Ambrisentan sandoz Bezpečnost (v těhotenství)

Vzhledem k hlavnímu farmakologickému účinku této třídy léčiv by mohlo vést podání vysoké
jednorázové dávky ambrisentanu (tj. předávkování) ke snížení krevního tlaku a k možné
hypotenzi a příznakům souvisejícím s vazodilatací.

Nebylo prokázáno, že by ambrisentan inhiboval transport žlučových kyselin nebo že by byl
významně hepatotoxický.

Po dlouhodobém podávání byly u hlodavců v expozicích nižších, než odpovídají terapeutickým
hladinám u člověka, pozorovány zánět a změny epitelu nosní dutiny. U psů byla při
dlouhodobém podávání vysokých dávek ambrisentanu v expozicích vyšších než 20násobek
expozice u člověka pozorována mírná zánětlivá odpověď.

U potkanů, kterým byl podáván ambrisentan v expozicích 3krát vyšších, než jsou klinické
hodnoty AUC, byla v nosní dutině zaznamenána hyperplazie nosní kosti (kosti čichové).
Hyperplazie nosní kosti nebyla při podávání ambrisentanu pozorována u myší a psů. Na základě
zkušeností s dalšími sloučeninami je hyperplazie nosní skořepy u potkanů zjevnou odpovědí na
nosní zánět.

Při testování in vitro na buňkách savců byl ambrisentan ve vysokých koncentracích klastogenní.
Mutagenní ani genotoxický účinek ambrisentanu nebyl v testech na bakteriích ani ve dvou in
vivo studiích na hlodavcích prokázán.

Ve 2letých studiích perorálního podávání u potkanů a myší nebyl prokázán karcinogenní
potenciál. Byl zaznamenán malý nárůst incidence fibroadenomů prsu (benigních tumorů) a to
pouze u samců potkanů při nejvyšší dávce. Systémová expozice ambrisentanu byla u samců
potkanů při této dávce (na základě AUC v ustáleném stavu) 6násobná ve srovnání s expozicí,
které je dosahováno při klinické dávce 10 mg/den.

Ve studiích toxicity při opakovaném perorálním podávání a ve studiích fertility provedených na
potkaních a myších samcích mimo bezpečnostní rozpětí byla zaznamenána testikulární tubulární
atrofie, která byla v některých případech spojena s aspermií. V průběhu hodnoceného období bez
podávání dávek se testikulární změny zcela neupravily. Nicméně ve studiích na psech trvajících
až 39 týdnů při expozici 35krát vyšší, než je expozice u lidí určená na základě AUC, nebyly
pozorovány žádné testikulární změny. Při žádné z testovaných dávek (až 300 mg/kg/den) nebyly
u samců potkanů pozorovány žádné účinky ambrisentanu na motilitu spermií. Při dávkách mg/kg/den bylo pozorováno mírné (< 10%) snížení procenta morfologicky normálních spermií;
při dávkách 100 mg/kg/den (> 9násobek klinické expozice 10 mg/den) však toto snížení
pozorováno nebylo. Vliv ambrisentanu na fertilitu u mužů není znám.

Ambrisentan měl u potkanů a králíků teratogenní účinky. Anomálie dolní čelisti, jazyka a/nebo
patra byly pozorovány ve všech testovaných dávkách. Ve studiích na potkanech byl navíc
zaznamenán zvýšený výskyt defektů komorového septa, defektů kmenových cév, anomálií štítné
žlázy a thymu, osifikace basisphenoidální kosti a lokalizace umbilikální arterie na levé straně
močového měchýře místo na pravé straně. Teratogenita je očekávaným nežádoucím účinkem
celé třídy antagonistů receptorů pro endotelin.



Při expozicích 3krát převyšujících AUC maximálních doporučených dávek u lidí vedlo podávání
ambrisentanu potkaním samicím v období od pozdní březosti po laktaci k nežádoucímu
ovlivnění mateřského chování, ke sníženému přežívání mláďat a k poškození reprodukční
schopnosti potomstva (v pitevním nálezu byla pozorována malá varlata).

U juvenilních potkanů, kterým byl ambrisentan podáván perorálně jednou denně v období 7 až
26, 36 nebo 62 dní po narození, bylo pozorováno snížení hmotnosti mozku (-3 % až -8 %) bez
morfologických nebo neurobehaviorálních změn, byly ale pozorovány změny dýchacích zvuků,
apnoe a hypoxie. Uvedené jevy se vyskytly při expozicích odpovídajících podle AUC přibližně
1,8 až 7násobku pediatrické expozice, při dávce 10 mg (věk 9 až 15 let). Klinický význam těchto
zjištění pro pediatrickou populaci není plně objasněn.