Alimta Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analogy kyseliny listové, ATC kód: L01BA
ALIMTA několika klíčových metabolických procesů závislých na kyselině listové, které jsou nezbytné pro replikaci
buněk.

Studie in vitro prokázaly, že pemetrexed se chová jako „multi-targeted“ antifolikum tím, že inhibuje
thymidylátsyntázu de novo. Pemetrexed je transportován do buněk redukovaným nosičem folátu a membránovým folátovým
vazebným proteinovým transportním systémem. Jakmile je pemetrexed v buňce, přeměňuje se rychle a
efektivně na polyglutamátové formy pomocí enzymu folylpolyglutamátsyntetáza. Polyglutamátové formy
se zadržují v buňkách a jsou ještě silnějšími inhibitory TS a GARFT. Polyglutamace je proces závislý na
čase a koncentraci, ke kterému dochází v nádorových buňkách a v menší míře i v normálních tkáních.
Polyglutamátové metabolity mají zvýšený intracelulární poločas, což vede k protrahovanému účinku léku
v maligních buňkách.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem ALIMTA u všech podskupin pediatrické populace ve schválených indikacích
Klinická účinnost

Mezoteliom

Studie EMPHACIS byla multicentrická, randomizovaná, jednoduše zaslepená studie fáze 3 s přípravkem
ALIMTA a cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s maligním mezoteliomem pleury, kteří dosud
nepodstoupili chemoterapii. V této studii bylo prokázáno, že pacienti léčení přípravkem ALIMTA a
cisplatinou měli klinicky významnou výhodu mediánu přežití, trvající 2,8 měsíce v porovnání s pacienty
léčenými cisplatinou v monoterapii.

Během studie byla k léčbě zavedena dlouhodobá suplementace nízkými dávkami kyseliny listové a
vitaminu B12 s cílem snížit toxicitu. Primární analýza této studie byla provedena na populaci všech
pacientů randomizovaně přidělených do léčebné skupiny, kteří dostávali hodnocený lék léčenívitaminem B12 v průběhu celé léčebné kúry hodnoceným lékem analýz účinnosti jsou shrnuty v tabulce:

Tabulka 5.maligním mezoteliomem pleury
Randomizovaní a léčení Plně suplementovaní
pacienti pacienti
Parametr účinnosti ALIMTA/
cisplatina
cisplatina ALIMTA/
cisplatina
cisplatina
Medián celkového přež楴䰀潧⁒5,7䰀潧⁒䰀潧⁒Fisherova přesná hodnota paa hodnota p se týká srovnání mezi rameny
b V rameni ALIMTA/cisplatina, randomizovaní a léčení pacienti

Statisticky významné zlepšení klinicky významných symptomů maligním mezoteliomu pleury v rameni s přípravkem ALIMTA/cisplatinou s léčbou pouze cisplatinou rovněž pozorovány statisticky významné rozdíly v plicních funkčních testech. Oddělení mezi léčebnými
rameny bylo dosaženo zlepšením plicní funkce v rameni ALIMTA/cisplatina a zhoršením plicní funkce
v čase u kontrolního ramene.

Existují omezené údaje u pacientů s maligním mezoteliomem pleury, léčených přípravkem ALIMTA
v monoterapii. Přípravek ALIMTA v dávce 500 mg/m2 byl studován jako lék podávaný v monoterapii u
64 pacientů s maligním mezoteliomem pleury dosud neléčených chemoterapií. Celkový výskyt odpovědi
na léčbu byl 14,1 %.

NSCLC, léčba v druhé linii

V multicentrické, randomizované, otevřené studii fáze 3 s přípravkem ALIMTA a docetaxelem u pacientů
s lokálně pokročilým nebo metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic po předchozí chemoterapii
byl prokázán medián doby přežití 8,3 měsíce u pacientů léčených přípravkem ALIMTA záměrem léčit, n = 283n = 288NSCLC na celkové přežití svědčí ve prospěch přípravku ALIMTA oproti docetaxelu u pacientů s NSCLC
jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk adjustovaný HR=0,78; 95 CI=0,61-1,00, p=0,047strukturou z dlaždicových buněk v bezpečnostním profilu přípravku ALIMTA.

Omezené klinické údaje z jiného randomizovaného kontrolovaného klinického hodnocení fáze naznačují, že údaje o účinnosti pemetrexedu survival PFS – doba přežití bez progresedocetaxelem
Tabulka 6. Účinnost přípravku ALIMTA oproti docetaxelu u pacientů s nemalobuněčným
karcinomem plic - ITT populace

ALIMTA docetaxel
Doba přežití • Medián • 95⡮8,7,• HR
• 95 % CI pro HR
• Hodnota p pro neinferioritu 0,⠀　,82 - 1,200,Doba přežití bez progrese • Medián
2,⡮2,• HR Doba do selhání léčby • Medián
2,⡮2,• HR Odpověď • Výskyt odpovědi • Stabilní onemocnění ⡮9,1 45,⡮8,8 46,Zkratky: CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; ITT = záměr léčit; n = celková velikost populace

NSCLC, léčba v první linii

Multicentrická, randomizovaná, otevřená studie fáze 3 s přípravkem ALIMTA a cisplatinou oproti
gemcitabinu s cisplatinou u pacientů bez předchozí chemoterapie s lokálně pokročilým nebo
metastazujícím přípravek ALIMTA v kombinaci s cisplatinou cílového parametru a prokázal podobný klinický účinek jako gemcitabin v kombinaci s cisplatinou =863této studie měli ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1.
Primární analýza účinnosti byla založena na ITT populaci. Analýzy citlivosti pro hlavní cílové parametry
studie byly také vyhodnoceny u populace pacientů splňujících vstupní kritéria protokolu Qualified -PQpodporují noninferioritu kombinace AC oproti GC.
Doba přežití bez progrese v obou ramenech léčby: medián PFS byl 4,8 měsíců pro přípravek ALIMTA v kombinaci s cisplatinou
oproti 5,1 měsíců pro gemcitabin v kombinaci s cisplatinou oproti 28,2% nezávislým přezkoumáním Analýza vlivu histologického původu NSCLC na celkovou dobu přežití prokázala klinicky významné
rozdíly mezi jednotlivými histologickými typy, viz níže uvedená tabulka.

Tabulka 7. Účinnost kombinace přípravku ALIMTA + cisplatina oproti kombinaci gemcitabin +
cisplatina v první linii nemalobuněčného karcinomu plic – ITT populace a histologické podskupiny.

ITT populace a
histologické
podskupiny
Medián celkové doby přežití v měsících 
Adjustovaný 
poměr rizik
Superiorita
hodnota p ALIMTA + cisplatina gemcitabin + cisplatina
ITT populace
10,n=862n=863　,⠀ᄁ,⠀㄰,7 阀　,Velkobuněčný⠀㄰,　,䨀⠀8,　,Dlaždicobuněčný⠀9,　,〵　 
Zkratky: CI = interval spolehlivosti; ITT = záměr léčit; n = celková velikost souboru.
a Statisticky významné pro noninferioritu, s celkovým intervalem spolehlivosti pro HR dostatečně pod
hranicí noninferiority 1,17645
Kaplan - Meierova křivka celkové doby přežití podle histologického typu



V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v bezpečnostním
profilu přípravku ALIMTA v kombinaci s cisplatinou.
U pacientů léčených přípravkem ALIMTA v kombinaci s cisplatinou byl zapotřebí menší počet transfúzí
trombocytů erytropoetinu/darbopoetinu p=0,004
NSCLC, udržovací léčba

JMEN
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze 3 kontrolovaná placebem srovnávala účinnost a bezpečnost udržovací léčby přípravkem ALIMTA spolu s nejlepší možnou
podpůrnou léčbou pokročilým cisplatinu nebo karboplatinu v kombinaci s gemcitabinem, paklitaxelem nebo docetaxelem. Kombinovaná
léčba obsahující v první linii v dvojkombinaci přípravek ALIMTA nebyla zahrnuta. Všichni pacienti
účastnící se této studie měli ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1. Udržovací léčba byla pacientům podávána
do doby progrese nemoci. Účinnost a bezpečnost byly měřeny od doby randomizace po dokončení
léčby přípravku ALIMTA a 3,5 cyklů podávání placeba. Celkem 213 pacientů
Studie dosáhla primárního cílového parametru a prokázala statisticky významné zlepšení PFS ve skupině
přípravku ALIMTA oproti skupině placeba resp. 2,0 měsícepacientských skenů potvrdilo závěry hodnocení PFS ze strany zkoušejících. Střední hodnota celkové doby
přežití
V souladu s dalšími studiemi přípravku ALIMTA byl ve studii JMEN pozorován rozdíl v účinnosti
s ohledem na histologii NSCLC. U pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně
Survival Time Survival Probability
0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.AC
GC
Adenocarcinoma
Survival Time Survival Probability
0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.AC
GC
Large Cell Carcinoma
Pravd
ěpodobnost p
řež
ití
Pravd
ěpodobnost p
řež
ití
Doba přežitíAdenokarcinomVelkobuněčnýkarcinom
A+CA+C
G+CG+C
Survival Time Survival Probability
0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.AC
GC
Adenocarcinoma
Survival Time Survival Probability
0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.AC
GC
Large Cell Carcinoma
Pravd
ěpodobnost p
řež
ití
Pravd
ěpodobnost p
řež
ití
Doba přežitíAdenokarcinomVelkobuněčnýkarcinom
A+CA+C
G+CG+C
z dlaždicových buněk 4,4 měsíce u přípravku ALIMTA a 1,8 měsíců u skupiny placeba, poměr rizik = 0,47, 95 % CI: 0,37-0,60,
p= 0,00001. Střední hodnota celkové doby přežití než predominantně z dlaždicových buněk indukční fáze byla u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových
buněk 18,6 měsíců ve skupině přípravku ALIMTA a 13,6 měsíců ve skupině placeba 95 % CI: 0,56-0,88, p=0,002
U pacientů s karcinomem histologického typu z dlaždicových buněk nenaznačují výsledky PFS a OS
výhodu léčby přípravkem ALIMTA oproti placebu.

V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky důležité rozdíly v bezpečnostním
profilu přípravku ALIMTA.
JMEN: Kaplan - Meierova křivka doby přežití bez progrese s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk, užívajících
přípravek ALIMTA nebo placebo
Doba přežití bez progrese Celková doba přežití



PARAMOUNT
Mutlicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3 porovnávala účinnost a bezpečnost pokračující udržovací léčby přípravkem ALIMTA plus BSC s léčbou placebem plus BSC metastazujícím buněk, u kterých nedošlo k progresi onemocnění po 4 cyklech první linie léčby dvojkombinací přípravku
ALIMTA a cisplatiny. Z celkového počtu 939 pacientů léčených indukcí přípravkem
ALIMTA s cisplatinou, bylo 539 pacientů randomizováno na udržovací léčbu pemetrexedem nebo
placebem. Z randomizovaných pacientů mělo 44,9 % úplnou/částečnou odpověď a u 51,9 % došlo ke
stabilizaci onemocnění po indukci přípravkem ALIMTA s cisplatinou. Pacienti, kteří byli randomizováni
k udržovací léčbě, museli mít výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1. Medián doby od začátku indukční léčby
přípravkem ALIMTA s cisplatinou do začátku udržovací léčby byl 2,96 měsíce jak v rameni
s pemetrexedem, tak v rameni s placebem. Randomizovaní pacienti dostávali udržovací léčbu do doby
progrese onemocnění. Účinnost a bezpečnost byly měřeny od doby randomizace po ukončení prvoliniové
ALIMTA a 4 cykly placeba. Celkem dokončilo ≥6 cyklů udržovací léčby přípravkem ALIMTA
169 pacientů PFS Time 0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.Pemetrexed
Placebo
Survival Time 0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.0Pemetrexed
Placebo
Doba přežití
Pravděpodobnost přežití

Doba přežití bez progrese
Pravděpodobnost přežití bez progrese
 

Studie splnila svůj primární cílový parametr a ukázala statisticky významné zlepšení PFS v rameni
s přípravkem ALIMTA ve srovnání s placebovým ramenem medián 3,9 měsíců a 2,6 měsíců v tomto pořadíNezávislé posouzení skenů pacientů potvrdilo nálezy z hodnocení PFS zkoušejícími. Pro randomizované
pacienty byl, měřeno od zahájení první linie indukční léčby přípravkem ALIMTA s cisplatinou, medián
PFS stanovený zkoušejícím 6,9 měsíců v rameni s přípravkem ALIMTA a 5,6 měsíce v rameni s
placebem
Po indukci přípravkem ALIMTA s cisplatinou než placebo z hlediska celkového přežití v rameni s přípravkem ALIMTA 28,7 % pacientů naživu nebo byl kontakt s nimi ztracen oproti 21,7 %
pacientům v rameni s placebem. Relativní léčebný účinek přípravku ALIMTA byl napříč podskupinami
vnitřně konzistentní a podobný tomu, který byl pozorován v neadjustovaných analýzách OS a PFS. 1 a
letá četnost přežití pacientů s přípravkem ALIMTA byla 58 % a 32 % dle uvedeného pořadí, ve srovnání
s 45 % a 21 % u pacientů s placebem. Od začátku indukční léčby přípravkem ALIMTA s cisplatinou
v první linii byl medián OS pacientů 16,9 měsíce u ramene s přípravkem ALIMTA a 14,0 měsíců u
ramene s placebem léčbu bylo 64,3 % u přípravku ALIMTA a 71,7 % u placeba.

PARAMOUNT: Kaplan - Meierova křivka doby přežití bez progrese pokračujících v udržovací léčbě přípravkem ALIMTA nebo placebem Doba přežití bez progrese PFS Time Survival Probability
0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.

lity
0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.Pemetrexed
Placebo
OS Time OS Probability


Bezpečnostní profily udržovací léčby přípravkem ALIMTA ze dvou klinických hodnocení JMEN a
PARAMOUNT byly podobné.