Abiraterone sandoz Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hormonální léčiva používaná v onkologii, jiní antagonisté
hormonů a příbuzné látky, ATC kód: L02BX03.

Mechanismus účinku
Abirateron-acetát se in vivo konvertuje na abirateron, inhibitor biosyntézy androgenů.
Abirateron selektivně inhibuje enzym 17α-hydroxylázu/C17,20-lyázu (CYP17). Tento
enzym je exprimován a je nutný pro biosyntézu androgenů ve tkáních varlat, nadledvin
a v nádorové tkáni prostaty. CYP17 katalyzuje přeměnu pregnenolonu a progesteronu
na prekurzory testosteronu, DHEA, resp. androstendionu 17α-hydroxylací a štěpením
vazby C17,20. Inhibice CYP17 vede též ke zvýšené produkci mineralokortikoidů
nadledvinami (viz bod 4.4).

Androgen-senzitivní karcinom prostaty reaguje na léčbu, která snižuje hladiny
androgenů. Terapie, které snižují hladinu androgenů, jako léčba analogy LHRH nebo
orchiektomie, snižují produkci androgenů ve varlatech, ale neovlivňují produkci
androgenů nadledvinami nebo v tumoru. Léčba abirateronem, je-li podána s analogy
LHRH (nebo s orchiektomií), snižuje hladinu testosteronu v séru na nedetekovatelné
hodnoty (za použití komerčních metod stanovení).

Farmakodynamické účinky
Abirateron snižuje testosteron a jiné androgeny v séru na hladiny nižší, než které jsou
dosaženy samotnými analogy LHRH nebo orchiektomií. To je způsobeno selektivní
inhibicí enzymu CYP17 potřebného k biosyntéze androgenů. U pacientů s karcinomem
prostaty slouží jako specifický biomarker PSA. Ve fázi 3 klinické studie u pacientů, u
kterých selhala předchozí léčba taxany, došlo k poklesu hladin PSA alespoň o 50 %
oproti výchozímu stavu u 38 % pacientů léčených abirateron-acetátem ve srovnání s % pacientů léčených placebem.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost abirateronu byla stanovena ve třech randomizovaných, placebem
11/24
kontrolovaných, multicentrických studiích fáze 3 (studie 3011, 302 a 301) u pacientů s
mHSPC a mCRPC. Do studie 3011 byli zařazeni pacienti, u kterých byl nově
diagnostikován (do 3 měsíců od randomizace) mHSPC, kteří měli vysoce rizikové
prognostické faktory. Vysoce riziková prognóza byla definována jako přítomnost
alespoň 2 z následujících 3 rizikových faktorů: (1) Gleasonovo skóre ≥ 8; (2) přítomnost
nebo více lézí na kostním scanu; (3) přítomnost měřitelné viscerální (kromě
onemocnění lymfatických uzlin) metastázy. V aktivním rameni se abirateron podával v
dávce 1000 mg denně v kombinaci s nízkou dávkou prednisonu 5 mg jednou denně
vedle ADT (agonista LHRH nebo orchiektomie), což byla standardní léčba. Pacienti v
kontrolním rameni dostávali ADT a placebo místo abirateronu a prednisonu. Ve studii
302 byli zahrnuti pacienti bez předchozí léčby docetaxelem; zatímco ve studii 301 byli
zahrnuti pacienti, kteří dostávali dříve docetaxel. Pacienti užívali analog LHRH nebo
podstoupili orchiektomii. V rameni s aktivní léčbou byl abirateron podáván v dávce
1000 mg denně v kombinaci s nízkou dávkou prednisonu nebo prednisolonu 5 mg
dvakrát denně. Kontrolní skupinu tvořili pacienti, kteří dostávali placebo a nízkou
dávkou prednisonu nebo prednisolonu 5 mg dvakrát denně.

Změny v sérových koncentracích PSA samy o sobě ne vždy předpovídají klinický
přínos. Ve všech studiích bylo tedy doporučeno, aby pacienti dostávali léčbu až do
dosažení kritérií pro ukončení, jak jsou specifikována pro každou studii dále.

V žádné ze studií nebylo povoleno užívání spironolaktonu, protože spironolakton se
váže na androgenní receptor a může zvyšovat hladiny PSA.

Studie 3011 (pacienti s nově diagnostikovaným, vysoce rizikovým mHSPC)
Ve studii 3011 (n = 1199) byl medián věku zařazených pacientů 67 let. Rozdělení počtu
pacientů léčených abirateronem podle příslušnosti k rasové skupině byl následující:
kavkazská 832 (69,4 %), asijská 246 (20,5 %), černošská nebo afroamerická 25 (2,1 %),
jiná 80 (6,7 %), neznámá/nehlášená 13 (1,1 %) a Američané indiánského původu nebo
původní obyvatelé Aljašky 3 (0,3 %). U 97 % pacientů byl výkonnostní stav dle ECOG
nebo 1. Pacienti se známými mozkovými metastázami, s nekontrolovanou hypertenzí,
klinicky významným srdečním onemocněním nebo srdečním selháním třídy II – IV dle
NYHA byli vyloučeni. Pacienti, kteří byli dříve léčeni farmakoterapeuticky, radiační
terapií nebo chirurgicky z důvodu metastazujícího karcinomu prostaty, nebyli zařazeni s
výjimkou ADT po dobu až 3 měsíců nebo 1 cyklu paliativní radiace nebo chirurgické
terapie z důvodu léčby příznaků vyplývajících z metastazujícího onemocnění.
Primárními cílovými parametry studie byly celkové přežití (OS) a přežití bez
radiografické progrese nemoci (rPFS). Medián výchozího skóre bolesti, měřeno pomocí
Brief Pain Inventory Short Form (BPI-SF), byl 2,0 v obou skupinách (v aktivní léčebné
skupině a ve skupině s placebem). Vedle primárních cílových parametrů studie byl
hodnocen také léčebný přínos, na základě doby do skeletální příhody (skeletal-related
event, SRE), doby do následné léčby karcinomu prostaty, doby do zahájení
chemoterapie, doby do progrese bolesti a doby do progrese PSA. V léčbě se
pokračovalo do progrese nemoci, odvolání souhlasu, výskytu nepřijatelné toxicity nebo
úmrtí.

Přežití bez radiografické progrese bylo definováno jako doba od randomizace do
výskytu radiografické progrese nebo úmrtí z jakékoli příčiny. Radiografická progrese
zahrnovala progresi podle skenu kostí (podle modifikovaného PCWG2) nebo progresi
lézí měkkých tkání podle CT nebo NMR (podle RECIST 1.1).

Mezi léčebnými skupinami byl pozorován významný rozdíl v rPFS (viz tabulka 2 a
obrázek 1).

Tabulka 2: Přežití bez radiografické progrese – stratifikovaná analýza; populace
podle léčebného záměru (studie PCR3011)
12/24
AA-P Placebo
Randomizované subjekty 597 Příhoda 239 (40,0 %) 354 (58,8 %)
Cenzorováno 358 (60,0 %) 248 (41,2 %)

Doba do příhody (měsíce)
Medián (95% interval spolehlivosti) 33,02 (29,57; NE) 14,78 (14,69; 18,27)
Rozmezí (0,0+; 41,0+) (0,0+; 40,6+)

Hodnota pa < 0,0001
Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)b 0,466 (0,394; 0,550)
Poznámka: += cenzorované pozorování, NE=neodhadnutelné. Radiografická progrese
a úmrtí jsou v definici příhody rPFS zahrnuty. AA-P= subjekty, které dostávaly
abirateron-acetát a prednison.
a Hodnota p pochází z log-rank testu stratifikovaného podle skóre stavu výkonnosti dle
ECOG (0/1 nebo 2) a viscerální léze (nepřítomné nebo přítomné).
b Poměr rizik pochází ze stratifikovaného proporčního modelu rizik. Poměr rizik < 1 je
ve prospěch AA-P.

Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka přežití bez radiografické progrese; populace podle léčebného
záměru (studie PCR3011)



























Bylo pozorováno statisticky významné zlepšení OS ve prospěch AA-P plus ADT při
34% snížení rizika úmrtí v porovnání s placebem plus ADT (poměr rizik = 0,66; 95%
interval spolehlivosti: 0,56, 0,78; p < 0,0001) (viz tabulka 3 a obrázek 2).

Tabulka 3: Celkové přežití pacientů léčených abirateronem nebo placebem ve studii
PCR3011 (populace podle léčebného záměru)

Celkové přežití Abirateron v kombinaci
s prednisonem
Placebo
(n=602)
%
sub
jek
tů
bez
p
og
res
e n
eb
o úm
rtí
Měsíce od randomizace Ohrožené subjekty
Abirateron-acetát
Placebo
13/24
(n = 597)


Úmrtí (%) 275 (46 %) 343 (57 %)
Medián přežití (měsíce) 53,3 36,(95% interval
spolehlivosti)
(48,2; NE) (33,5; 40,0)
Poměr rizik (95%
interval spolehlivosti)0,66 (056; 078)
NE = nebylo stanoveno
Poměr rizik je odvozen ze stratifikovaného proporčního modelu rizik. Poměr rizik <
je ve prospěch abirateronu v kombinaci s prednisonem.

Obrázek 2: Kaplan-Meierova křivka celkového přežití; populace podle léčebného záměru
ve studii (studie PCR3011)

Analýzy podskupin konzistentně upřednostňují léčbu abirateronem. Léčebné účinky AA-P na rPFS a
OS u všech předem definovaných podskupin byly příznivé a konzistentní v celé hodnocené populaci,
s výjimkou podskupiny se skóre 2 dle ECOG, kde nebyl pozorován žádný trend k přínosu, nicméně
malá velikost vzorku (n=40) omezuje jakékoli smysluplné závěry.

Vedle pozorovaných zlepšení celkového přežití a rPFS byly u léčby abirateronem vs. placebo
prokázány přínosy ve všech prospektivně definovaných sekundárních cílových parametrech studie.

Studie 302 (pacienti bez předchozí chemoterapie)
Tato studie zahrnovala pacienty, kteří dříve nedostávali chemoterapii a kteří byli asymptomatičtí nebo
mírně symptomatičtí a u nichž chemoterapie dosud nebyla klinicky indikována. Skóre 0 – 1 na Brief
Pain Inventory-Short Form (BPI-SF) nejhorší bolesti během posledních 24 hodin bylo považováno za
asymptomatické a skóre 2 – 3 za mírně symptomatické.

Ve studii 302 (n = 1088) byl u pacientů léčených abirateronem a prednisonem nebo prednisolonem
medián věku 71 let a u pacientů léčených placebem a prednisonem nebo prednisolonem byl medián
věku 70 let. Počet pacientů léčených abirateronem byl podle rasy 520 bělochů (95,4 %), 15 černochů
14/24
(2,8 %), 4 asiaté (0,7 %) a 6 ostatních (1,1 %). Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) skóre
bylo 0 u 76 % pacientů a 1 u 24 % pacientů v obou ramenech. Padesát procent pacientů mělo pouze
metastázy v kostech, dalších 31 % pacientů mělo metastázy v kostech a měkkých tkáních nebo
lymfatických uzlinách a 19 % pacientů mělo metastázy pouze v měkkých tkáních nebo lymfatických
uzlinách. Pacienti s viscerálními metastázami byli vyloučeni. Společnými primárními cílovými
parametry bylo celkové přežití a přežití bez radiografické progrese (rPFS). Navíc k hodnocení
společných primárních cílových parametrů byl přínos hodnocen také za použití doby do použití opioidu
pro nádorovou bolest, doby do zahájení cytotoxické chemoterapie, doby do zhoršení ECOG skóre o ≥ stupeň a doby do progrese PSA založené na kritériích Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2).
Podání léčby ve studii bylo ukončeno v době jednoznačné klinické progrese. Léčbu bylo také možno
ukončit v době potvrzené radiografické progrese, podle uvážení zkoušejícího.

Přežití bez radiografické progrese (rPFS) bylo hodnoceno s použitím sekvenčního zobrazovacího
sledování tak, jak jsou definována kritérii PCWG2 (pro kostní léze) a modifikovanými kritérii
Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) (pro léze měkkých tkání). Analýza rPFS
používala centrální vyhodnocování radiografické progrese.

V plánované rPFS analýze bylo 401 příhod, 150 (28 %) pacientů léčených abirateronem a 251 (46 %)
pacientů léčených placebem mělo radiografický průkaz progrese nebo zemřeli. Byl pozorován
významný rozdíl mezi rPFS mezi skupinami léčby (viz tabulka 4 a obrázek 3).

Tabulka 4: Studie 302: Přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených buď abirateronem
nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem LHRH nebo předchozí
orchiektomií
Abirateron
(n = 546)
Placebo (n = 542)
Přežití bez radiografické progrese
(rPFS)

Progrese nebo úmrtí 150 (28 %) 251 (46 %)
Medián rPFS v měsících (95% CI) Nedosaženo (11,66; NE) 8,3 (8,12; 8,54)
hodnota p* < 0,Poměr rizik** (95% CI) 0,425 (0,347; 0,522)
NE = nebylo stanoveno
* p-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle výchozího ECOG skóre (0 nebo 1)
** Poměr rizik < 1 je ve prospěch abirateronu

15/24
Obrázek 3: Kaplan Meierovy křivky přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených
buď abirateronem nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem
LHRH nebo předchozí orchiektomií


Měsíce od randomizace


Avšak údaje pacientů byly sbírány až do druhé průběžné analýzy celkového přežití (overall survival,
OS). Radiografické hodnocení rPFS provedené zkoušejícím následně po analýze senzitivity je uvedeno
v tabulce 5 a na obrázku 4.

Šest set sedm (607) pacientů mělo radiografickou progresi nebo zemřelo: 271 (50 %) ve skupině
s abirateron-acetátem a 336 (62 %) ve skupině s placebem. Léčba abirateron-acetátem snižovala riziko
radiografické progrese nebo úmrtí o 47 % ve srovnání s placebem (poměr rizik = 0,530; 95% CI: [0,- 0,623]; p < 0,0001). Medián rPFS byl 16,5 měsíce ve skupině s abirateron-acetátem a 8,3 měsíce ve
skupině s placebem.

Tabulka 5: Studie 302: Přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených buď abirateronem
nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem LHRH nebo
předchozí orchiektomií (při druhé průběžné analýze hodnocení OS zkoušejícím)
Abirateron
(n = 546)
Placebo
(n = 542)
Přežití bez radiografické
progrese (rPFS)

Progrese nebo úmrtí 271 (50 %) 336 (62 %)
Medián rPFS v měsících (95%
CI)
16,(13,80; 16,79)
8,(8,05; 9,43)
hodnota p* < 0,Poměr rizik** (95% CI) 0,530 (0,451; 0,623)
* p-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle výchozího ECOG skóre (0 nebo 1)
** Poměr rizik < 1 je ve prospěch abirateronu

% p
acie
ntů
be
z pr
ogr
ese
neb
o ú
mrtí

16/24
Obrázek 4: Kaplan Meierovy křivky přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených buď
abirateronem nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem LHRH
nebo předchozí orchiektomií (při druhé průběžné analýze hodnocení OS zkoušejícím)

AA = abirateron

Plánovaná předběžná analýza (interim analysis, IA) OS byla provedena po 333 pozorovaných úmrtích.
Studie byla na základě pozorovaného významného klinického přínosu odslepena a pacientům ve
skupině s placebem byla nabídnuta léčba abirateronem. Celkové přežití bylo delší u abirateronu než u
placeba s 25% snížením rizika úmrtí (poměr rizik = 0,752; 95% CI: [0,606; 0,934], p=0,0097), ale data
k celkovému přežití nebyla dostatečně zralá a průběžné výsledky nedosáhly předem specifikovanou
hodnotu statistické významnosti (viz tabulka 4). Přežití bylo po této předběžné analýze dále
sledováno.
Po zaznamenání 741 úmrtí byla provedena plánovaná konečná analýza celkového přežití (medián
sledování byl 49 měsíců). Zemřelo 65 % (354 z 546) pacientů léčených abirateronem ve srovnání se
71 % (387 z 542) pacientů léčených placebem. Byl prokázán statisticky významný přínos v celkovém
přežití ve prospěch skupiny léčené abirateronem se snížením rizika úmrtí o 19,4 % (HR=0,806; 95%
CI: [0,697; 0,931], p=0,0033) a zlepšením mediánu celkového přežití o 4,4 měsíce (abirateron 34,měsíce, placebo 30,3 měsíců) (viz tabulka 6 a obrázek 5). Toto zlepšení bylo prokázáno navzdory
tomu, že 44 % pacientů v rameni s placebem užívalo abirateron jako následnou léčbu.

Tabulka 6: Studie 302: Celkové přežití pacientů léčených buď abirateronem nebo placebem
v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem LHRH nebo předchozí orchiektomií

Abirateron
(n = 546)
Placebo
(n = 542)
Předběžná analýza celkového přežití
Úmrtí (%) 147 (27 %) 186 (34 %)
Medián přežití (měsíce) (95% CI) Nedosaženo (NE, NE) 27,(25,95; NE) hodnota p* 0,Poměr rizik** (95% CI) 0,752 (0,606; 0,934)
17/24
Závěrečná analýza celkového přežití
Úmrtí (%) 354 (65 %) 387 (71 %)
Medián přežití (měsíce) (95% CI) 34,7 (32,7; 36,8) 30,3 (28,7; 33,3)
hodnota p* 0,Poměr rizik** (95% CI) 0,806 (0,697; 0,931)
NE = nebylo stanoveno
* p-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle výchozího ECOG
skóre (0 nebo 1)
** Poměr rizik < 1 je ve prospěch abirateronu

Obrázek 5: Kaplan Meierovy křivky přežití u pacientů léčených buď
abirateronem nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a
analogem LHRH nebo předchozí orchiektomií, závěrečná analýza

Měsíce od randomizace
AA = abirateron

Navíc k pozorovaným zlepšením celkového přežití a rPFS byl u léčby abirateronem oproti placebu
prokázán přínos ve všech měřených sekundárních cílových parametrech, jak je uvedeno dále:

Doba do progrese založená na kritériích PCWG2: Medián doby do progrese PSA byl 11,1 měsíce u
pacientů dostávajících abirateron a 5,6 měsíce u pacientů dostávajících placebo [poměr rizik = 0,488;
95% CI: (0,420; 0,568), p < 0,0001]. Doba do PSA progrese byla při léčbě abirateronem přibližně
dvojnásobná (poměr rizik = 0,488). Podíl pacientů s potvrzenou PSA odpovědí byl vyšší ve skupině
s abirateronem než ve skupině s placebem (62 % vs. 24 %; p < 0,0001). U pacientů s měřitelným
onemocněním měkkých tkání byly při léčbě abirateronem pozorovány významně vyšší počty
kompletních nebo parciálních odpovědí nádoru.

Doba do použití opiodu kvůli nádorové bolesti: Medián doby do použití opioidu kvůli bolesti spojené
s nádorem prostaty byl v době konečné analýzy 33,4 měsíce u pacientů dostávajících abirateron a 23,%
pac
ien
tů be
z ú
mr
tí




18/24
měsíce u pacientů dostávajících placebo [poměr rizik = 0,721 95%CI: [0,614; 0,846], p = 0,0001).

Doba do zahájení cytotoxické chemoterapie: Medián doby do zahájení cytotoxické léčby byl u pacientů
užívajících abirateron 25,2 měsíce a 16,8 měsíce u pacientů dostávajících placebo [poměr rizik = 0,580;
95%CI: (0,487; 0,691), p < 0,0001].

Doba do zhoršení skóre ECOG o ≥ 1 bod: Medián doby do zhoršení skóre ECOG o ≥ 1 bod byl u pacientů
dostávajících abirateron 12,3 měsíce a 10,9 měsíce u pacientů dostávajících placebo [poměr rizik = 0,821;
95% CI: (0,714; 0,943), p = 0,0053].

Následující studované cílové parametry prokázaly statisticky významnou výhodu ve prospěch léčby
abirateronem:

Objektivní odpověď: Objektivní odpověď byla definována jako podíl pacientů s měřitelným
onemocněním, kteří dosáhli kompletní nebo parciální odpovědi podle RECIST kritérií (pro hodnocení
lymfatických uzlin jako cílových lézí byla vyžadována počáteční velikost ≥ 2 cm). Podíl pacientů
s měřitelným onemocněním na počátku, kteří měli objektivní odpověď, byl ve skupině s abirateronem
36 % a ve skupině s placebem 16 % (p < 0,0001).

Bolest: Léčba abirateronem významně snižovala riziko progrese průměrné intenzity bolesti o 18 % ve
srovnání s placebem (p = 0,0490). Medián doby do progrese byl 26,7 měsíce ve skupině s abirateronem a
18,4 měsíce ve skupině s placebem.

Doba do snížení FACT-P (celkové skóre): Léčba abirateronem snižovala ve srovnání s placebem riziko
snížení FACT-P (celkové skóre) o 22 % (p = 0,0028). Medián doby do snížení FACT-P (celkové skóre)
byl 12,7 měsíce ve skupině s abirateronem a 8,3 měsíce ve skupině s placebem.

Studie 301 (pacienti, kteří dříve dostávali chemoterapii)
Studie 301 zahrnovala pacienty, kteří byli dříve léčeni docetaxelem. Nebylo požadováno, aby pacienti
dosáhli progrese během léčby docetaxelem, protože toxicita této chemoterapie může vést k vysazení.
Pacienti dostávali ve studii léčbu až do doby, než byla pozorována progrese PSA (potvrzený 25%
vzestup nad pacientův výchozí stav/nadir) zároveň s protokolem definovanou radiologickou progresí a
symptomatickou nebo klinickou progresí. Z této studie byli vyloučeni pacienti s předchozí léčbou
karcinomu prostaty ketokonazolem. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití.

Medián věku pacientů zahrnutých do studie byl 69 let (rozpětí 39 – 95). Počet pacientů léčených
abirateronem podle rasy byl následující: 737 bělochů (93,2 %), 28 černochů (3,5 %), 11 asiatů (1,4 %) a
14 ostatních (1,8 %). Jedenáct procent zahrnutých pacientů mělo ECOG skóre 2; u 70 % existoval
radiologický průkaz progrese onemocnění buď se zvýšením PSA, nebo bez něj; 70 % dostávalo
v minulosti cytotoxickou chemoterapii a 30 % podstoupilo dvě chemoterapie. Metastázy v játrech byly
přítomny u 11 % pacientů léčených abirateronem.

Podle plánované analýzy provedené po 552 pozorovaných úmrtích zemřelo ve skupině léčené
abirateronem 42 % (333 ze 797) pacientů ve srovnání s placebem, kde zemřelo 55 % (219 z 398). U
pacientů léčených abirateronem bylo pozorováno statisticky významné zlepšení mediánu celkového
přežití (viz tabulka 7).

Tabulka 7: Celkové přežití pacientů léčených buď abirateronem nebo placebem v kombinaci
s prednisonem nebo prednisolonem a zároveň analogem LHRH nebo předchozí orchiektomií
Abirateron
(n = 797)
Placebo
(n = 398)
Primární analýza přežití
Úmrtí (%) 333 (42 %) 219 (55 %)
Medián přežití (měsíce) (95% CI) 14,8 (14,1; 15,4) 10,9 (10,2; 12,0)
p hodnotaa < 0,Poměr rizik (95% CI)b 0,646 (0,543; 0,768)
19/24
Aktualizovaná analýza přežití
Úmrtí (%) 501 (63 %) 274 (69 %)
Medián přežití (měsíce) (95% CI) 15,8 (14,8; 17,0) 11,2 (10,4; 13,1)
Poměr rizik (95% CI)b 0,740 (0,638; 0,859)
a p-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle ECOG skóre účinnosti (0 - 1 vs. 2),
skóre bolesti (chybějící vs. přítomna), počtu předchozích chemoterapeutických režimů (1 vs. 2), a
typu progrese onemocnění (pouze PSA vs. radiografická).
b Poměr rizik je odvozen ze stratifikovaného proporcionálního modelu rizika. Poměr rizik < 1 je ve
prospěch abirateronu.

Ve všech časových bodech vyhodnocení po několika úvodních měsících léčby přežívalo více pacientů
léčených abirateronem ve srovnání s pacienty léčenými placebem (viz obrázek 6).

Obrázek 6: Kaplan Meierovy křivky přežití pro pacienty léčené buď abirateronem nebo
placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a zároveň analogem LHRH nebo
předchozí orchiektomií

AA = abirateron

Analýza přežití u podskupin ukázala přínos léčby abirateronem pro přežití (viz obrázek 7).

Obrázek 7: Celkové přežití podle podskupin: poměr rizik a 95% interval spolehlivosti
20/24

AA = abirateron ; BPI = Brief Pain Inventory (dotazník bolesti); CI = interval spolehlivosti; ECOG =
skóre účinnosti východní pracovní onkologické skupiny; HR = poměr rizik; NE = nelze vyhodnotit

Navíc k pozorovanému zlepšení celkového přežití byly všechny sekundární cílové parametry studie
lepší pro abirateron a zlepšení bylo po úpravě pro opakované testování statisticky signifikantní:

U pacientů dostávajících abirateron se objevil významně vyšší celkový počet odpovědí týkající se PSA
(definováno jako 50% snížení oproti výchozímu stavu), a to 38 % oproti placebu, kde byl podíl
odpovědi 10 %, p < 0,0001.

Medián doby do progrese PSA byl 10,2 měsíce u pacientů léčených abirateronem a 6,6 měsíce u
pacientů léčených placebem [HR = 0,580; 95% CI: (0,462; 0,728), p < 0,0001].

Medián přežití bez radiologické progrese byl 5,6 měsíce u pacientů léčených abirateronem a 3,6 měsíce
u pacientů, kteří dostávali placebo [HR = 0,673; 95% CI: (0,585; 0,776), p < 0,0001].

Bolest
Podíl pacientů se zmírněním bolesti byl statisticky významně vyšší ve skupině s abirateronem oproti
skupině s placebem (44 % vs. 27 %, p = 0,0002). Pacient se zmírněním bolesti byl definován jako ten, u
kterého došlo během 24 hodin alespoň ke 30% zmírnění od výchozího stavu dle BPI-SF skóre intenzity
nejhorší bolesti, aniž by tomuto pacientovi byla podávána další analgetika, přičemž toto zlepšení bylo
pozorováno ve dvou po sobě jdoucích vyhodnoceních s odstupem čtyř týdnů. Úleva od bolesti byla
hodnocena pouze u pacientů s výchozím skóre bolesti ≥ 4 a nejméně jedním skóre bolesti po zahájení
léčby (n = 512).

Ke zhoršení bolesti po 6 měsících (22 % vs. 28 %), po 12 měsících (30 % vs. 38 %) a po 18 měsících
(35 % vs. 46 %) došlo u menšího podílu pacientů léčených abirateronem oproti placebu.
Zhoršení bolesti bylo definováno jako zvýšení BPI-SF skóre intenzity nejhorší bolesti oproti výchozímu
stavu o ≥ 30 % během předchozích 24 hodin, aniž došlo ke snížení podávání analgetik a které bylo
pozorováno ve dvou po sobě jdoucích návštěvách. Doba do progrese bolesti u 25. percentilu byla 7,měsíce ve skupině s abirateronem oproti 4,7 měsíce ve skupině s placebem.

Skeletální účinky
Nižší podíl skeletálních účinků se projevil u skupiny pacientů léčených abirateronem oproti skupině
21/24
s placebem po 6 měsících (18 % vs. 28 %), po 12 měsících (30 % vs. 40 %) a po 18 měsících (35 % vs.
40 %). Doba do prvního skeletálního účinku na 25. percentilu u skupiny s abirateronem (9,9 měsíce)
byla dvojnásobná oproti kontrolní skupině (4,9 měsíce). Skeletální účinek byl definován jako
patologická fraktura, komprese páteře, paliativní radiace kostí nebo chirurgie kostí.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím abirateron u všech podskupin pediatrické populace u
pokročilého karcinomu prostaty. Informace o pediatrickém použití viz bod 4.2.