AMBRISENTAN ZENTIVA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ambrisentan Zentiva 5 mg potahované tablety
Ambrisentan Zentiva 10 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Ambrisentan Zentiva 5 mg potahované tablety
Jedna tableta obsahuje ambrisentanum 5 mg.

Ambrisentan Zentiva 10 mg potahované tablety
Jedna tableta obsahuje ambrisentanum 10 mg.
Pomocné látky se známým účinkem:
Ambrisentan Zentiva 5 mg potahované tablety
Jedna tableta obsahuje přibližně 47,50 mg laktózy (ve formě monohydrátu), přibližně 0,14 mg
sójového lecithinu a přibližně 0,022 mg červeně Allura AC (E129).

Ambrisentan Zentiva 10 mg potahované tablety
Jedna tableta obsahuje přibližně 95,00 mg laktózy (ve formě monohydrátu), přibližně 0,21 mg
sójového lecithinu a přibližně 0,405 mg červeně Allura AC (E129).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.
Ambrisentan Zentiva 5 mg potahované tablety
Světle růžové, čtvercovité, konvexní potahované tablety s vyraženým ”5” na jedné straně a hladké
na druhé straně s délkou/šířkou přibližně 5,9 mm.

Ambrisentan Zentiva 10 mg potahované tablety
Růžové, oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým "10" na jedné straně a hladké na
druhé straně s délkou přibližně 11,1 mm a šířkou přibližně 5,6 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Ambrisentan Zentiva je indikován k léčbě plicní arteriální hypertenze (PAH) II. až III. funkční
třídy (FC) dle klasifikace WHO u dospělých pacientů včetně použití v kombinované terapii
(viz bod 5.1). Účinnost byla prokázána u idiopatické PAH (IPAH) a PAH spojené
s onemocněním pojivové tkáně.

Ambrisentan Zentiva je indikován k léčbě plicní arteriální hypertenze (PAH) II. až III. funkční
třídy (FC) dle klasifikace WHO u dospívajících a dětí (ve věku od 8 do 18 let) včetně použití v
kombinované terapii. Účinnost byla prokázána u idiopatické PAH (IPAH), familiární a

korigované vrozené PAH a PAH spojené s onemocněním pojivové tkáně (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba musí být zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou PAH.

Dávkování

Dospělí
Ambrisentan v monoterapii
Ambrisentan Zentiva se užívá perorálně v počáteční dávce 5 mg jedenkrát denně a dávka může být
zvýšena na 10 mg denně v závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti.

Ambrisentan v kombinaci s tadalafilem
Při užívání v kombinaci s tadalafilem má být Ambrisentan Zentiva titrován do dávky 10 mg jednou
denně.

Ve studii AMBITION pacienti užívali 5 mg ambrisentanu denně po dobu prvních 8 týdnů před
zvýšením až na 10 mg, v závislosti na snášenlivosti (viz bod 5.1). Při užívání v kombinaci
s tadalafilem, pacienti začínali s 5 mg ambrisentanu a 20 mg tadalafilu. V závislosti na
snášenlivosti byla dávka tadalafilu zvýšena po 4 týdnech na 40 mg a dávka ambrisentanu byla
zvýšena po 8 týdnech na 10 mg. Tohoto dosáhlo více než 90 % pacientů. Dávky také mohly být
sníženy v závislosti na snášenlivosti.

Na základě omezených údajů lze usuzovat, že náhlé přerušení léčby ambrisentanem není spojeno
s opětovným zhoršením PAH.

Ambrisentan v kombinaci s cyklosporinem A
Pokud je u dospělých ambrisentan podáván společně s cyklosporinem A, má být jeho dávka
omezena na 5 mg jednou denně a pacient by měl být pečlivě monitorován (viz body 4.5 a 5.2).

Pediatričtí pacienti ve věku od 8 do méně než 18 let
Ambrisentan v monoterapii nebo v kombinaci s jinými léčebnými režimy k léčbě PAH
Ambrisentan Zentiva se užívá perorálně podle níže uvedeného dávkovacího schématu:

Tělesná hmotnost (kg) Počáteční dávka jednou denně
(mg)
Následná titrace dávky
podávané jednou denně (mg)a
≥ 50 5 ≥ 35 až < 50 5 7,≥ 20 až < 35 2,5 a = v závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti (viz bod 5.1)

Ambrisentan v kombinaci s cyklosporinem A
U pediatrických pacientů při současném podávání s cyklosporinem A má být dávka ambrisentanu
u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 50 kg omezena na 5 mg jednou denně nebo u pacientů s tělesnou
hmotností ≥ 20 až < 50 kg na 2,5 mg* jednou denně. Pacient má být pečlivě monitorován (viz
body 4.5 a 5.2).
*Pro dávky vyžadující sílu 2,5 mg nebo 7,5 mg by měl být použit jiný přípravek dostupný na trhu.

Zvláštní populace
Starší pacienti
U pacientů nad 65 let věku není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů s poruchou renální funkce není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2). U jedinců
s těžkou poruchou renální funkce (clearance kreatininu < 30 ml/min) jsou s podáváním
ambrisentanu jen omezené zkušenosti; proto u této skupiny pacientů musí být léčba zahajována
s opatrností a zvláštní opatrnost je nezbytná zejména při zvýšení dávky ambrisentanu na 10 mg.

Pacienti s poruchou funkce jater
Ambrisentan nebyl hodnocen u jedinců s poruchou funkce jater (s cirhózou nebo bez cirhózy).
Vzhledem k tomu, že hlavní metabolickou cestou ambrisentanu je glukuronidace a oxidace
s následným vylučováním žlučí, lze předpokládat, že jaterní poškození může zvýšit expozici (Cmax a
AUC) ambrisentanu. Léčba ambrisentanem se nesmí zahajovat u pacientů s těžkou poruchou funkce
jater nebo s klinicky významně zvýšenými hodnotami jaterních aminotransferáz (více než
trojnásobek horního limitu normálních hodnot (> 3× ULN); viz body 4.3 a 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost ambrisentanu u dětí do 8 let věku nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné
klinické údaje (údaje dostupné pro juvenilní zvířata viz bod 5.3).

Způsob podání
Ambrisentan Zentiva je určen k perorálnímu podání. Doporučuje se užívat tablety celé, nalačno
nebo s jídlem. Doporučuje se, aby tableta nebyla dělena, drcena ani žvýkána.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku, arašídy, sóju nebo kteroukoli pomocnou látku tohoto
přípravku uvedenou v bodě 6.1.
- Těhotenství (viz bod 4.6).
- Ženy v reprodukčním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci (viz body 4.4 a 4.6).
- Kojení (viz bod 4.6).
- Těžké jaterní poškození (s cirhózou nebo bez cirhózy) (viz bod 4.2).
- Výchozí hodnoty jaterních aminotransferáz (aspartátaminotransferázy (AST) a/nebo
alaninaminotransferázy (ALT) > 3× ULN (viz body 4.2 a 4.4).
- Idiopatická plicní fibróza (IPF) se sekundární plicní hypertenzí nebo bez ní (viz bod 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Ambrisentan nebyl hodnocen u dostatečného množství pacientů, aby bylo možno určit
poměr prospěchu/rizika u pacientů s PAH I. funkční třídy dle klasifikace WHO.

U pacientů s PAH IV. funkční třídy dle klasifikace WHO nebyla účinnost ambrisentanu
v monoterapii hodnocena. Při zhoršení klinického stavu by měla být zvážena léčba, která se
doporučuje při těžkém stadiu tohoto onemocnění (např. epoprostenol).

Jaterní funkce
S PAH bývají spojeny poruchy jaterních funkcí. Při léčbě ambrisentanem byly zaznamenány
případy odpovídající autoimunitní hepatitidě, včetně možné exacerbace již existující autoimunitní
hepatitidy, poškození jater a zvýšené hodnoty jaterních enzymů vznikající v možné souvislosti
s léčbou (viz body 4.8 a 5.1). Před zahájením léčby ambrisentanem by proto měly být posouzeny
jaterní aminotransferázy (ALT a AST) a léčba nesmí být zahájena u pacientů s výchozími
hodnotami ALT a/nebo AST > 3× ULN (viz bod 4.3).

Pacienti mají být sledováni s ohledem na příznaky poškození jater a doporučuje se monitorovat
hodnoty ALT a AST každý měsíc. Pokud dojde u pacienta k rozvoji přetrvávajícího, nejasného,

klinicky významného zvýšení hodnot ALT a/nebo AST nebo je-li zvýšení hodnot ALT a/nebo
AST spojeno se známkami nebo příznaky jaterního poškození (např. žloutenka), má být terapie
ambrisentanem přerušena.

U pacientů bez klinických příznaků jaterního poškození nebo žloutenky může být po úpravě hodnot
jaterních enzymů zváženo opětovné zahájení léčby ambrisentanem. Doporučuje se konzultace
s hepatologem.
Koncentrace hemoglobinu
Při léčbě antagonisty receptorů pro endotelin (ERA), včetně ambrisentanu, byly zaznamenány
snížené koncentrace hemoglobinu a snížení hematokritu. K tomuto snížení došlo většinou v průběhu
prvních 4 týdnů léčby a později se hodnoty hemoglobinu obvykle stabilizovaly. Střední snížení
koncentrace hemoglobinu od výchozích hodnot (v rozmezí od 0,9 do 1,2 g/dl) přetrvávalo po dobu
až 4 let během léčby ambrisentanem v dlouhodobém otevřeném rozšíření pivotních klinických
studiích fáze III. V období po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy anémie vyžadující
krevní transfuzi (viz bod 4.8).
U pacientů s klinicky významnou anémií se zahájení léčby ambrisentanem nedoporučuje.
Doporučuje se, aby byly v průběhu léčby ambrisentanem hodnoty hemoglobinu a/nebo
hematokritu monitorovány, např. v 1. měsíci, ve 3. měsíci a dále v pravidelných intervalech v
souladu s klinickou praxí. Pokud je zaznamenán klinicky významný pokles hemoglobinu
nebo hematokritu a jiné příčiny tohoto poklesu jsou vyloučeny, mělo by být zváženo snížení
dávky nebo přerušení léčby. Výskyt anémie se zvýšil, když byl ambrisentan podáván v
kombinaci s tadalafilem (frekvence výskytu nežádoucích účinků 15 %) v porovnání s
výskytem anémie, kdy byly ambrisentan a tadalafil podávány samostatně jako monoterapie (% a 11 %).

Retence tekutin
Při užívání antagonistů receptorů pro endotelin (ERA), včetně ambrisentanu, byl zaznamenán
periferní edém. Periferní edém zaznamenaný v klinických studiích s ambrisentanem byl ve většině
případů mírný až středně závažný, je však možné, že se vyskytoval častěji a že byl závažnější u
pacientů ≥ 65 let. Periferní edém byl hlášen častěji při užívání dávky 10 mg ambrisentanu
v krátkodobých klinických studiích (viz bod 4.8).
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy retence tekutin, ke kterým došlo během
několika týdnů po zahájení léčby ambrisentanem. V některých případech bylo k obnovení
rovnováhy tekutin nebo u dekompenzovaného srdečního selhání nutné podání diuretik nebo
hospitalizace. Pokud je u pacientů zaznamenána již existující zvýšená retence tekutin, je třeba
ji vhodným způsobem řešit ještě před zahájením léčby ambrisentanem.

Dojde-li během léčby ambrisentanem k rozvoji klinicky významné retence tekutin (s nárůstem
tělesné hmotnosti nebo bez něj), je nutno posoudit příčinu tohoto stavu, kterou může být léčba
ambrisentanem nebo již existující srdeční selhávání, a je třeba zvážit možnost eventuální
specifické léčby nebo přerušení léčby ambrisentanem. Výskyt periferního edému se zvýšil, když
byl ambrisentan podáván v kombinaci s tadalafilem (frekvence výskytu nežádoucího účinků %), v porovnání s výskytem periferního edému, kdy byly ambrisentan a tadalafil podávány jako
monoterapie (38 % a 28 %). Výskyt periferního edému byl nejvyšší během prvního měsíce po
zahájení léčby.

Ženy v reprodukčním věku
Léčba přípravkem Ambrisentan Zentiva může být u žen v reprodukčním věku zahájena pouze
v případě, že je výsledek jejich těhotenského testu provedeného před zahájením léčby negativní a
pouze při používání účinné antikoncepce. V případě pochybností, jakou antikoncepci doporučit
konkrétní pacientce, by měla být zvážena konzultace s gynekologem. V průběhu léčby
ambrisentanem se doporučuje provádět jednou měsíčně těhotenské testy (viz body 4.3 a 4.6).


Plicní venookluzivní nemoc
U pacientů s plicní venookluzivní nemocí byly při užívání vazodilatačních léčivých přípravků, jako
jsou například ERA, hlášeny případy vzniku edému plic. Tudíž dojde-li při léčbě ambrisentanem u
pacientů s PAH ke vzniku akutního edému plic, musí být zvažována možnost přítomnosti
venookluzivní nemoci.

Současné podávání s jinými léčivými přípravky
Pacienti, kterým je podáván ambrisentan, musí být po zahájení léčby rifampicinem pečlivě
sledováni (viz body 4.5 a 5.2).

Pomocné látky
Tablety přípravku Ambrisentan Zentiva obsahují monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými
dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy
a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
Tento léčivý přípravek obsahuje sójový lecithin (viz bod 4.3). Sójový lecithin může obsahovat
rezidua sójové bílkoviny, a proto pokud je pacient přecitlivělý na sóju nebo na arašídy, nesmí
ambrisentan užívat. Tento léčivý přípravek obsahuje azobarvivo hlinitý lak červeně Allura AC
(E129), které může vyvolat alergickou reakci.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ambrisentan neinhibuje ani neindukuje enzymy I. fáze nebo II. fáze metabolické přeměny léčiva
v klinicky významných koncentracích v předklinických studiích in vitro a in vivo. Z této skutečnosti
lze usuzovat na nízký potenciál ambrisentanu k ovlivnění profilu léčivých přípravků
metabolizovaných touto cestou.

Možná indukce aktivity CYP3A4 způsobená ambrisentanem byla hodnocena u zdravých
dobrovolníků. Výsledky tohoto hodnocení nenasvědčují tomu, že by měl ambrisentan indukční
účinek na izoenzym CYP3A4.

Cyklosporin A
Společné podávání ambrisentanu a cyklosporinu A u zdravých dobrovolníků vedlo v rovnovážném
stavu ke dvojnásobnému zvýšení expozice ambrisentanu. To může být v důsledku cyklosporinem A
způsobené inhibice transportérů a metabolických enzymů zahrnutých do farmakokinetiky
ambrisentanu. Proto při současném podávání s cyklosporinem A má být dávka ambrisentanu u
dospělých nebo pediatrických pacientů s tělesnou hmotností ≥ 50 kg omezena na 5 mg jednou
denně; u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností ≥ 20 až < 50 kg má být dávka omezena na 2,mg jednou denně (viz bod 4.2). Mnohočetné dávky ambrisentanu neměly na expozici cyklosporinu
A vliv, a proto není úprava dávky cyklosporinu A nutná.

Rifampicin
Současné podávání rifampicinu (inhibitor transportního proteinu pro organické anionty [OATP],
silný induktor CYP3A a 2C19 a induktor P-gp a uridindifosfát glukuronosyltransferáz [UGT])
s ambrisentanem bylo spojeno s přechodným (přibližně dvojnásobným) zvýšením expozice
ambrisentanu po počátečních dávkách podaných zdravým dobrovolníkům. Do osmého dne se však
hladina upravila a podávání rifampicinu v ustáleném stavu nemělo žádný klinicky relevantní vliv na
expozici ambrisentanu. Pacienti, kterým je podáván ambrisentan, musí být po zahájení léčby
rifampicinem pečlivě sledováni (viz body 4.5 a 5.2).

Inhibitory fosfodiesterázy
Současné podávání ambrisentanu s inhibitory fosfodiesterázy, a to se sildenafilem nebo tadalafilem
(obě látky jsou substráty pro CYP3A4) zdravým dobrovolníkům nemělo významný vliv na

farmakokinetiku inhibitorů fosfodiesterázy nebo ambrisentanu (viz bod 5.2).

Další cílená léčba PAH
Účinnost a bezpečnost ambrisentanu při současné další léčbě PAH (např. prostanoidy a stimulátory
rozpustné guanylátcyklázy) nebyly v kontrolovaných klinických studiích u pacientů s PAH
specificky hodnoceny (viz bod 5.1). Žádné specifické interakce mezi ambrisentanem a stimulátory
rozpustné guanylátcyklázy nebo prostanoidy se neočekávají na základě známých dat
o biotransformaci (viz bod 5.2). Nicméně, studie specifických lékových interakcí s těmito léky
nebyly provedeny. Proto se při současném užívání těchto léčiv doporučuje postupovat s opatrností.

Perorální antikoncepce
V klinické studii se zdravými dobrovolníky neovlivnilo podávání ambrisentanu v dávce 10 mg
jedenkrát denně v ustáleném stavu významně farmakokinetiku složek kombinované perorální
antikoncepce - ethinylestradiolu a norethisteronu - po jednorázovém podání (viz bod 5.2). Na
základě této farmakokinetické studie se nepředpokládá, že by ambrisentan významně ovlivňoval
expozici antikoncepčním přípravkům s obsahem estrogenu nebo progestinu.

Warfarin
Ve studii se zdravými dobrovolníky neměl ambrisentan žádný vliv na farmakokinetiku warfarinu
v ustáleném stavu ani na antikoagulační aktivitu warfarinu (viz bod 5.2). Podobně warfarin neměl
klinicky signifikantní vliv na farmakokinetiku ambrisentanu. Navíc u pacientů neměl ambrisentan
celkově žádný vliv na týdenní dávku antikoagulancií typu warfarinu, protrombinový čas (PT)
ani na mezinárodní normalizovaný poměr (INR).
Ketokonazol
Podávání ketokonazolu (silného inhibitoru CYP3A4) v rovnovážném stavu nevedlo ke klinicky
významnému zvýšení expozice ambrisentanu (viz bod 5.2).

Vliv ambrisentanu na xenobiotické transportéry
In vitro ambrisentan při klinicky relevantních koncentracích u lidí neinhibuje transportéry, včetně
P-glykoproteinu (Pgp), proteinu resistence karcinomu prsu (BCRP), izoformy 2 proteinu
mnohočetné lékové rezistence (MRP2), exportní pumpu žlučových kyselin (BSEP), polypeptidy
transportující organické ionty (OATP1B1 and OATP1B3) a na sodíku závislý kotransportér
taurocholátu sodného (NTCP).

Ambrisentan je substrátem pro eflux zprostředkovaný Pgp.

In vitro studie prováděné na potkaních hepatocytech taktéž prokázaly, že ambrisentan neindukuje
expresi proteinů Pgp, BSEP ani MRP2.

Podávání ambrisentanu nemělo v ustáleném stavu po jeho jednorázovém podání žádný klinicky
významný účinek na farmakokinetiku digoxinu, substrátu pro Pgp, (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Léčba ambrisentanem může být u žen ve fertilním věku zahájena pouze v případě, že je výsledek
jejich těhotenského testu provedeného před zahájením léčby negativní a pouze při používání účinné
antikoncepce. V průběhu léčby ambrisentanem se doporučuje provádět jednou měsíčně těhotenské
testy.

Těhotenství

Ambrisentan je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Ve studiích na zvířatech byla prokázána
teratogenita ambrisentanu. S podáváním u lidí nejsou žádné zkušenosti.
Ženy užívající ambrisentan musí být upozorněny na riziko poškození plodu a pokud dojde
k otěhotnění, musí být zahájena alternativní léčba (viz body 4.3, 4.4 a 5.3).

Kojení
Není známo, zda je ambrisentan vylučován do lidského mateřského mléka. Vylučování
ambrisentanu do mléka nebylo u zvířat hodnoceno. Z tohoto důvodu je u pacientek užívajících
ambrisentan kojení kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fertilita u mužů
Dlouhodobé podávání antagonistů receptorů pro endotelin (včetně ambrisentanu) u samců
laboratorních zvířat bylo spojeno s rozvojem tubulární atrofie varlat (viz bod 5.3). Ačkoli nebyl ve
studii ARIES-E nalezen žádný zřejmý důkaz škodlivého vlivu dlouhodobé expozice ambrisentanu
na počet spermií, chronické podávání ambrisentanu bylo spojováno se změnami markerů
spermatogeneze. Bylo pozorováno snížení plazmatických koncentrací inhibinu B a zvýšení
plazmatických koncentrací FSH. Vliv na fertilitu u mužů není znám, ale narušení spermatogeneze
nelze vyloučit. V klinických studiích nebylo dlouhodobé užívání ambrisentanu spojeno se změnami
plazmatických hladin testosteronu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ambrisentan má mírný nebo středně významný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při
zvažování schopnosti pacienta provádět činnosti, které vyžadují rozhodovací, motorické a
kognitivní schopnosti je třeba vzít v úvahu klinický stav pacienta a profil nežádoucích účinků
ambrisentanu (jako je hypotenze, závrať, astenie a únava) (viz bod 4.8). Pacienti mají být před
řízením a obsluhou strojů upozorněni, jak je může ambrisentan ovlivnit.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky v souvislosti s léčbou ambrisentanem byly periferní
edém (37 %) a bolest hlavy (28 %). Vyšší dávky (10 mg) byly spojovány s vyšší incidencí těchto
nežádoucích účinků a periferní edém měl u pacientů ≥ 65 let věku závažnější projevy v
krátkodobých klinických studiích (viz bod 4.4).

Mezi závažné nežádoucí účinky spojené s užíváním ambrisentanu patří anemie (pokles
hemoglobinu, pokles hematokritu) a hepatotoxicita.

Při léčbě antagonisty receptorů pro endotelin (ERA), včetně ambrisentanu, byly zaznamenány
snížené koncentrace hemoglobinu a snížení hematokritu (10%). K tomuto snížení došlo většinou
v průběhu prvních 4 týdnů léčby a později se hodnoty hemoglobinu obvykle stabilizovaly (viz bod
4.4).

Při léčbě ambrisentanem byly zaznamenány případy zvýšené hodnoty jaterních enzymů (2 %),
poškození jater a autoimunitní hepatitidy (včetně exacerbace již existujícího onemocnění) (viz body
4.4 a 5.1).

Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Skupiny četností jsou definovány následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <
1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). U nežádoucích účinků závislých na dávce je

uváděna skupina četností odpovídající vyšší dávce ambrisentanu V každé skupině četností jsou
nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Třída orgánového systému Frekvence Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté Anemie (pokles hemoglobinu,
pokles hematokritu)Poruchy imunitního systému Časté Hypersenzitivní reakce (např.
angioedém, vyrážka, pruritus)
Poruchy nervového systému Velmi časté Bolest hlavy (včetně bolesti
sinusů, migrény)2, závrať
Poruchy oka

Časté Rozmazané vidění, poruchy
zraku
Poruchy ucha a labyrintu Časté TinitusMéně časté Náhlá ztráta sluchuSrdeční poruchy Velmi časté Palpitace
Časté Srdeční selháníCévní poruchy Velmi časté Návaly horka/zrudnutíČasté Hypotenze, synkopa
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi časté Dyspnoe6, kongesce horních
cest dýchacích (včetně nosu a
vedlejších nosních dutin)7,
nazofaryngitidaČasté Epistaxe, rinitida7, sinusitidaGastrointestinální poruchy Velmi časté Nauzea, průjem, zvraceníČasté Bolest břicha, zácpa
Poruchy jater a žlučových cest Časté Zvýšení jaterních
aminotransferáz
Méně časté Poškození jater (viz bod 4.4),
autoimunitní hepatitida (viz
bod 4.4)
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté VyrážkaCelkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Velmi časté Periferní otok, retence tekutin,
bolest/hrudní diskomfort5,
únava
Časté Astenie
1Viz bod „Popis vybraných nežádoucích účinků“.
2Bolesti hlavy se objevují častěji při užívání ambrisentanu v dávce 10 mg.
3Výskyt byl pozorován pouze v placebem kontrolované klinické studii hodnotící podávání
ambrisentanu v kombinaci s tadalafilem.
4Většina hlášených případů srdečního selhání byla spojována s retencí tekutin.
5Uváděné frekvence výskytu byly pozorovány v placebem kontrolované klinické studii hodnotící
podávání ambrisentanu v kombinaci s tadalafilem. Při monoterapii ambrisentanem byl
pozorován nižší výskyt.
6Krátce po zahájení léčby ambrisentanem byly hlášeny případy zhoršení dyspnoe nejasné etiologie.
7Incidence nazální kongesce byla v průběhu léčby ambrisentanem závislá na dávce.
8Vyrážka včetně erytematózní vyrážky, generalizované vyrážky, papulární vyrážky a svědivé
vyrážky.


Popis vybraných nežádoucích účinků
Snížení hodnot hemoglobinu
V období po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy anémie, které vyžadovaly podání krevní
transfuze (viz bod 4.4). Snížení hodnot hemoglobinu (anémie) bylo častější při užívání
ambrisentanu v dávce 10 mg.
Ve 12týdenních placebem kontrolovaných klinických studiích fáze 3 došlo ve skupině pacientů
užívající ambrisentan ke snížení průměrných koncentrací hemoglobinu a toto snížení bylo
zaznamenáno již ve 4. týdnu léčby (snížení o 0,83 g/dl). Průměrné změny oproti výchozímu stavu se
stabilizovaly v průběhu následujících 8 týdnů. Celkem u 17 pacientů (6,5 %) ve skupině léčené
ambrisentanem došlo ke snížení hemoglobinu o ≥ 15 % ve srovnání s výchozími hodnotami, což byl
pokles pod dolní hranici normálních hodnot.

Pediatrická populace

Bezpečnost ambrisentanu byla hodnocena u 41 pediatrických pacientů s PAH ve věku od 8 do méně
než 18 let, kteří byli v rámci otevřené studie fáze 2b probíhající po dobu 24 týdnů léčeni
ambrisentanem v dávce 2,5 mg nebo 5 mg podávaným jednou denně (skupina s nízkou dávkou)
nebo ambrisentanem v dávce 2,5 mg nebo 5 mg podávaným jednou denně titrovaným na 5 mg, 7,mg nebo 10 mg podle tělesné hmotnosti (skupina s vysokou dávkou) samostatně nebo v kombinaci
s jinými léčivými přípravky pro léčbu PAH. U 38 z uvedených 41 dětí byla bezpečnost dále
hodnocena v rámci probíhající dlouhodobé návazné studie. Pozorované nežádoucí účinky, které
byly vyhodnoceny jako související s ambrisentanem, odpovídaly nežádoucím účinkům
pozorovaným v kontrolovaných studiích u dospělých pacientů, přičemž nejčastěji se vyskytovaly
bolesti hlavy (15 %, 6/41 dětí během 24týdenní otevřené studie fáze 2b a 8 %, 3/38 dětí během
dlouhodobé návazné studie) a nosní kongesce (8 %, 3/41 dětí během 24týdenní otevřené studie fáze
2b).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

U zdravých dobrovolníků bylo užití jednorázové dávky 50 mg a 100 mg (5 – 10násobek maximální
doporučené dávky) doprovázeno bolestí hlavy, návaly horka / zrudnutím, závratí, nauzeou a zduřením
nosní sliznice.

Vzhledem k mechanismu účinku by předávkování ambrisentanem mohlo vést k hypotenzi (viz bod
5.3). Při výrazné hypotenzi může být nezbytná aktivní kardiovaskulární podpora. Specifické
antidotum není známo.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antihypertenziva, jiná antihypertenziva, ATC kód: C02KX

Mechanismus účinku
Ambrisentan je perorálně účinný antagonista receptorů pro endotelin (ERA) s afinitou
k endotelinovému receptoru typu A (ETA) patřící do třídy kyseliny propionové. Endotelin hraje
významnou roli v patofyziologii PAH.

- Ambrisentan je antagonista ETA (přibližně 4 000× selektivnější pro receptory typu ETA v
porovnání s ETB).
- Ambrisentan blokuje subtyp endotelinového receptoru typu ETA, který se nachází zejména
o v hladké svalovině cév a v srdečních myocytech. Tím zabraňuje endotelinem
zprostředkované aktivaci systémů druhého posla, která vede k vazokonstrikci a
proliferaci buněk hladkého svalstva.
- V důsledku vyšší afinity ambrisentanu k receptorům ETA než k ETB se předpokládá zachování
tvorby vazodilatačně působícího oxidu dusnatého a prostacyklinu, která je zprostředkována
receptory ETB.

Klinická účinnost a bezpečnost
Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované
pilotní studie fáze III (ARIES-1 a 2). Ve studii ARIES-1, které se účastnilo 201 pacientů, byl
porovnáván ambrisentan v dávce 5 mg a 10 mg s placebem. Ve studii ARIES-2, které se účastnilo
192 pacientů, byl porovnáván ambrisentan v dávce 2,5 mg a 5 mg s placebem. V obou studiích byl
ambrisentan přidáván k podpůrným/původním léčivým přípravkům, která mohla zahrnovat
kombinaci digoxinu, antikoagulancií, diuretik, kyslíku a vazodilatancií (blokátory kalciového
kanálu, ACE-inhibitory). Pacienti účastnící se studií měli IPAH nebo PAH spojenou s
onemocněním pojivové tkáně (PAH-CTD). Většina pacientů měla příznaky II. stupně (38,4 %) nebo
III. stupně (55,0 %) WHO funkční klasifikace. Pacienti s preexistujícím jaterním onemocněním
(cirhóza nebo klinicky významně zvýšené hodnoty aminotransferáz) a pacienti užívající jinou
cílenou léčbu PAH (např. prostanoidy) byli ze studie vyloučeni. Hemodynamické parametry nebyly
v těchto studiích hodnoceny.

Primárním cílovým parametrem účinnosti definovaným pro fázi III klinických studií bylo zlepšení
zátěžové kapacity, které bylo hodnoceno jako změna vzdálenosti 6 minutové chůze (6MWD)
měřené ve 12. týdnu oproti stavu před léčbou. V obou studiích vedla léčba ambrisentanem ve všech
podávaných dávkách k významnému zlepšení 6MWD.
Zlepšení průměrné 6MWD upravené k placebovému účinku při užívání dávky 5 mg činilo ve
12. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou 30,6 m (95% IS: 2,9 až 58,3; p = 0,008) ve studii ARIES-
a 59,4 m (95% IS: 29,6 až 89,3; p < 0,001) ve studii ARIES-2. Zlepšení průměrné 6MWD
upravené k placebovému účinku při užívání dávky 10 mg činilo ve studii ARIES-1 51,4 m (95% IS:
26,6 až 76,2; p < 0,001).

Byla též provedena předem specifikovaná kombinovaná analýza výsledků studií fáze III (ARIES-
C). Zlepšení průměrné 6MWD upravené k placebovému účinku činilo při užívání dávky 5 mg 44,m (95% IS: 24,3 až 64,9; p < 0,001) a při užívání dávky 10 mg 52,5 m (95% IS: 28,8 až 76,2;
p < 0,001).

Ve studii ARIES-2 ambrisentan (ve skupině s kombinovanou dávkou) významně prodloužil dobu
do klinického zhoršení PAH ve srovnání s placebem (p < 0,001), došlo k 80% snížení rizika výskytu
(95% IS: 47 % až 92 %) sledovaných faktorů. Hodnocení zahrnovalo: úmrtí, transplantaci plic,
hospitalizaci pro PAH, atriální septostomii, přidání další medikace k léčbě PAH a kritéria pro
předčasné ukončení léčby. Ve skupině s kombinovanou dávkou bylo ve srovnání s placebem
pozorováno statisticky významné zlepšení (3,41 ± 6,96) fyzických funkcí hodnocených podle
stupnice "SF-36 Health Survey" (-0,20 ± 8,14; p = 0,005). Léčba ambrisentanem vedla ke statisticky
významnému zlepšení indexu BDI ("Borg Dyspnoe Index") ve 12. týdnu [BDI upravený
k placebovému účinku -1,1 (95% IS: -1,8 až -0,4; p = 0,019; skupina s kombinovanou dávkou)].
Údaje z dlouhodobých klinických studií

Pacienti, kteří se účastnili studií ARIES 1 a 2, byli způsobilí účastnit se dlouhodobé otevřené
rozšířené studie ARIES-E (n = 383). Kombinovaná střední expozice léčivému přípravku byla
přibližně 145 ± 80 týdnů a maximální expozice byla přibližně 295 týdnů. Hlavním primárním
cílovým parametrem studie byla incidence a závažnost nežádoucích účinků souvisejících
s dlouhodobou expozicí ambrisentanu, včetně sérových jaterních testů. Nálezy týkající se
bezpečnosti pozorované při dlouhodobé expozici ambrisentanu v této studii byly obecně shodné
s nálezy pozorovanými ve 12týdenních placebem kontrolovaných studiích.

Pozorovaná pravděpodobnost přežívání u subjektů léčených ambrisentanem (skupina
s kombinovanou dávkou ambrisentanu) byla 93 % po 1 roce léčby, 85 % po 2 letech a 79 % po letech léčby.

V otevřené studii (AMB222) byl ambrisentan hodnocen u 36 pacientů a cílem studie bylo posouzení
incidence zvýšených koncentrací aminotransferáz v séru u pacientů, u kterých došlo k předchozímu
přerušení léčby jinými antagonisty receptorů pro endotelin z důvodu zvýšení koncentrací
aminotransferáz. Během průměrné doby 53 týdnů léčby ambrisentanem nebylo u žádného
z pacientů zaznamenáno zvýšení sérových koncentrací ALT > 3× ULN, které by vyžadovalo trvalé
ukončení léčby. U padesáti procent pacientů došlo během této doby ke zvýšení dávky ambrisentanu
z 5 mg na 10 mg.
Kumulativní incidence zvýšených sérových koncentrací aminotransferáz > 3× ULN ve všech
studiích fáze II a III (včetně příslušné otevřené rozšířené studie) činila 17 subjektů ze 483 při
průměrné délce expozice 79,5 týdnů. To odpovídá četnosti 2,3 příhody na 100 pacientoroků
expozice ambrisentanu. V otevřené dlouhodobé rozšířené studii ARIES-E bylo u pacientů léčených
ambrisentanem dvouleté riziko rozvoje elevací sérových aminotransferáz > 3× ULN 3,9 %.

Další klinické údaje
Ve studii fáze 2 (AMB220) bylo po 12 týdnech léčby u pacientů s PAH (n = 29) zaznamenáno
zlepšení hemodynamických parametrů. Léčba ambrisentanem vedla ke zvýšení průměrného
srdečního indexu, ke snížení průměrného tlaku v plicnici a ke snížení průměrné plicní cévní
rezistence.

Při léčbě ambrisentanem byl hlášen pokles systolického a diastolického krevního tlaku. V placebem
kontrolovaných klinických studiích trvajících 12 týdnů byl průměrný pokles systolického krevního
tlaku od výchozích hodnot do ukončení léčby 3 mmHg a diastolického krevního tlaku 4,2 mmHg.
Průměrný pokles systolického i diastolického krevního tlaku přetrvával po dobu až 4 let během
léčby ambrisentanem v dlouhodobé otevřené studii ARIES-E.
V interakční studii u zdravých dobrovolníků nebyl zaznamenán klinicky významný vliv na
farmakokinetiku ambrisentanu nebo sildenafilu a tato kombinace byla dobře snášena. Počet
pacientů, kteří užívali ambrisentan současně se sildenafilem, činil ve studii ARIES-E 22 pacientů
(5,7 %)
a ve studii AMB222 17 pacientů (47 %). Žádné další problémy vztahující se k bezpečnosti nebyly
u těchto pacientů zaznamenány.

Klinická účinnost v kombinaci s tadalafilem
Multicentrická, dvojitě zaslepená, událostí řízená studie fáze III s aktivním komparátorem
(AMB112565/AMBITION) byla provedena pro posouzení účinnosti počáteční kombinace
ambrisentanu a tadalafilu versus monoterapie buď ambrisentanem nebo tadalafilem samotným na
500 dosud neléčených pacientech s PAH, randomizovaných v poměru 2:1:1. Žádný z pacientů
nedostával pouze placebo. Primární analýza hodnotila skupinu s kombinací oproti poolovaným
datům skupin s monoterapií. Podpůrné srovnání skupiny s kombinovanou léčbou versus jednotlivé
skupiny s monoterapií bylo též provedeno. Pacienti s výraznou anémií, retencí tekutin nebo
vzácnými chorobami sítnice byli vyloučeni v souladu s kritérii investigátorů. Pacienti s hodnotami
ALT a AST ≥ dvojnásobku horní hranice normy byli rovněž vyloučeni.


Při vstupu do studie bylo 96 % pacientů naivních s ohledem na jakoukoli předchozí PAH
specifickou léčbu a střední doba od diagnózy do vstupu do studie byla 22 dní. Pacienti, kteří
začínali s ambrisentanem 5 mg a tadalafilem 20 mg, byli titrováni na 40 mg tadalafilu ve 4. týdnu a
10 mg ambrisentanu v 8. týdnu, pokud nebyly problémy se snášenlivostí. Střední doba dvojitě
zaslepené léčby pro kombinovanou terapii byla vyšší než 1,5 roku.

Primárním cílovým parametrem byl čas do prvního výskytu klinického selhání, definovaného jako:
- úmrtí, nebo
- hospitalizace kvůli zhoršení PAH;
- progrese onemocnění;
- dlouhodobá nevyhovující klinická odpověď.

Střední věk všech pacientů byl 54 let (SD 15, rozpětí 18–75 let). Pacienti byli na začátku studie ve
II. (31 %) a III. (69 %) funkční třídě dle klasifikace WHO. Idiopatická nebo dědičná PAH byla
nejčastější etiologií ve studované populaci (56 %), následovaná PAH v důsledku poškození
pojivové tkáně (37 %), PAH související s léčivy a toxiny (3 %), korigovanými nekomplikovanými
vrozenými srdečními vadami (2 %) a HIV (2 %). Pacienti s PAH II. A III. třídy dle klasifikace
WHO měli střední výchozí 6MWD 353 metrů.

Výsledky hodnocení
Léčba kombinovanou terapií měla za následek 50% snížení rizika (poměr rizika [PR] 0,502; 95%
CI: 0,348 až 0,724; p = 0,0002) složeného parametru účinnosti klinického selhání až do poslední
návštěvy ve srovnání s monoterapií [Obrázek 1 a Tabulka 1]. Efekt léčby spočívající v 63% snížení
nutnosti hospitalizace při kombinované terapii byl zaznamenán brzy a byl zachován během léčby.
Účinnost kombinované terapie vzhledem k primárnímu cílovému parametru byla konzistentní ve
srovnání s individuální monoterapií a napříč podskupinami podle věku, etnického původu,
zeměpisné oblasti, etiologie (IPAH / hPAH a PAH-CTD). Účinek byl významný pro pacienty jak
II., tak i III. funkční třídy dle klasifikace WHO.

Obrázek
Tabulka

Ambrisentan +
Tadalafil
(n = 253)
Monoterapie
Poolovaná data
(n = 247)
Ambrisentan
monoterapie
(n = 126)
Tadalafil
monoterapie
(n = 121)
Čas do události – prvního klinického selhání (určeno)
Klinické selhání, počet (%) 46 (18) 77 (31) 43 (34) 34 (28)

Poměr rizika (95% CI)
0,(0,348–0,724)
0,(0,314–0,723)
0,(0,338–0,827)
Hodnota p, Log-rank test 0,0002 0,0004 0,
Jednotlivé události stanovené jako událost prvního klinického selhání (určeno)
Úmrtí (všechny příčiny) 9 (4 %) 8 (3 %) 2 (2 %) 6 (5 %)
Hospitalizace pro zhoršení
PAH
10 (4 %) 30 (12 %) 18 (14 %) 12 (10 %)
Progrese nemoci 10 (4 %) 16 (6 %) 12 (10 %) 4 (3 %)
Dlouhodobě neuspokojivá
klinická odpověď
17 (7 %) 23 (9 %) 11 (9 %) 12 (10 %)
Čas do první hospitalizace pro zhoršení PAH (určeno)
První hospitalizace, časový
údaj (%)
19 (8 %) 44 (18 %) 27 (21 %) 17 (14 %)
Poměr rizika (95% CI) 0,372 0,323 0,Hodnota p, Log-rank test 0,0002 < 0,0001 0,
Sekundární cílové parametry účinnosti
Jako sekundární cílové parametry účinnosti byly testovány:
Tabulka Sekundární cílové
parametry účinnosti
(změna od zahájení
studie do 24 týdne)
Ambrisentan
+ Tadalafil
Monoterapie
Poolovaná
data
Rozdíl a interval
spolehlivosti
hodnota p


NT-proBNP (% snížení)


-67,

-50,
% rozdíl
-33,8; 95% CI:
-44,8; -20,

p < 0,
% subjektů dosahujících
uspokojivé klinické
odpovědi ve 24. týdnu




Poměr
pravděpodobnosti
1,56;
95% CI: 1,05;
2,

p = 0,

6MWD (m, střední
změna)

49,
23,8 22,75m; 95% CI: 12,00; 33,
p < 0,
Idiopatická plicní fibróza
Byla provedena studie hodnotící 492 pacientů (ambrisentan n = 329, placebo n = 163) s idiopatickou
plicní fibrózou (IPF), z nichž 11 % mělo sekundární plicní hypertenzi (WHO skupina 3). Studie ale
byla ukončena předčasně, když bylo zjištěno, že primární cílový parametr účinnosti nemůže být
splněn (studie ARTEMIS-IPF). Ve skupině s ambrisentanem bylo pozorováno 90 případů (27 %)
progrese IPF (včetně hospitalizace z důvodu zhoršení respirace) nebo úmrtí ve srovnání s 28 případy
(17 %) ve skupině s placebem. Ambrisentan je proto kontraindikován u pacientů s IPF se sekundární
plicní hypertenzí nebo bez ní (viz bod 4.3).

Pediatrická populace

Studie AMBBezpečnost a snášenlivost ambrisentanu podávaného jednou denně po dobu 24 týdnů byla
hodnocena v rámci otevřené nekontrolované studie u 41 pediatrických pacientů s PAH ve věku od do méně než 18 let (medián: 13 let). Etiologie PAH zahrnovala případy s idiopatickou PAH (n=26;
63 %), vrozenou PAH přetrvávající i po chirurgickém výkonu (n=11; 27 %), sekundární PAH
v souvislosti s onemocněním pojivové tkáně (n=1; 2 %) a familiární PAH (n=3; 7,3 %). Z subjektů s vrozenou srdeční vadou mělo 9 defekt komorového septa, 2 defekt síňového septa a perzistující patentní ductus arteriosus. Pacienti byli na začátku léčby v rámci studie ve II. funkční
třídě (n=32; 78 %) nebo ve III. funkční třídě (n=9; 22 %) dle klasifikace WHO. Při vstupu do studie
byli pacienti léčeni léčivými přípravky k léčbě PAH (nejčastěji monoterapií inhibitory PDE5 [n=18;
44 %], kombinovanou terapií inhibitory PDE5 a prostanoidy [n=8; 20 %]) nebo monoterapií
prostanoidy [n=1; 2 %] a v léčbě PAH pokračovali i v průběhu studie. Pacienti byli rozděleni do
dvou skupin dle podávané dávky: jedné skupině byl podáván jednou denně ambrisentan v dávce 2,mg nebo 5 mg (skupina s nízkou dávkou, n=21) a druhé skupině byl podáván jednou denně
ambrisentan v dávce 2,5 mg nebo 5 mg titrovaný na 5 mg, 7,5 mg nebo 10 mg podle tělesné
hmotnosti (skupina s vysokou dávkou, n=20). Na základě klinické odpovědi a snášenlivosti bylo po
týdnech titrováno celkem 20 pacientů z obou skupin, 37 pacientů studii dokončilo, 4 pacienti ze
studie odstoupili.

Nebyl pozorován žádný trend ve vlivu dávkování ambrisentanu na hlavní parametr účinnosti – test
zátěžové kapacity (šestiminutový test chůzí – 6MWD). Průměrná změna 6MWD oproti výchozí
hodnotě činila ve 24. týdnu u pacientů ve skupině s nízkou dávkou +55,14 m (95% CI: 4,32; 105,95)
u 18 pacientů, a ve skupině s vysokou dávkou +26,25 m (95% CI: -4,59; 57,09) u 18 pacientů.
Průměrná změna 6MWD oproti výchozí hodnotě činila ve 24. týdnu u všech 36 pacientů (obě
skupiny společně) +40,69 m (95% CI: 12,08; 69,31). Tyto výsledky byly v souladu s výsledky
pozorovanými u dospělých. Ve 24. týdnu bylo 95 % pacientů ve skupině s nízkou dávkou, respektive
100 % pacientů ve skupině s vysokou dávkou, i nadále stabilních (funkční třída nezměněna nebo
zlepšena). KaplanůvMeierův odhad funkce přežití bez zhoršení PAH (úmrtí [všechny příčiny],
transplantace plic nebo hospitalizace z důvodu zhoršení PAH nebo zhoršení zdravotního stavu v
souvislosti s PAH) činil ve 24. týdnu 86 % ve skupině s nízkou dávkou a 85 % ve skupině s vysokou
dávkou.

Hemodynamické parametry byly měřeny u 5 pacientů (skupina s nízkou dávkou). Průměrné zvýšení
srdečního indexu oproti výchozí hodnotě činilo +0,94 l/min/m2, průměrné snížení středního
pulmonálního arteriálního tlaku činilo -2,2 mmHg a průměrné snížení plicní vaskulární resistence
(PVR) činilo -277 dyn s/cm 5 (-3,46 mmHg/l/min).

U pediatrických pacientů s PAH, kteří dostávali ambrisentan po dobu 24 týdnů, byl geometrický
průměr poklesu NT-pro-BNP oproti výchozí hodnotě 31 % ve skupině s nízkou dávkou (2,5 a 5 mg)
a 28 % ve skupině s vysokou dávkou (5; 7,5 a 10 mg).


Studie AMBDlouhodobé údaje byly získány od 38 ze 41 pacientů léčených ambrisentanem v 24týdenní
randomizované studii. Průměrná doba léčby ambrisentanem činila 3,4 ± 1,8 roku (až do 6,4 roku),
přičemž 63 % pacientů bylo léčeno alespoň 3 roky a 42 % alespoň 4 roky. Pacienti mohli podle
potřeby v navazující otevřené studii užívat i další léčivé přípravky pro léčbu PAH. U většiny
pacientů byla diagnostikována idiopatická nebo dědičná PAH (68 %). Celkem 46 % pacientů
zůstalo ve II. funkční třídě dle klasifikace WHO. Kaplanův-Meierův odhad funkce přežití činil
94,42 % po 3 letech od zahájení léčby, respektive 90,64 % po 4 letech. Ve stejných časových
bodech nevykazovalo 77,09 % a 73,24 % pacientů zhoršení PAH, přičemž zhoršení bylo definováno
jako úmrtí (všechny příčiny), zapsání do pořadníku na transplantaci plic nebo atriální septostomii,
hospitalizace z důvodu zhoršení PAH, změna dávkování ambrisentanu, přidání nebo změna
dávkování stávajícího léčivého přípravku pro cílenou léčbu PAH, zvýšení funkční třídy podle
klasifikace WHO, zhoršení 6MWD nebo známky/příznaky pravostranného srdečního selhání.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Ambrisentan se u lidí rychle vstřebává. Po perorálním podání je maximálních plazmatických
koncentrací ambrisentanu (Cmax) dosaženo přibližně za 1,5 hodiny po užití dávky nalačno i po jídle.
Cmax a plocha pod křivkou plazmatických koncentrací (AUC) se v léčebném dávkovém rozmezí
zvyšují úměrně s dávkou. Ustáleného stavu je obvykle dosaženo za 4 dny při opakovaném
podávání.
U zdravých dobrovolníků, kteří užívali ambrisentan nalačno nebo s jídlem s vysokým obsahem
tuků, byla provedena studie hodnotící možný vliv potravy. V této studii došlo ke snížení Cmax
o 12 % zatímco AUC zůstala nezměněna. Toto snížení maximální plazmatické koncentrace není
klinicky významné a ambrisentan proto lze užívat jak nalačno, tak s jídlem.

Distribuce
Ambrisentan se ve vysoké míře váže na plazmatické proteiny. In vitro činila vazba ambrisentanu na
plazmatické proteiny v průměru 98,8 % a v rozmezí 0,2 – 20 mikrogramů/ml byla nezávislá na
koncentraci. Ambrisentan je vázán zejména na albumin (96,5 %) a v menší míře na alfa1-kyselý
glykoprotein.

Distribuce ambrisentanu do erytrocytů je nízká, průměrný poměr krev : plazma činí 0,57 u mužů a
0,61 u žen.

Biotransformace
Ambrisentan je nesulfonamidový ERA (kyselina propionová).

Ambrisentan podléhá glukuronidaci pomocí izoenzymů UGT (UGT1A9S, UGT2B7S a UGT1A3S)
za vzniku ambrisentan-glukuronidu (13 %). Ambrisentan je také přeměňován cestou oxidativního
metabolismu zejména působením CYP3A4 a v menší míře CYP3A5 a CYP2C19 za vzniku hydroxymethyl-ambrisentanu (21 %), který je dále glukuronidován na 4-hydroxymethyl-
ambrisentan glukuronid (5 %). Vazebná afinita 4-hydroxymethyl-ambrisentanu k lidskému
receptoru pro endotelin je 65× nižší než u ambrisentanu. Nepředpokládá se tedy, že by hydroxymethyl-ambrisentan v koncentracích zaznamenaných v plazmě (přibližně 4 % koncentrace
mateřské látky) přispíval k farmakologické aktivitě ambrisentanu.

Údaje in vitro ukazují, že ambrisentan při koncentraci 300 μM vedl k méně než 50% inhibici
UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 (až do 30 %) nebo izoenzymů 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9,
2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 cytochromu P450 (až 25 %). In vitro ambrisentan v klinicky relevantních
koncentracích nemá inhibiční účinek na lidské transportéry, včetně Pgp, BCRP, MRP2, BSEP,
OATP1B1, OATP1B3 a NTCP. Navíc, ambrisentan neindukuje expresi proteinů MRP2, Pgp nebo
BSEP v potkaních hepatocytech. Celkově vzato, in vitro data naznačují, že nelze předpokládat, že

by ambrisentan v klinicky relevantních koncentracích (Cmax do 3,2 μM v plazmě) ovlivňoval
UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 nebo izoenzymy 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9 , 2C19, 2D6,
2E1, 3A4 cytochromu P450 nebo transport přes BSEP, BCRP, PGP, MRP2, OATP1B1/3, nebo
NTCP.

Vliv ambrisentanu v ustáleném stavu (10 mg jedenkrát denně) na farmakokinetiku a
farmakodynamiku jednorázově podaného warfarinu (25 mg) byl hodnocen pomocí PT a INR u zdravých dobrovolníků. Ambrisentan neměl klinicky významný účinek na farmakokinetiku nebo
farmakodynamiku warfarinu. Podobně současné podávání warfarinu neovlivňovalo farmakokinetiku
ambrisentanu (viz bod 4.5).

U 19 zdravých dobrovolníků byl hodnocen vliv podávání sildenafilu po dobu 7 dnů (20 mg třikrát
denně) na farmakokinetiku ambrisentanu při jednorázovém podání a vliv podávání ambrisentanu po
dobu 7 dnů (10 mg jedenkrát denně) na farmakokinetiku sildenafilu při jednorázovém podání.
Kromě 13% zvýšení Cmax sildenafilu nedošlo při současném podání s ambrisentanem k žádným
jiným změnám farmakokinetických parametrů sildenafilu, N-desmethyl-sildenafilu ani
ambrisentanu. Toto mírné zvýšení Cmax sildenafilu není považováno za klinicky významné (viz bod
4.5).

U 23 zdravých dobrovolníků byl hodnocen vliv ambrisentanu v ustáleném stavu (10 mg jedenkrát
denně) na farmakokinetiku tadalafilu po jednorázovém podání a vliv tadalafilu v ustáleném stavu
(40 mg jedenkrát denně) na farmakokinetiku ambrisentanu po jednorázovém podání. Ambrisentan
neměl klinicky významný účinek na farmakokinetiku tadalafilu. Podobně současné podávání
s tadalafilem neovlivnilo farmakokinetiku ambrisentanu (viz bod 4.5).

U 16 zdravých dobrovolníků byl hodnocen vliv ketokonazolu při opakovaném podávání (400 mg
jedenkrát denně) na farmakokinetiku ambrisentanu při jednorázovém podání 10 mg. Expozice
ambrisentanu měřené pomocí AUC(0-inf) a Cmax byly zvýšeny o 35 %, respektive o 20 %. Je
nepravděpodobné, že by tyto změny v expozici měly klinický význam, a proto může být
ambrisentan podáván současně s ketokonazolem.

Účinky opakovaných dávek cyklosporinu A (100–150 mg dvakrát denně) na farmakokinetiku
ambrisentanu v rovnovážném stavu (5 mg jednou denně) a účinky opakovaných dávek
ambrisentanu (5 mg jednou denně) na farmakokinetiku cyklosporinu A v rovnovážném stavu (150 mg dvakrát denně) byly studovány na zdravých dobrovolnících. Cmax a AUC(0-τ) ambrisentanu
při mnohočetných dávkách cyklosporinu A stoupaly (48 % resp. 121 %). Na základě těchto změn
při současném podávání s cyklosporinem A dávka ambrisentanu má být u dospělých nebo
pediatrických pacientů s tělesnou hmotností ≥ 50 kg omezena na 5 mg jednou denně, u
pediatrických pacientů s tělesnou hmotností ≥ 20 až < 50 kg má být dávka omezena na 2,5 mg
jednou denně (viz bod 4.2). Mnohočetné dávky ambrisentanu nemají na expozici cyklosporinu A
žádný vliv, a proto žádná úprava dávky cyklosporinu A není nutná.

U zdravých dobrovolníků byly studovány účinky akutních a opakovaných dávek rifampicinu (mg jedenkrát denně) na farmakokinetiku ambrisentanu (10 mg jedenkrát denně) v ustáleném stavu.
Po počátečních dávkách rifampicinu bylo pozorováno přechodné zvýšení hodnoty AUC(0–τ)
ambrisentanu (121% po první dávce rifampicinu a 116% po druhé dávce rifampicinu),
pravděpodobně v důsledku inhibice OATP zprostředkované rifampicinem. Avšak po podání
vícenásobných dávek rifampicinu nebyl do osmého dne pozorován žádný klinicky významný vliv
na expozici ambrisentanu. Pacienti, kterým je podáván ambrisentan, musí být po zahájení léčby
rifampicinem pečlivě sledováni (viz body 4.4 a 4.5).

U 15 zdravých dobrovolníků byl hodnocen vliv ambrisentanu (10 mg) při opakovaném podávání na
farmakokinetiku digoxinu při jednorázovém podání. Opakované podání ambrisentanu vedlo
k mírnému zvýšení AUC0-last a nejnižších koncentrací digoxinu a k 29% zvýšení Cmax digoxinu.
Zvýšení expozice digoxinu pozorované při současném podávání opakovaných dávek ambrisentanu

nebylo považováno za klinicky významné a úprava dávkování digoxinu tedy není nutná (viz bod
4.5).

U zdravých dobrovolnic byl hodnocen vliv 12denního podávání ambrisentanu (10 mg jedenkrát
denně) na farmakokinetiku perorálního antikoncepčního přípravku obsahujícího ethinylestradiol (μg) a norethisteron (1 mg) po jednorázovém podání. Cmax a AUC(0–∞) ethinylestradiolu byly mírně
sníženy (o 8 %, resp. o 4 %) a Cmax a AUC(0–∞) norethisteronu byly mírně zvýšeny (o 13 %, resp.
o 14 %). Tyto změny expozice ethinylestradiolu nebo norethisteronu byly malé a je
nepravděpodobné, že by mohly být klinicky významné (viz bod 4.5).

Eliminace
Ambrisentan a jeho metabolity jsou po hepatální a/nebo extrahepatální metabolizaci vylučovány
zejména žlučí. Po perorálním podání se přibližně 22 % podané dávky vyloučí močí; 3,3 % ve formě
nezměněného ambrisentanu. Plazmatický eliminační poločas je u lidí v rozmezí 13,6 až 16,hodiny.

Zvláštní skupiny pacientů
Dospělá populace (pohlaví, věk)
Výsledky populační farmakokinetické analýzy u zdravých dobrovolníků a pacientů s PAH
prokázaly, že farmakokinetika ambrisentanu není významně ovlivněna pohlavím ani věkem (viz
bod 4.2).

Pediatrická populace

Pro pediatrickou populaci jsou k dispozici omezená farmakokinetická data. Farmakokinetika byla
hodnocena u pediatrických pacientů ve věku od 8 let do méně než 18 let v jedné klinické studii
(AMB112529).
Farmakokinetika ambrisentanu po perorálním podání u pacientů s PAH ve věku od 8 let do méně
než 18 let po zohlednění tělesné hmotnosti zhruba odpovídala farmakokinetice u dospělých.
Modelově odvozené expozice v rovnovážném stavu (AUCss) se u pediatrických pacientů ve
skupině s nízkou a vysokou dávkou pro všechny hmotnostní skupiny pohybovaly mezi 5. a 95.
percentilem historické expozice dospělé populace s nízkou dávkou (5 mg), respektive vysokou
dávkou (10 mg).

Porucha funkce ledvin
Ambrisentan nepodléhá významnému renálnímu metabolismu ani renální clearance (vylučování).
V populační farmakokinetické analýze byla clearance kreatininu statisticky významnou veličinou
ovlivňující clearance ambrisentanu po perorálním podání. Snížení clearance po perorálním podání je
u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin mírné (20–40 %) a je tedy nepravděpodobné,
že by mohlo být klinicky významné. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je však nutná
opatrnost (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater
Hlavní metabolickou cestou ambrisentanu je glukuronidace a oxidace s následným vylučováním
žlučí a mohlo by se tedy předpokládat, že jaterní poškození může zvýšit expozici (Cmax a AUC)
ambrisentanu. V populační farmakokinetické analýze se clearance po perorálním podání snižovala
v závislosti na zvyšujících se hladinách bilirubinu. Vliv bilirubinu je však mírný (ve srovnání
s pacientem s běžnou hodnotou bilirubinu 0,6 mg/dl by měl pacient s hladinou bilirubinu zvýšenou
na 4,5 mg/dl přibližně o 30 % nižší clearance ambrisentanu po perorálním podání). Farmakokinetika
ambrisentanu nebyla u pacientů s jaterním poškozením (s cirhózou nebo bez cirhózy) hodnocena.
Léčba ambrisentanem se proto nemá zahajovat u pacientů s poruchou funkce jater nebo s klinicky
významně zvýšenými hodnotami jaterních aminotransferáz (> 3× ULN) (viz body 4.3 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Vzhledem k hlavnímu farmakologickému účinku této třídy léčiv by mohlo vést podání vysoké
jednorázové dávky ambrisentanu (tj. předávkování) ke snížení krevního tlaku a k možné hypotenzi a
příznakům souvisejícím s vazodilatací.
Nebylo prokázáno, že by ambrisentan inhiboval transport žlučových kyselin nebo že by byl
významně hepatotoxický. Po dlouhodobém podávání byly u hlodavců v expozicích nižších, než
odpovídají terapeutickým hladinám u člověka, pozorovány zánět a změny epitelu nosní dutiny.
U psů byla při dlouhodobém podávání vysokých dávek ambrisentanu v expozicích vyšších než
20násobek expozice u člověka pozorována mírná zánětlivá odpověď.

U potkanů, kterým byl podáván ambrisentan v expozicích 3krát vyšších, než jsou klinické hodnoty
AUC, byla v nosní dutině zaznamenána hyperplazie nosní kosti (kosti čichové). Hyperplazie nosní
kosti nebyla při podávání ambrisentanu pozorována u myší a psů. Na základě zkušeností s dalšími
sloučeninami je hyperplazie nosní skořepy u potkanů zjevnou odpovědí na nosní zánět.

Při testování in vitro na buňkách savců byl ambrisentan ve vysokých koncentracích klastogenní.
Mutagenní ani genotoxický účinek ambrisentanu nebyl v testech na bakteriích ani ve dvou in vivo
studiích na hlodavcích prokázán.

Ve 2letých studiích perorálního podávání u potkanů a myší nebyl prokázán karcinogenní potenciál.
Byl zaznamenán malý nárůst incidence fibroadenomů prsu (benigních tumorů) a to pouze u samců
potkanů při nejvyšší dávce. Systémová expozice ambrisentanu byla u samců potkanů při této dávce
(na základě AUC v ustáleném stavu) 6násobná ve srovnání s expozicí, které je dosahováno při
klinické dávce 10 mg/den.

Ve studiích toxicity při opakovaném perorálním podávání a ve studiích fertility provedených na
potkaních a myších samcích mimo bezpečnostní rozpětí byla zaznamenána testikulární tubulární
atrofie, která byla v některých případech spojena s aspermií. V průběhu hodnoceného období bez
podávání dávek se testikulární změny zcela neupravily. Nicméně ve studiích na psech trvajících až
39 týdnů při expozici 35krát vyšší, než je expozice u lidí určená na základě AUC, nebyly
pozorovány žádné testikulární změny. Při žádné z testovaných dávek (až 300 mg/kg/den) nebyly
u samců potkanů pozorovány žádné účinky ambrisentanu na motilitu spermií. Při dávkách mg/kg/den bylo pozorováno mírné (< 10%) snížení procenta morfologicky normálních spermií; při
dávkách
100 mg/kg/den (> 9násobek klinické expozice 10 mg/den) však toto snížení pozorováno nebylo.
Vliv ambrisentanu na fertilitu u mužů není znám.

Ambrisentan měl u potkanů a králíků teratogenní účinky. Anomálie dolní čelisti, jazyka a/nebo
patra byly pozorovány ve všech testovaných dávkách. Ve studiích na potkanech byl navíc
zaznamenán zvýšený výskyt defektů komorového septa, defektů kmenových cév, anomálií štítné
žlázy a thymu, osifikace basisphenoidální kosti a lokalizace umbilikální arterie na levé straně
močového měchýře místo na pravé straně. Teratogenita je očekávaným nežádoucím účinkem celé
třídy antagonistů receptorů pro endotelin.

Při expozicích 3krát převyšujících AUC maximálních doporučených dávek u lidí vedlo podávání
ambrisentanu potkaním samicím v období od pozdní březosti po laktaci k nežádoucímu ovlivnění
mateřského chování, ke sníženému přežívání mláďat a k poškození reprodukční schopnosti
potomstva (v pitevním nálezu byla pozorována malá varlata).

U juvenilních potkanů, kterým byl ambrisentan podáván perorálně jednou denně v období 7 až 26,
36 nebo 62 dní po narození (což odpovídá období od narození do pozdní adolescence u lidí), bylo
pozorováno snížení hmotnosti mozku (-3 % až -8 %) bez morfologických nebo neurobehaviorálních
změn, byly ale pozorovány změny dýchacích zvuků, apnoe a hypoxie. Uvedené jevy se vyskytly při
hodnotách AUC odpovídajících přibližně 1,8 až 7násobku pediatrické expozice při dávce 10 mg.
V další studii bylo snížení hmotnosti mozku po podání přípravku 5 týdnů starým potkanům (což
přibližně odpovídá věku 8 let u lidí) pozorováno pouze u samců po podání velmi vysokých dávek.

Dostupné neklinické údaje neumožňují plné objasnění klinického významu těchto zjištění pro děti
ve věku do 8 let.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Mikrokrystalická celulóza (E460)
Monohydrát laktózy
Sodná sůl kroskarmelózy (E468)
Magnézium-stearát (E572)

Potahová vrstva tablety
Polyvinylalkohol (E1203)
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol MW 3350 / Polyethylenglykol (E1521)
Mastek (E553b)
Červeň Allura AC (E129)
Sójový lecithin (E322)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Bílé PVC/PVDC/ hliníkové blistry:
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte
v původním blistru, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Průsvitné PVC/PE/PVDC/ hliníkové blistry:
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte
v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Bílé PVC/PVDC/Al blistry a/nebo průsvitné PVC/PE/PVDC/ Al blistry.

Velikost balení: kartonové krabičky obsahující 10, 30 potahovaných tablet v blistrech, nebo 10 × 1,
30 × 1 potahovanou tabletu v jednodávkových blistrech.
Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k.s., U kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Ambrisentan Zentiva 5 mg potahované tablety: 58/215/19-C
Ambrisentan Zentiva 10 mg potahované tablety: 58/216/19-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. 12.

10. DATUM REVIZE TEXTU

11. 3.