Ambrisentan zentiva Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Ambrisentan se u lidí rychle vstřebává. Po perorálním podání je maximálních plazmatických
koncentrací ambrisentanu (Cmax) dosaženo přibližně za 1,5 hodiny po užití dávky nalačno i po jídle.
Cmax a plocha pod křivkou plazmatických koncentrací (AUC) se v léčebném dávkovém rozmezí
zvyšují úměrně s dávkou. Ustáleného stavu je obvykle dosaženo za 4 dny při opakovaném
podávání.
U zdravých dobrovolníků, kteří užívali ambrisentan nalačno nebo s jídlem s vysokým obsahem
tuků, byla provedena studie hodnotící možný vliv potravy. V této studii došlo ke snížení Cmax
o 12 % zatímco AUC zůstala nezměněna. Toto snížení maximální plazmatické koncentrace není
klinicky významné a ambrisentan proto lze užívat jak nalačno, tak s jídlem.

Distribuce
Ambrisentan se ve vysoké míře váže na plazmatické proteiny. In vitro činila vazba ambrisentanu na
plazmatické proteiny v průměru 98,8 % a v rozmezí 0,2 – 20 mikrogramů/ml byla nezávislá na
koncentraci. Ambrisentan je vázán zejména na albumin (96,5 %) a v menší míře na alfa1-kyselý
glykoprotein.

Distribuce ambrisentanu do erytrocytů je nízká, průměrný poměr krev : plazma činí 0,57 u mužů a
0,61 u žen.

Biotransformace
Ambrisentan je nesulfonamidový ERA (kyselina propionová).

Ambrisentan podléhá glukuronidaci pomocí izoenzymů UGT (UGT1A9S, UGT2B7S a UGT1A3S)
za vzniku ambrisentan-glukuronidu (13 %). Ambrisentan je také přeměňován cestou oxidativního
metabolismu zejména působením CYP3A4 a v menší míře CYP3A5 a CYP2C19 za vzniku hydroxymethyl-ambrisentanu (21 %), který je dále glukuronidován na 4-hydroxymethyl-
ambrisentan glukuronid (5 %). Vazebná afinita 4-hydroxymethyl-ambrisentanu k lidskému
receptoru pro endotelin je 65× nižší než u ambrisentanu. Nepředpokládá se tedy, že by hydroxymethyl-ambrisentan v koncentracích zaznamenaných v plazmě (přibližně 4 % koncentrace
mateřské látky) přispíval k farmakologické aktivitě ambrisentanu.

Údaje in vitro ukazují, že ambrisentan při koncentraci 300 μM vedl k méně než 50% inhibici
UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 (až do 30 %) nebo izoenzymů 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9,
2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 cytochromu P450 (až 25 %). In vitro ambrisentan v klinicky relevantních
koncentracích nemá inhibiční účinek na lidské transportéry, včetně Pgp, BCRP, MRP2, BSEP,
OATP1B1, OATP1B3 a NTCP. Navíc, ambrisentan neindukuje expresi proteinů MRP2, Pgp nebo
BSEP v potkaních hepatocytech. Celkově vzato, in vitro data naznačují, že nelze předpokládat, že

by ambrisentan v klinicky relevantních koncentracích (Cmax do 3,2 μM v plazmě) ovlivňoval
UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 nebo izoenzymy 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9 , 2C19, 2D6,
2E1, 3A4 cytochromu P450 nebo transport přes BSEP, BCRP, PGP, MRP2, OATP1B1/3, nebo
NTCP.

Vliv ambrisentanu v ustáleném stavu (10 mg jedenkrát denně) na farmakokinetiku a
farmakodynamiku jednorázově podaného warfarinu (25 mg) byl hodnocen pomocí PT a INR u zdravých dobrovolníků. Ambrisentan neměl klinicky významný účinek na farmakokinetiku nebo
farmakodynamiku warfarinu. Podobně současné podávání warfarinu neovlivňovalo farmakokinetiku
ambrisentanu (viz bod 4.5).

U 19 zdravých dobrovolníků byl hodnocen vliv podávání sildenafilu po dobu 7 dnů (20 mg třikrát
denně) na farmakokinetiku ambrisentanu při jednorázovém podání a vliv podávání ambrisentanu po
dobu 7 dnů (10 mg jedenkrát denně) na farmakokinetiku sildenafilu při jednorázovém podání.
Kromě 13% zvýšení Cmax sildenafilu nedošlo při současném podání s ambrisentanem k žádným
jiným změnám farmakokinetických parametrů sildenafilu, N-desmethyl-sildenafilu ani
ambrisentanu. Toto mírné zvýšení Cmax sildenafilu není považováno za klinicky významné (viz bod
4.5).

U 23 zdravých dobrovolníků byl hodnocen vliv ambrisentanu v ustáleném stavu (10 mg jedenkrát
denně) na farmakokinetiku tadalafilu po jednorázovém podání a vliv tadalafilu v ustáleném stavu
(40 mg jedenkrát denně) na farmakokinetiku ambrisentanu po jednorázovém podání. Ambrisentan
neměl klinicky významný účinek na farmakokinetiku tadalafilu. Podobně současné podávání
s tadalafilem neovlivnilo farmakokinetiku ambrisentanu (viz bod 4.5).

U 16 zdravých dobrovolníků byl hodnocen vliv ketokonazolu při opakovaném podávání (400 mg
jedenkrát denně) na farmakokinetiku ambrisentanu při jednorázovém podání 10 mg. Expozice
ambrisentanu měřené pomocí AUC(0-inf) a Cmax byly zvýšeny o 35 %, respektive o 20 %. Je
nepravděpodobné, že by tyto změny v expozici měly klinický význam, a proto může být
ambrisentan podáván současně s ketokonazolem.

Účinky opakovaných dávek cyklosporinu A (100–150 mg dvakrát denně) na farmakokinetiku
ambrisentanu v rovnovážném stavu (5 mg jednou denně) a účinky opakovaných dávek
ambrisentanu (5 mg jednou denně) na farmakokinetiku cyklosporinu A v rovnovážném stavu (150 mg dvakrát denně) byly studovány na zdravých dobrovolnících. Cmax a AUC(0-τ) ambrisentanu
při mnohočetných dávkách cyklosporinu A stoupaly (48 % resp. 121 %). Na základě těchto změn
při současném podávání s cyklosporinem A dávka ambrisentanu má být u dospělých nebo
pediatrických pacientů s tělesnou hmotností ≥ 50 kg omezena na 5 mg jednou denně, u
pediatrických pacientů s tělesnou hmotností ≥ 20 až < 50 kg má být dávka omezena na 2,5 mg
jednou denně (viz bod 4.2). Mnohočetné dávky ambrisentanu nemají na expozici cyklosporinu A
žádný vliv, a proto žádná úprava dávky cyklosporinu A není nutná.

U zdravých dobrovolníků byly studovány účinky akutních a opakovaných dávek rifampicinu (mg jedenkrát denně) na farmakokinetiku ambrisentanu (10 mg jedenkrát denně) v ustáleném stavu.
Po počátečních dávkách rifampicinu bylo pozorováno přechodné zvýšení hodnoty AUC(0–τ)
ambrisentanu (121% po první dávce rifampicinu a 116% po druhé dávce rifampicinu),
pravděpodobně v důsledku inhibice OATP zprostředkované rifampicinem. Avšak po podání
vícenásobných dávek rifampicinu nebyl do osmého dne pozorován žádný klinicky významný vliv
na expozici ambrisentanu. Pacienti, kterým je podáván ambrisentan, musí být po zahájení léčby
rifampicinem pečlivě sledováni (viz body 4.4 a 4.5).

U 15 zdravých dobrovolníků byl hodnocen vliv ambrisentanu (10 mg) při opakovaném podávání na
farmakokinetiku digoxinu při jednorázovém podání. Opakované podání ambrisentanu vedlo
k mírnému zvýšení AUC0-last a nejnižších koncentrací digoxinu a k 29% zvýšení Cmax digoxinu.
Zvýšení expozice digoxinu pozorované při současném podávání opakovaných dávek ambrisentanu

nebylo považováno za klinicky významné a úprava dávkování digoxinu tedy není nutná (viz bod
4.5).

U zdravých dobrovolnic byl hodnocen vliv 12denního podávání ambrisentanu (10 mg jedenkrát
denně) na farmakokinetiku perorálního antikoncepčního přípravku obsahujícího ethinylestradiol (μg) a norethisteron (1 mg) po jednorázovém podání. Cmax a AUC(0–∞) ethinylestradiolu byly mírně
sníženy (o 8 %, resp. o 4 %) a Cmax a AUC(0–∞) norethisteronu byly mírně zvýšeny (o 13 %, resp.
o 14 %). Tyto změny expozice ethinylestradiolu nebo norethisteronu byly malé a je
nepravděpodobné, že by mohly být klinicky významné (viz bod 4.5).

Eliminace
Ambrisentan a jeho metabolity jsou po hepatální a/nebo extrahepatální metabolizaci vylučovány
zejména žlučí. Po perorálním podání se přibližně 22 % podané dávky vyloučí močí; 3,3 % ve formě
nezměněného ambrisentanu. Plazmatický eliminační poločas je u lidí v rozmezí 13,6 až 16,hodiny.

Zvláštní skupiny pacientů
Dospělá populace (pohlaví, věk)
Výsledky populační farmakokinetické analýzy u zdravých dobrovolníků a pacientů s PAH
prokázaly, že farmakokinetika ambrisentanu není významně ovlivněna pohlavím ani věkem (viz
bod 4.2).

Pediatrická populace
Pro pediatrickou populaci jsou k dispozici omezená farmakokinetická data. Farmakokinetika byla
hodnocena u pediatrických pacientů ve věku od 8 let do méně než 18 let v jedné klinické studii
(AMB112529).
Farmakokinetika ambrisentanu po perorálním podání u pacientů s PAH ve věku od 8 let do méně
než 18 let po zohlednění tělesné hmotnosti zhruba odpovídala farmakokinetice u dospělých.
Modelově odvozené expozice v rovnovážném stavu (AUCss) se u pediatrických pacientů ve
skupině s nízkou a vysokou dávkou pro všechny hmotnostní skupiny pohybovaly mezi 5. a 95.
percentilem historické expozice dospělé populace s nízkou dávkou (5 mg), respektive vysokou
dávkou (10 mg).

Porucha funkce ledvin
Ambrisentan nepodléhá významnému renálnímu metabolismu ani renální clearance (vylučování).
V populační farmakokinetické analýze byla clearance kreatininu statisticky významnou veličinou
ovlivňující clearance ambrisentanu po perorálním podání. Snížení clearance po perorálním podání je
u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin mírné (20–40 %) a je tedy nepravděpodobné,
že by mohlo být klinicky významné. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je však nutná
opatrnost (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater
Hlavní metabolickou cestou ambrisentanu je glukuronidace a oxidace s následným vylučováním
žlučí a mohlo by se tedy předpokládat, že jaterní poškození může zvýšit expozici (Cmax a AUC)
ambrisentanu. V populační farmakokinetické analýze se clearance po perorálním podání snižovala
v závislosti na zvyšujících se hladinách bilirubinu. Vliv bilirubinu je však mírný (ve srovnání
s pacientem s běžnou hodnotou bilirubinu 0,6 mg/dl by měl pacient s hladinou bilirubinu zvýšenou
na 4,5 mg/dl přibližně o 30 % nižší clearance ambrisentanu po perorálním podání). Farmakokinetika
ambrisentanu nebyla u pacientů s jaterním poškozením (s cirhózou nebo bez cirhózy) hodnocena.
Léčba ambrisentanem se proto nemá zahajovat u pacientů s poruchou funkce jater nebo s klinicky
významně zvýšenými hodnotami jaterních aminotransferáz (> 3× ULN) (viz body 4.3 a 4.4).