Acarizax Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Extrakty alergenů, domácí prach, roztoči
ATC kód: V01AA
Mechanismus účinku
ACARIZAX je přípravkem alergenové imunoterapie. Alergenová imunoterapie s alergenovými
přípravky spočívá v opakovaném podávání alergenů pacientům s alergií, aby došlo k modifikaci
imunologické odpovědi na expozici alergenem.

Cílem farmakodynamického účinku alergenové imunoterapie je imunitní systém, ale úplný a přesný
mechanismu děje vyvolávající klinický účinek není ještě zcela znám. Ukázalo se, že léčba přípravkem
ACARIZAX zvyšuje specifické IgG4 na roztoče domácího prachu a navodí systémovou protilátkovou
odpověď, tím že kompetují s IgE o vazbu na alergeny roztočů domácího prachu. Tento účinek lze
pozorovat již po 4 týdnech léčby.

Účinek přípravku ACARIZAX cílí na příčinu respiračních onemocnění vyvolaných roztoči domácího
prachu a klinický efekt byl prokázán jak pro horní tak pro dolní cesty dýchací. Přípravek ACARIZAX
poskytuje podpůrnou ochranu, což vede ke zlepšení kontroly onemocnění, vyšší kvalitě života, která
se projevuje úlevou od příznaků, nižší potřebou dalších léků a snížením rizika exacerbace
onemocnění.

Klinická účinnost u dospělých
Účinnost léčby přípravkem ACARIZAX 12 SQ-HDM u respiračních alergických onemocnění
vyvolaných roztoči domácího prachu byla vyhodnocena ve dvou dvojitě zaslepených,
randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích s různými cílovými parametry a v různých
populacích pacientů. Dvě třetiny subjektů byly senzitivní k dalším alergenům kromě alergenů roztočů
domácího prachu. Senzitivita pouze k roztočům domácího prachu nebo k roztočům domácího prachu a
zároveň dalšímu jednomu nebo více alergenům neměla vliv na výsledky studie.
Byly též prezentovány podporující důkazy ze studie z expoziční alergenové komory a ze studie
provedené s nižšími dávkami.
Alergická rinitida

Studie MERIT (MT-06)
• Studie MERIT zahrnovala 992 dospělých, kteří měli středně těžkou až těžkou alergickou
rinitidu vyvolanou roztoči domácího prachu a užívali léky proti rinitidě. Subjekty byly
randomizovány do skupin užívajících 12 SQ-HDM, 6 SQ-HDM nebo placebo denně po dobu
jednoho roku a všichni měli přístup ke standardní farmakoterapii rinitidy. Během celé studie
docházely subjekty hodnocení na kontrolu ke specialistovi přibližně každé 2 měsíce.

• Primárním cílovým parametrem bylo průměrné denní celkové kombinované skóre rinitidy
(average daily total combined rhinitis score - TCRS) hodnocené v průběhu posledních 8 týdnů
léčby.
o TCRS bylo součtem skóre symptomů rinitidy a skóre medikace rinitidy. V rámci
skóre symptomů rinitidy se denně vyhodnocovaly 4 nasální symptomy (příznaky
rýmy, ucpaný nos, svědění nosu, kýchání) na škále hodnot 0-3 (žádné, mírné, středně
těžké, těžké symptomy), tj. rozsah stupnice byl 0-12. Skóre medikace rinitidy bylo
součtem podaných nasálních kortikosteroidů (2 body za 1 vstřik, max. 4 vstřiky
denně) a perorálních antihistaminik (4 body/1 tableta, max.1 tableta denně), tj. rozsah:
0-12. Tedy TCRS škála hodnot byla: 0-24.

• Dalšími předem definovanými klíčovými sekundárními cílovými parametry bylo celkové
kombinované skóre rinokonjunktivitidy a kvalita života s rinokonjunktivitidou
(rhinoconjunctivitis quality of life - RQLQ).

• Byly též provedeny post-hoc analýzy dnů s exacerbací rinitidy pro ilustraci klinické relevance
výsledků.
o Exacerbace rinitidy byla definovaná jako den, kdy se subjekt vrátil na tak vysokou
úroveň symptomů, která byla vstupním kritériem pro přijetí do studie: skóre
symptomů rinitidy buď nejméně 6 anebo nejméně 5, z nichž jeden symptom byl
hodnocen jako těžký.



výsledky studie MERIT 12 SQ-HDM Placebo Účinek léčby
Primární cílový parametr N Skóre N Skóre Absolutní rozdíl c Relativní rozdíl d p-hodnota
Celkové kombinované skóre rinitidy
FAS-MI a (upravený průměr) 318 5,71 338 6,81 1,09 [0,35;1,84] - 0,FAS b (upravený průměr) 284 5,53 298 6,76 1,22 [0,49;1,96] 18 % 0,FAS b (medián) 284 5,88 298 7,54 1,66 22 % -
Předdefinované klíčové
sekundární cílové parametry N Skóre N Skóre
Absolutní
rozdíl c
Relativní
rozdíl d
p-
hodnota
Skóre symptomů rinitidy
FAS b (upravený průměr) 284 2,76 298 3,30 0,54 [0,18;0,89] 16 % 0,FAS b (medián) 284 2,98 298 3,98 1,00 25 % -
Skóre medikace rinitidy
FAS b (upravený průměr) 284 2,22 298 2,83 0,60 [0,08;1,13] 21 % 0,FAS b (medián) 284 2,83 298 4,00 1,17 29 % -
Celkové kombinované skóre rinokonjuktivitidy
FAS b (upravený průměr) 241 7,91 257 9,12 1,21 [0,13;2,28] 13 % 0,FAS b (medián) 241 8,38 257 10,05 1,67 17 % -
Skóre dle dotazníku kvality života při rinokonjunktivitidě (RQLQ(S))
FAS b (upravený průměr) 229 1,38 240 1,58 0,19 e [0,02;0,37] 12 % 0,FAS b (medián) 229 1,25 240 1,46 0,21 14 % -
Studie MERIT: vývoj celkového
kombinovaného skóre rinitidy v
čase
TCRS: celkové kombinované skóre
rinitidy (příznaky + skóre léčby).
Primárním cílovým parametrem bylo
průměrné denní TCRS během
posledních přibližně 8 týdnů léčby
(týden ~44-52).
Upravené střední hodnoty průměru
TCRS v průběhu času s chybovými
úsečkami pro rozdíl v upravených
průměrech. Nepřekrývající se
intervaly označují statisticky
významný rozdíl.

výsledky studie MERIT 12 SQ-HDM Placebo Účinek léčby
Post-hoc cílové parametry N Poměr N Poměr Odds ratio f [95 % CI] p-hodnota
Pravděpodobnost výskytu dne s exacerbací rinitidy
FAS (přibližně) b 284 5,33 % 298 11,14 % 0,45 [0,28;0,72] 0,Pravděpodobnost výskytu dne s exacerbací rinitidy navzdory farmakoterapii
FAS (přibližně) b 284 3,43 % 298 6,50 % 0,51 [0,32;0,81] 0,N: počet subjektů v léčené skupině s dostupnými údaji pro analýzu. CI: meze spolehlivosti
a FAS-MI: celkový soubor analýzy s vícečetnými imputacemi. Subjekty, které přerušily léčbu během studie před
vyhodnocením účinnosti, řadí analýza k placebo skupině. Pro primární analýzu (FAS-MI) byl předem stanoven pouze
absolutní rozdíl.
b FAS: celkový soubor analýzy. Veškeré dostupné údaje použité v maximálním rozsahu, tj. subjekty, které poskytly
údaje během období vyhodnocování účinnosti.
c Absolutní rozdíl: placebo minus 12 SQ-HDM, 95 % mez spolehlivosti.
d Relativní rozdíl k placebu: placebo minus 12 SQ-HDM děleno placebem.
e Rozdíl mezi 12 SQ-HDM a placebem se primárně odvíjel od rozdílů ve třech oblastech: problémy se spánkem,
problémy při běžných denních činnostech a nasální symptomy .
f Odds ratio pro exacerbaci rinitidy: 12 SQ-HDM versus placebo.

Podpůrné důkazy- alergická rinitida
V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze II bylo 124 dospělých
s alergickou rinitidou na roztoče domácího prachu vystaveno alergenu v expoziční komoře. Před
každým vystavením alergenu v komoře prošly subjekty tzv. washed-out periodou veškeré alergické
farmakoterapie. Po poslední expozici alergenu ve studii po 24 týdnech léčby s 12 SQ-HDM, 6 SQ-
HDM nebo placebem byl průměr skóre symptomů rinitidy 7,45 [6,57; 8,33] ve skupině s placebem a
3,83 [2,94; 4,72] ve skupině s 12 SQ-HDM, odpovídající absolutnímu rozdílu 3,62 a relativní rozdílu
49 % (95 % mez spolehlivosti [35 %; 60 %], p < 0,001). Rozdíl mezi 12 SQ-HDM a placebem byl
také statisticky významný v týdnu 16 (průměr skóre 4,82 a 6,90, rozdíl o 2,08 odpovídající 30 %,
95 % CI [17 %; 42 %], p < 0,001) a v týdnu 8 (průměr skóre 5,34 a 6,71, rozdíl 1,37 odpovídající
20 %, 95 % CI [7 %; 33 %], p = 0,007).

Alergické astma

Studie MITRA (MT-04)
Do studie MITRA bylo zařazeno 834 dospělých s alergickým astmatem vyvolaným roztoči domácího
prachu, které nebylo dobře kontrolováno při denním užívání inhalačních kortikosteroidů (ICS) v dávce
odpovídající 400-1200 μg budesonidu. Před snížením dávek kortikosteroidů dostávaly všechny
subjekty vedle stávající léčby ICS a krátkodobými beta-agonisty ještě 12 SQ-HDM, 6 SQ-HDM nebo
placebo po dobu 7-12měsíční terapie. Žádná titrační fáze, která by stanovila nejnižší udržovací dávku
ICS, před randomizací neproběhla. Účinnost byla posuzována dobou do první středně těžké až těžké
exacerbace astmatu při snížení ICS během posledních 6 měsíců 13-18měsíční léčby.
o Definice středně těžké exacerbace astmatu byla splněna, pokud u subjektu došlo k
výskytu jednoho nebo více ze 4 níže uvedených kriterií, a to vedloo ke změně terapie:
▪ Střední insomnie nebo zhoršení symptomů: noční probouzení, které vyžadovalo užití
krátkodobých β2 agonistů (SABA) po dvě po sobě jdoucí noci nebo zvýšení skóre
denních symptomů o ≥ 0,75 z původní hodnoty po dva po sobě jdoucí dny.
▪ Zvýšená spotřeba SABA: navýšení původně užívaných dávek SABA po dva po sobě
jdoucí dny (minimální zvýšení: 4 vdechy/denně).
▪ Zhoršení plicních funkcí: ≥ 20 % snížení PEF z původní hodnoty po nejméně dva po
sobě jdoucí rána/večery nebo ≥ 20 % snížení FEV1 z původní hodnoty.
▪ Návštěva lékaře: návštěva pohotovosti / centra studie z důvodu léčby astmatu, která
nevyžaduje terapii systémovými kortikosteroidy.

o Těžká exacerbace astmatu byla definována výskytem nejméně jedné situace ze dvou
následujících:
▪ Nutnost podání systémových kortikosteroidů po ≥ 3 dny
▪ Návštěva pohotovosti vyžadující podání systémových kortikosteroidů nebo
hospitalizaci po ≥ 12 hodin.





výsledky studie MITRA
12 SQ-HDM Placebo Účinnost 12 SQ-HDM versus placebo p-hodnota
N n (%) N n (%)
Poměr
rizika
[95 % CL]
Redukce
rizika a
Primární cílový parametr
Jakákoli exacerbace,
středně těžká nebo těžká
(FAS-MI) b
282 59 (21 %) 277 83 (30 %) 0,69 [0,50;0,96] 31 % 0,Jakákoli exacerbace,
středně těžká nebo těžká
(FAS) c
248 59 (24 %) 257 83 (32 %) 0,66 [0,47;0,93] 34 % 0,Předdefinované analýzy komponent primárních cílových parametrů
Střední insomnie nebo
zhoršení symptomů c 248 39 (16 %) 257 57 (22 %)
0,[0,42;0,96] 36 % 0,Zvýšená spotřeba SABA c 248 18 (7 %) 257 32 (12 %) 0,52 [0,29;0,94] 48 % 0,Zhoršení plicních funkcí c 248 30 (12 %) 257 45 (18 %) 0,58 [0,36;0,93] 42 % 0,Těžká exacerbace c 248 10 (4 %) 257 18 (7 %) 0,49 [0,23;1,08] 51 % 0,N: počet subjektů léčené skupiny s dostupnými údaji pro analýzu.
n (%): počet a procento jedinců léčené skupiny, kteří splňovali kritéria
CL: mez spolehlivosti
a odhadnuto poměrem rizika
b FAS-MI: celkový soubor analýzy s vícečetnými imputacemi. Jedinci, kteří přerušili léčbu během studie před
vyhodnocením účinnosti, řadí analýza k placebo skupině.
c FAS: celkový soubor analýzy. Veškeré dostupné údaje použité v maximálním rozsahu, tj. subjekty, které poskytly
údaje během období vyhodnocování účinnosti.

Byly též provedeny post-hoc analýzy symptomů astmatu a symptomatické léčby použité během
posledních 4 týdnů terapie před snížením dávek ICS za účelem prostudování účinku přípravku
ACARIZAX jako doplňkové terapie k inhalačním kortikosteroidům. Analýzy se zaměřily na skóre
denních a nočních astmatických symptomů, noční probouzení a spotřebu SABA. Post-hoc analýzy
ukázaly početní rozdíly konzistentně ve prospěch 12 SQ-HDM oproti placebu pro všechny parametry
Studie MITRA
Znázornění údajů primární
účinnosti: Časový vývoj rizika
výskytu středně těžké nebo
těžké exacerbace astmatu
během snižování/vysazení ICS
V grafu na ose času = reprezentuje dobu, kdy došlo ke
snížení ICS o 50 %. Po cca měsících, tj. v čase = 90 dní,
byly ICS zcela vysazeny u
subjektů, u kterých nedošlo k
exacerbaci.
studované v průběhu posledních 4 týdnů léčby před snížením inhalačních kortikosteroidů. Rozdíly
byly statisticky významné pouze pro skóre denních symptomů astmatu (p=0,0450) a pravděpodobností
žádných nočních probouzení (p=0,0409).

Podpůrné důkazy- alergické astma
Do dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studie fáze II bylo zařazeno subjektů ve věku ≥ 14 let s alergickým astmatem vyvolaným roztoči domácího prachu kontrolovaným
inhalačními kortikosteroidy (100-800 μg budesonidu) a s alergickou rinitidou vyvolanou roztoči
domácího prachu v klinické anamnéze, byly subjekty randomizovány do větví se zhruba roční léčbou
s 1, 3 nebo 6 SQ-HDM nebo placebem. Ve 4. týdnu poslední, hodnotící fáze studie byl průměrný
rozdíl proti původní hodnotě denní dávky ICS 207,6 μg budesonidu ve skupině s 6 SQ-HDM a
126,3 μg ve skupině s placebem odpovídající absolutnímu rozdílu 81 μg budesonidu denně (95 % mez
spolehlivosti [27; 136], p = 0,004). Relativní průměr a medián snížení spotřeby ICS z původní hodnoty
byl 42 % a 50 % u 6 SQ-HDM a 15 % a 25 % u placeba. V post-hoc analýze u podskupiny subjektů
(N = 108) s nižší kontrolou astmatu a spotřebou ICS ≥ 400 μg budesonidu byl průměrný rozdíl oproti
původní hodnotě v denní dávce ICS 384,4 μg budesonidu ve skupině s 6 SQ-HDM a 57,8 μg ve
skupině s placebem, což odpovídá absolutnímu rozdílu 327 μg budesonidu denně mezi 6 SQ-HDM a
placebem (95 % CI [182; 471], p < 0,0001, post-hoc analýza).

Pediatrická populace


Alergická rinitida:
Děti ve věku 5-11 let
Nejsou k dispozici klinické zkušenosti s léčbou alergické rinitidy přípravkem ACARIZAX u dětí
mladších 12 let.

Dospívající ve věku 12-17 let
U dospívajících byla hodnocena účinnost léčby přípravkem ACARIZAX 12 SQ-HDM u alergické
rinitidy způsobené roztoči domácího prachu ve dvou dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem
kontrolovaných studiích (P001 a TO-203-3-2). V těchto studiích představovali dospívající část
souboru subjektů.
• Studie P001 zahrnovala 189 dospívajících (z celkového počtu 1482 subjektů) se středně těžkou
až těžkou alergickou rinitidou/rinokonjunktivitidou způsobenou roztoči domácího prachu,
s astmatem nebo bez. Subjekty byly randomizovány do skupin užívající dávku 12 SQ-HDM
nebo placebo denně po dobu přibližně jednoho roku a všichni měli volný přístup ke standardní
farmakoterapii rinitidy.

Primárním cílovým parametrem bylo průměrné denní celkové kombinované skóre rinitidy
(TCRS) hodnocené během posledních 8 týdnů léčby.

Po roce léčby dávkou 12 SQ-HDM byl u skupiny dospívajících zjištěn absolutní rozdíl
v mediánech 1,0 (95 % interval spolehlivosti [0,1; 2,0]) a relativní rozdíl o 22 % (p=0,024) v
porovnání s placebem.

• Studie TO-203-3-2 zahrnovala 278 dospívajících (z celkového počtu 851 randomizovaných
subjektů) se středně těžkou až těžkou persistující alergickou rinitidou vyvolanou roztoči
domácího prachu. Subjekty byly randomizovány do skupin užívající 12 SQ-HDM, 6 SQ-HDM
nebo placebo denně po dobu přibližně jednoho roku a všichni měli volný přístup ke standardní
farmakoterapii rinitidy.

Primárním cílovým parametrem bylo průměrné denní celkové kombinované skóre rinitidy
(TCRS) hodnocené během posledních 8 týdnů léčby.

Na konci studie, po roční léčbě dávkou 12 SQ-HDM byl u skupiny dospívajících zjištěn absolutní rozdíl
v mediánech 1,0 (95 % interval spolehlivosti [0,1; 1,9], p = 0,037) a a relativní rozdíl o 20 % v
porovnání s placebem.
Podskupiny
dospívajících 12 SQ-HDM Placebo Účinek léčby
Primární cílový
parametr: TCRS N Skóre N Skóre
Absolutní
rozdíl
Relativní
rozdíl d
p-
hodnota
PFAS FAS (upravený
průměr) 76 3,6 84 4,1,2 a
[0,1; 2,3] 25 % < 0,FAS FAS (medián) 76 3,3 84 4,3 1,0 b [0,1; 2,0] 22 % 0,TO-203-3-FAS FAS (upravený
průměr) 99 4,1 92 5,1,0 c
[0,1; 1,9] 20 % 0,FAS (medián) 99 4,2 92 5,2 1,0 19 % -
TCRS: celkové kombinované skóre rinitídy
a: ANCOVA
b: Hodgesov-Lehmannův odhad s 95 % intervaly spolehlivosti (primární analýza ve studii P001)
c: Lineární model smíšených účinků (primární analýza ve studii TO-203-3-2)
d: Relativní rozdíl oproti placebu: placebo mínus 12 SQ-HDM vydělené placebem

Alergické astma:

Pediatrická populace ve věku 5-17 let

Nejsou k dispozici klinické zkušenosti s léčbou alergického astmatu přípravkem ACARIZAX u dětí
mladších 18 let.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předkládat výsledky studií
s přípravkem ACARIZAX u dětí mladších 5 let s respirační alergií vyvolanou roztoči domácího
prachu (léčba alergické rinitidy, léčba astmatu).


Starší populace
ACARIZAX není určen pro pacienty starší 65 let (viz bod 4.2). Existují omezené údaje o bezpečnosti
a snášenlivosti u pacientů starších 65 let.

Dlouhodobá léčba
Mezinárodní doporučené postupy léčby zmiňují pro alergickou imunoterapii 3 roky trvající léčbu, aby
bylo dosaženo modifikace onemocnění. K dispozici jsou údaje o účinnosti 18měsíční léčby
s přípravkem ACARIZAX ze studie MITRA. Dlouhodobá účinnost nebyla stanovena.