Ambrisentan sandoz Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antihypertenziva, jiná antihypertenziva, ATC kód: C02KX
Mechanismus účinku

Ambrisentan je perorálně účinný antagonista receptorů pro endotelin (ERA) s afinitou
k endotelinovému receptoru typu A (ETA) patřící do třídy kyseliny propionové. Endotelin hraje
významnou roli v patofyziologii PAH.
• Ambrisentan je silný/účinný (Ki 0,016 nM) a vysoce selektivní antagonista ETA (přibližně
000x selektivnější pro receptory typu ETA v porovnání s ETB).
• Ambrisentan blokuje subtyp endotelinového receptoru typu ETA, který se nachází zejména
v hladké svalovině cév a v srdečních myocytech. Tím zabraňuje endotelinem
zprostředkované aktivaci systémů druhého posla, která vede k vazokonstrikci a proliferaci
buněk hladkého svalstva.
• V důsledku vyšší afinity ambrisentanu k receptorům ETA než k ETB se předpokládá
zachování tvorby vazodilatačně působícího oxidu dusnatého a prostacyklinu, která je
zprostředkována receptory ETB.

Klinická účinnost a bezpečnost
Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované
pivotní studie fáze III (ARIES-1 a 2). Ve studii ARIES-1, které se účastnilo 201 pacientů, byl
porovnáván ambrisentan v dávce 10 mg a 5 mg s placebem. Ve studii ARIES-2, které se
účastnilo 192 pacientů, byl porovnáván ambrisentan v dávce 2,5 mg a 5 mg s placebem. V obou
studiích byl ambrisentan přidáván k podpůrné/původní léčbě, která mohla zahrnovat kombinaci
digoxinu, antikoagulancií, diuretik, kyslíku a vazodilatancií (blokátory kalciového kanálu, ACE-
inhibitory). Pacienti účastnící se studií měli IPAH nebo PAH spojenou s onemocněním pojivové
tkáně (PAH-CTD). Většina pacientů měla příznaky II. stupně (38,4 %) nebo III. stupně (55,0 %)
WHO funkční klasifikace. Pacienti s preexistujícím jaterním onemocněním (cirhóza nebo
klinicky významně zvýšené hodnoty aminotransferáz) a pacienti užívající jinou cílenou léčbu
PAH (např. prostanoidy) byli ze studie vyloučeni. Hemodynamické parametry nebyly v těchto
studiích hodnoceny.

Primárním cílovým parametrem účinnosti definovaným pro fázi III klinických studií bylo
zlepšení zátěžové kapacity, které bylo hodnoceno jako změna vzdálenosti 6minutové chůze
(6MWD) měřené ve 12. týdnu oproti stavu před léčbou. V obou studiích vedla léčba
ambrisentanem ve všech podávaných dávkách k významnému zlepšení 6MWD.

Zlepšení průměrné 6MWD upravené k placebovému účinku při užívání dávky 5 mg činilo ve
12. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou 30,6 m (95% IS:2,9 až 58,3; p = 0,008) ve studii
ARIES-1 a 59,4 m (95% IS: 29,6 až 89,3; p < 0,001) ve studii ARIES-2. Zlepšení průměrné
6MWD upravené k placebovému účinku při užívání dávky 10 mg činilo ve studii ARIES-1 51,m (95% IS: 26,6 až 76,2; p < 0,001).

Byla též provedena předem specifikovaná kombinovaná analýza výsledků studií fáze III
(ARIES-C). Zlepšení průměrné 6MWD upravené k placebovému účinku činilo při užívání
dávky 5 mg 44,6 m (95% IS: 24,3 až 64,9; p <0,001) a při užívání dávky 10 mg 52,5 m (95% IS:
28,8 až 76,2; p < 0,001).



Ve studii ARIES-2 ambrisentan (ve skupině s kombinovanou dávkou) významně prodloužil
dobu do klinického zhoršení PAH ve srovnání s placebem (p < 0,001), došlo k 80% snížení
rizika výskytu (95% IS: 47 % až 92 %) sledovaných faktorů. Hodnocení zahrnovalo: úmrtí,
transplantaci plic, hospitalizaci pro PAH, atriální septostomii, přidání další medikace k léčbě
PAH a kritéria pro předčasné ukončení léčby. Ve skupině s kombinovanou dávkou bylo ve
srovnání s placebem pozorováno statisticky významné zlepšení (3,41 ± 6,96) fyzických funkcí
hodnocených podle stupnice "SF-36 Health Survey" (-0,20 ± 8,14; p = 0,005). Léčba
ambrisentanem vedla ke statisticky významnému zlepšení indexu BDI ("Borg Dyspnoe Index")
ve 12. týdnu [BDI upravenýk placebovému účinku -1,1 (95% IS: -1,8 až -0,4; p = 0,019; skupina
s kombinovanou dávkou)].

Údaje z dlouhodobých klinických studií

Pacienti, kteří se účastnili studií ARIES 1 a 2, byli způsobilí účastnit se dlouhodobé otevřené
rozšířené studie ARIES-E (n = 383). Kombinovaná střední expozice léčivému přípravku byla
přibližně 145 ± 80 týdnů a maximální expozice byla přibližně 295 týdnů. Hlavním primárním
cílovým parametrem studie byla incidence a závažnost nežádoucích účinků souvisejících s
dlouhodobou expozicí ambrisentanu, včetně sérových jaterních testů. Nálezy týkající se
bezpečnosti pozorované při dlouhodobé expozici ambrisentanu v této studii byly obecně shodné
s nálezy pozorovanými ve 12týdenních placebem kontrolovaných studiích.

Pozorovaná pravděpodobnost přežívání u subjektů léčených ambrisentanem (skupina s
kombinovanou dávkou ambrisentanu) byla 93 % po 1 roce léčby, 85 % po 2 letech a 79 % po letech léčby.

V otevřené studii (AMB222) byl ambrisentan hodnocen u 36 pacientů a cílem studie bylo
posouzení incidence zvýšených koncentrací aminotransferáz v séru u pacientů, u kterých došlo k
předchozímu přerušení léčby jinými antagonisty receptorů pro endotelin z důvodu zvýšení
koncentrací aminotransferáz. Během průměrné doby 53 týdnů léčby ambrisentanem nebylo u
žádného z pacientů zaznamenáno zvýšení sérových koncentrací ALT > 3x ULN, které by
vyžadovalo trvalé ukončení léčby. U padesáti procent pacientů došlo během této doby ke
zvýšení dávky ambrisentanu z 5 mg na 10 mg.

Kumulativní incidence zvýšených sérových koncentrací aminotransferáz > 3x ULN ve všech
studiích fáze 2 a 3 (včetně příslušné otevřené rozšířené studie) činila 17 subjektů ze 483 při
průměrné délce expozice 79,5 týdnů. To odpovídá četnosti 2,3 příhody na 100 pacientoroků
expozice ambrisentanu. V otevřené dlouhodobé rozšířené studii ARIES-E bylo u pacientů
léčených ambrisentanem dvouleté riziko rozvoje elevací sérových aminotransferáz > 3x ULN
3,9 %.

Další klinické údaje
Ve studii fáze 2 (AMB220) bylo po 12 týdnech léčby u pacientů s PAH (n = 29) zaznamenáno
zlepšení hemodynamických parametrů. Léčba ambrisentanem vedla ke zvýšení průměrného
srdečního indexu, ke snížení průměrného tlaku v plicnici a ke snížení průměrné plicní cévní
rezistence.

Při léčbě ambrisentanem byl hlášen pokles systolického a diastolického krevního tlaku. V
placebem kontrolovaných klinických studiích trvajících 12 týdnů byl průměrný pokles
systolického krevního tlaku od výchozích hodnot do ukončení léčby 3 mmHg a diastolického
krevního tlaku 4,2 mmHg. Průměrný pokles systolického i diastolického krevního tlaku
přetrvával po dobu až 4 let během léčby ambrisentanem v dlouhodobé otevřené studii ARIES-E.

V lékové interakční studii u zdravých dobrovolníků nebyl zaznamenán klinicky významný vliv
na farmakokinetiku ambrisentanu nebo sildenafilu a tato kombinace byla dobře snášena. Počet
pacientů, kteří užívali ambrisentan současně se sildenafilem, činil ve studii ARIES-E

pacientů (5,7 %) a ve studii AMB222 17 pacientů (47 %). Žádné další problémy vztahující se k
bezpečnosti nebyly u těchto pacientů zaznamenány.

Klinická účinnost v kombinaci s tadalafilem
Multicentrická, dvojitě zaslepená, událostí řízená studie 3. fáze s aktivním komparátorem
(AMB112565/AMBITION) byla provedena pro posouzení účinnosti počáteční kombinace
ambrisentanu a tadalafilu versus monoterapie buď ambrisentanem nebo tadalafilem samotným
na 500 dosud neléčených pacientech s PAH, randomizovaných v poměru 2:1:1. Žádný
z pacientů nedostával pouze placebo. Primární analýza hodnotila skupinu s kombinací oproti
poolovaným datům skupin s monoterapií. Podpůrné srovnání skupiny s kombinovanou léčbou
versus jednotlivé skupiny s monoterapií bylo též provedeno. Pacienti s výraznou anémií, retencí
tekutin nebo vzácnými chorobami sítnice byli vyloučeni v souladu s kritérii investigátorů.
Pacienti s hodnotami ALT a AST dvojnásobku horní hranice normy byli rovněž vyloučeni.

Při vstupu do studie bylo 96 % pacientů naivních s ohledem na jakoukoli předchozí PAH
specifickou léčbu a střední doba od diagnózy do vstupu do studie byla 22 dní. Pacienti, kteří
začínali s ambrisentanem 5 mg a tadalafilem 20 mg, byli titrováni na 40 mg tadalafilu ve 4.
týdnu a 10 mg ambrisentanu v 8. týdnu, pokud nebyly problémy se snášenlivostí. Střední doba
dvojitě zaslepené léčby pro kombinovanou terapii byla vyšší než 1,5 roku.

Primárním cílovým parametrem byl čas do prvního výskytu klinického selhání, definovaného
jako:
- úmrtí, nebo
- hospitalizace kvůli zhoršení PAH,
- progrese onemocnění;
- dlouhodobá nevyhovující klinická odpověď.

Střední věk všech pacientů byl 54 let (SD 15, rozpětí 18 – 75 let). Pacienti byli na začátku studie
ve II. (31 %) a III. (69 %) funkční třídě dle klasifikace WHO. Idiopatická nebo dědičná PAH
byla nejčastější etiologií ve studované populaci (56 %), následovaná PAH v důsledku poškození
pojivové tkáně (37 %), PAH související s léčivy a toxiny (3 %), korigovanými
nekomplikovanými vrozenými srdečními vadami (2 %) a HIV (2 %). Pacienti s PAH II. A III.
třídy dle klasifikace WHO měli střední výchozí 6MWD 353 metrů.

Výsledky hodnocení
Léčba kombinovanou terapií měla za následek 50% snížení rizika (poměr rizika [PR] 0,502;
95% CI: 0,348 až 0,724; p = 0,0002) složeného parametru účinnosti klinického selhání až do
poslední návštěvy ve srovnání s monoterapií [Obrázek 1 a Tabulka 1]. Efekt léčby spočívající v
63% snížení nutnosti hospitalizace při kombinované terapii byl zaznamenán brzy a byl zachován
během léčby. Účinnost kombinované terapie vzhledem k primárnímu cílovému parametru byla
konzistentní ve srovnání s individuální monoterapií a napříč podskupinami podle věku,
etnického původu, zeměpisné oblasti, etiologie (IPAH/hPAH a PAH-CTD). Účinek byl
významný pro pacienty jak II., tak i III. funkční třídy.















Obrázek

Tabulka
Ambrisentan +
Tadalafil
(n = 253)
Monoterapie
Poolovaná data
(n = 247)
Ambrisentan
monoterapie
(n = 126)
Tadalafil
monoterapie
(n = 121)
Čas do prvního klinického selhání (určeno)
Klinické selhání, počet (%) 46 (18 %) 77 (31 %) 43 (34 %) 34 (28 %)

Poměr rizika (95% CI)
0,(0,348 - 0,724)
0,(0,314 - 0,723)
0,(0,338 - 0,827)
Hodnota p, Log-rank test 0,0002 0,0004 0,Jednotlivé události stanovené jako událost prvního klinického selhání (určeno)
Úmrtí (všechny příčiny) 9 (4 %) 8 (3 %) 2 (2 %) 6 (5 %)
Hospitalizace pro zhoršení
PAH
10 (4 %) 30 (12 %) 18 (14 %) 12 (10 %)
Progrese nemoci 10 (4 %) 16 (6 %) 12 (10 %) 4 (3 %)
Dlouhodobě neuspokojivá
klinická odpověď
17 (7 %) 23 (9 %) 11 (9 %) 12 (10 %)
Čas do první hospitalizace pro zhoršení PAH (určeno)
První hospitalizace, časový
údaj (%)
19 (8 %) 44 (18 %) 27 (21 %) 17 (14 %)
Poměr rizika (95% CI) 0,372 0,323 0,Hodnota p, Log-rank test 0,0002 < 0,0001 0,



Sekundární cílové parametry účinnosti
Jako sekundární cílové parametry účinnosti byly testovány:

Tabulka
Sekundární cílové
parametry účinnosti
(změna od zahájení
studie do
24 týdne)
Ambrisentan
+ Tadalafil
Monoterapie-
Poolovaná
data
Rozdíl a interval
spolehlivosti
hodnota p


NT-proBNP (% snížení)


-67,

-50,
% rozdíl
-33,8;
95% CI: -44,8; -
20,

p< 0,
% subjektů dosahujících
uspokojivé klinické
odpovědi ve 24. týdnu




Poměr
pravděpodobnosti
1,56;
95% CI: 1,05;
2,

p = 0,
6MWD (metry, střední
změna)

49,
23,8 22,75m; 95% CI: 12,00; 33,
p< 0,
Idiopatická plicní fibróza

Byla provedena studie hodnotící 492 pacientů (ambrisentan n = 329, placebo n = 163) s
idiopatickou plicní fibrózou (IPF), z nichž 11 % mělo sekundární plicní hypertenzi (WHO
skupina 3). Studie ale byla ukončena předčasně, když bylo zjištěno, že primární cílový parametr
účinnosti nemůže být splněn (studie ARTEMIS-IPF). Ve skupině s ambrisentanem bylo
pozorováno 90 případů (27 %) progrese IPF (včetně hospitalizace z důvodu zhoršení respirace)
nebo úmrtí ve srovnání s 28 případy (17 %) ve skupině s placebem. Ambrisentan je proto
kontraindikován u pacientů s IPF se sekundární plicní hypertenzí nebo bez ní (viz bod 4.3).