Ambrisentan zentiva Bezpečnost (v těhotenství)

Vzhledem k hlavnímu farmakologickému účinku této třídy léčiv by mohlo vést podání vysoké
jednorázové dávky ambrisentanu (tj. předávkování) ke snížení krevního tlaku a k možné hypotenzi a
příznakům souvisejícím s vazodilatací.
Nebylo prokázáno, že by ambrisentan inhiboval transport žlučových kyselin nebo že by byl
významně hepatotoxický. Po dlouhodobém podávání byly u hlodavců v expozicích nižších, než
odpovídají terapeutickým hladinám u člověka, pozorovány zánět a změny epitelu nosní dutiny.
U psů byla při dlouhodobém podávání vysokých dávek ambrisentanu v expozicích vyšších než
20násobek expozice u člověka pozorována mírná zánětlivá odpověď.

U potkanů, kterým byl podáván ambrisentan v expozicích 3krát vyšších, než jsou klinické hodnoty
AUC, byla v nosní dutině zaznamenána hyperplazie nosní kosti (kosti čichové). Hyperplazie nosní
kosti nebyla při podávání ambrisentanu pozorována u myší a psů. Na základě zkušeností s dalšími
sloučeninami je hyperplazie nosní skořepy u potkanů zjevnou odpovědí na nosní zánět.

Při testování in vitro na buňkách savců byl ambrisentan ve vysokých koncentracích klastogenní.
Mutagenní ani genotoxický účinek ambrisentanu nebyl v testech na bakteriích ani ve dvou in vivo
studiích na hlodavcích prokázán.

Ve 2letých studiích perorálního podávání u potkanů a myší nebyl prokázán karcinogenní potenciál.
Byl zaznamenán malý nárůst incidence fibroadenomů prsu (benigních tumorů) a to pouze u samců
potkanů při nejvyšší dávce. Systémová expozice ambrisentanu byla u samců potkanů při této dávce
(na základě AUC v ustáleném stavu) 6násobná ve srovnání s expozicí, které je dosahováno při
klinické dávce 10 mg/den.

Ve studiích toxicity při opakovaném perorálním podávání a ve studiích fertility provedených na
potkaních a myších samcích mimo bezpečnostní rozpětí byla zaznamenána testikulární tubulární
atrofie, která byla v některých případech spojena s aspermií. V průběhu hodnoceného období bez
podávání dávek se testikulární změny zcela neupravily. Nicméně ve studiích na psech trvajících až
39 týdnů při expozici 35krát vyšší, než je expozice u lidí určená na základě AUC, nebyly
pozorovány žádné testikulární změny. Při žádné z testovaných dávek (až 300 mg/kg/den) nebyly
u samců potkanů pozorovány žádné účinky ambrisentanu na motilitu spermií. Při dávkách mg/kg/den bylo pozorováno mírné (< 10%) snížení procenta morfologicky normálních spermií; při
dávkách
100 mg/kg/den (> 9násobek klinické expozice 10 mg/den) však toto snížení pozorováno nebylo.
Vliv ambrisentanu na fertilitu u mužů není znám.

Ambrisentan měl u potkanů a králíků teratogenní účinky. Anomálie dolní čelisti, jazyka a/nebo
patra byly pozorovány ve všech testovaných dávkách. Ve studiích na potkanech byl navíc
zaznamenán zvýšený výskyt defektů komorového septa, defektů kmenových cév, anomálií štítné
žlázy a thymu, osifikace basisphenoidální kosti a lokalizace umbilikální arterie na levé straně
močového měchýře místo na pravé straně. Teratogenita je očekávaným nežádoucím účinkem celé
třídy antagonistů receptorů pro endotelin.

Při expozicích 3krát převyšujících AUC maximálních doporučených dávek u lidí vedlo podávání
ambrisentanu potkaním samicím v období od pozdní březosti po laktaci k nežádoucímu ovlivnění
mateřského chování, ke sníženému přežívání mláďat a k poškození reprodukční schopnosti
potomstva (v pitevním nálezu byla pozorována malá varlata).

U juvenilních potkanů, kterým byl ambrisentan podáván perorálně jednou denně v období 7 až 26,
36 nebo 62 dní po narození (což odpovídá období od narození do pozdní adolescence u lidí), bylo
pozorováno snížení hmotnosti mozku (-3 % až -8 %) bez morfologických nebo neurobehaviorálních
změn, byly ale pozorovány změny dýchacích zvuků, apnoe a hypoxie. Uvedené jevy se vyskytly při
hodnotách AUC odpovídajících přibližně 1,8 až 7násobku pediatrické expozice při dávce 10 mg.
V další studii bylo snížení hmotnosti mozku po podání přípravku 5 týdnů starým potkanům (což
přibližně odpovídá věku 8 let u lidí) pozorováno pouze u samců po podání velmi vysokých dávek.

Dostupné neklinické údaje neumožňují plné objasnění klinického významu těchto zjištění pro děti
ve věku do 8 let.