U nodulárního BCC bylo při použití přípravku Ameluz
odstraněno 89,3 % ložisek, při použití MAL to bylo 78,6 %. Nežádoucí účinky a snášenlivost byly u
obou přípravků srovnatelné.
Klinická účinnost byla znovu hodnocena během období následného sledování v délce 6 a 12 měsíců po
poslední fotodynamické léčbě. Míra rekurence ložisek po 6 a 12 měsících byla 2,9 %. resp. 6,7 %, u
přípravku Ameluz a 4,3 %, resp. 8,2 % u MAL.

Tabulka 4: Účinnost PDT pro léčbu BCC u všech pacientů a vybraných podskupin v klinickém
hodnocení ALA-BCC-CT Ameluz
Počet
pacientů
n Ameluz
Úplné
vymizení u
pacientů
n Ameluz
Úplné
vymizení
ložisek
n MAL
Počet
pacientů
n MAL
Úplné
vymizení u
pacientů
n MAL
Úplné
vymizení
ložisek
n Celkem 121 113
110 101
Podskupiny:
Pacienti s více
než 1 BCC
Neuplatňuje
se
14/16
Neuplatňuje
se
Superficiální
90/95
80/83
95/98
Nodulární
18/21
25/28
16/21
22/28
Jiné smíšeného s/n
BCC1/1
Tloušťka
>1 mm
Neuplatňuje
se
Neuplatňuje
se
Neuplatňuje
se
Neuplatňuje
se
BCC na hlavě
10/13
14/17
10/14
12/17
BCC na trupu
75/77
95/97
70/73

Distribuce pacientů v podskupinách byla podobná u obou přípravků a představuje distribuci v celkové
populaci, kde se více než 70 % BCC nachází v oblasti hlavy a trupu. BCC umístěný v této oblasti patří
hlavně do superficiálního podtypu. I když jsou velikosti podskupin příliš malé, aby bylo možné
odvodit zásadní závěry pro jednotlivé skupiny, distribuce obou přípravků do příslušných podskupin je
velmi podobná. Proto se zdá, že není možné, že by to mohlo mít negativní vliv na non-inferioritu
tvrzení primárního cílového parametru nebo obecných trendů zjištěných ve všech podskupinách.

V klinickém hodnocení, jehož cílem bylo zkoumat senzibilizační potenciál ALA aminolevulinicumdermatitida po soustavné 21denní expozici dávkám ALA, které byly vyšší než dávky normálně
používané pro léčbu AK. Alergická kontaktní dermatitida nebyla za normálních podmínek léčby
zjištěna.

Závažnost ložisek aktinické keratózy byla posouzena podle škály popsané Olsenem a kol., Stupeň Klinický popis stupňů závažnosti
žádný Není přítomno ložisko AK, ani viditelné ani hmatné
mírný ploché, růžové makuly bez známek hyperkeratózy a erytému, mírná
palpovatelnost, AK lépe hmatná než viditelná
střední růžové až načervenalé papuly a erytematózní plaky s hyperkeratotickým
povrchem, středně silná AK, která může být snadno pozorována a palpována
závažný velmi silná vrstva AK / nebo zjevná AK

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem Ameluz u všech podskupin pediatrické populace s aktinickou keratózou. Pro bazocelulární
karcinom existuje zproštění pro danou kategorii. 4.2