ABIRATERONE SANDOZ - souhrn údajů a příbalový leták

1/24
Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Abiraterone Sandoz 500 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje abirateroni acetas 500 mg.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 64,6 mg laktosy (68 mg ve formě monohydrátu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.
Nachové, oválné potahované tablety s vyraženým „500“ na jedné straně, o rozměrech
18,9 mm x 9,5 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Abiraterone Sandoz je indikován spolu s prednisonem nebo prednisolonem:
• k léčbě nově diagnostikovaného, vysoce rizikového metastazujícího hormonálně
senzitivního karcinomu prostaty (metastatic hormone sensitive prostate cancer,
mHSPC) u dospělých mužů v kombinaci s androgen-deprivační léčbou (ADT)
(viz bod 5.1)
• k léčbě metastazujícího karcinomu prostaty rezistentního na kastraci (metastatic
castration resistant prostate cancer, mCRPC) u dospělých mužů, kteří jsou
asymptomatičtí nebo mírně symptomatičtí po selhání androgen-deprivační léčby
a u nichž dosud nebyla chemoterapie klinicky indikována (viz bod 5.1)
• k léčbě mCRPC u dospělých mužů, jejichž onemocnění progredovalo při
chemoterapeutickém režimu založeném na docetaxelu nebo po něm.

4.2 Dávkování a způsob podání

Tento přípravek je předepisován lékařem se specializací v příslušném oboru.

Dávkování
Doporučená dávka je 1 000 mg (dvě 500mg tablety) jako jednorázová denní dávka,
která se nesmí užít s jídlem (viz „Způsob podání“ níže). Užívání tablet s jídlem zvyšuje
systémovou expozici abirateronu (viz body 4.5 a 5.2).

Dávkování prednisonu nebo prednisolonu
Při mHSPC se abirateron užívá s 5 mg prednisonu nebo prednisolonu denně.

Při mCRPC se abirateron užívá s 10 mg prednisonu nebo prednisolonu denně.
2/24

U pacientů bez chirurgické kastrace musí léková kastrace pomocí analog hormonu
uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) během léčby pokračovat.

Doporučené sledování
Před zahájením léčby, každé dva týdny během prvních tří měsíců léčby, a dále jednou
měsíčně je nutno měřit hodnoty transamináz v séru. Jednou měsíčně je nutno
kontrolovat krevní tlak, hladinu draslíku v séru a retenci tekutin. Pacienty se závažným
rizikem městnavého srdečního selhání je však nutno během prvních tří měsíců léčby
monitorovat každé 2 týdny, a dále měsíčně (viz bod 4.4).

U pacientů s preexistující hypokalemií nebo u pacientů, u kterých se během léčby
abirateronem vyvine hypokalemie, je nutno zvážit udržování hladin draslíku na ≥ 4,mmol/l.
U pacientů, u kterých se vyvinou toxicity stupně ≥ 3, včetně hypertenze, hypokalemie,
edému a jiných nemineralokortikoidních toxicit, je nutno léčbu ukončit a zahájit
potřebná léčebná opatření. Léčbu abirateronem nelze obnovit, dokud se příznaky
toxicity nezlepší na stupeň 1 nebo k počátečním hodnotám.
V případě vynechání dávky přípravku Abiraterone Sandoz nebo prednisonu či
prednisolonu se v léčbě pokračuje další den obvyklou denní dávkou.

Hepatotoxicita
U pacientů, u nichž se během léčby vyvine hepatotoxicita [zvýšení
alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST) nad 5násobek
horní hranice normálu (ULN)], je nutno okamžitě přerušit léčbu (viz bod 4.4). Obnovení
léčby po návratu funkčních jaterních testů k výchozímu stavu pacienta může být
provedeno sníženou dávkou 500 mg (jedna tableta) jednou denně. U pacientů, u nichž
byla léčba znovu zahájena, je nutno monitorovat transaminázy alespoň jednou za dva
týdny po dobu tří měsíců, a dále jednou za měsíc. Objeví-li se hepatotoxicita i u snížené
dávky 500 mg denně, má být léčba ukončena.

Objeví-li se závažná hepatotoxicita (ALT nebo AST 20násobná oproti ULN) kdykoli
během léčby, je nutno léčbu ukončit a u těchto pacientů nemá být léčba znovu zahájena.

Porucha funkce jater
U pacientů s již existující lehkou poruchou funkce jater, Child-Pugh třídy A, není nutná
úprava dávky.

Ukázalo se, že středně těžká porucha funkce jater (Child-Pugh třídy B) zvyšuje
systémovou expozici abirateronu po jednorázovém perorálním podání 1000 mg
abirateron-acetátu přibližně čtyřikrát (viz bod 5.2). Neexistují údaje o klinické
bezpečnosti a účinnosti opakovaných dávek abirateron-acetátu po podání pacientům se
středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třídy B nebo C). Nelze
předpokládat žádnou úpravu dávky. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater
je nutno užití abirateronu důkladně posoudit, přínos má jasně převažovat možné riziko
(viz body 4.2 a 5.2). Pacientům s těžkou poruchou funkce jater se abirateron nesmí
podávat (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky (viz bod 5.2). U pacientů
s karcinomem prostaty a těžkou poruchou funkce ledvin však nejsou žádné klinické
zkušenosti. U těchto pacientů je nutná opatrnost (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Neexistuje žádné relevantní použití abirateronu u pediatrické populace.

3/24
Způsob podání
Přípravek Abiraterone Sandoz je určen k perorálnímu podání.
Tablety se užívají alespoň jednu hodinu před nebo alespoň dvě hodiny po jídle. Tablety
se polykají celé a zapíjejí se vodou.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto
přípravku uvedenou v bodě 6.1.
- Těhotné ženy nebo ženy, které mohou otěhotnět (viz bod 4.6).
- Těžká porucha funkce jater [Child-Pugh třídy C (viz body 4.2, 4.4 a 5.2).
- Abirateron s prednisonem nebo prednisolonem je kontraindikován v kombinaci
s Ra-223.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypertenze, hypokalemie, retence tekutin a srdeční selhání způsobené vzestupem
mineralokortikoidů
Abirateron může způsobit hypertenzi, hypokalemii a retenci tekutin (viz bod 4.8) jako
důsledek zvýšených hladin mineralokortikoidů, které se objeví na základě inhibice
CYP17 (viz bod 5.1). Při současném podání s kortikoidem dojde ke snížení vylučování
adrenokortikotropního hormonu (ACTH), což má za následek snížení incidence a
závažnosti těchto nežádoucích účinků. Opatrnost je nutná při léčbě pacientů, u nichž
může zvýšení krevního tlaku, hypokalemie (např. u pacientů užívajících srdeční
glykosidy) nebo retence tekutin (např. u pacientů se srdečním selháním, závažnou nebo
nestabilní anginou pectoris, recentním infarktem myokardu nebo komorovou arytmií a u
pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin) negativně ovlivnit jejich základní
onemocnění.

Abirateron je nutno užívat s opatrností u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního
onemocnění. Studie fáze 3 s abirateronem vyloučily pacienty s nekontrolovanou
hypertenzí, klinicky významným onemocněním srdce, které se manifestovalo jako
infarkt myokardu nebo arteriální trombotické příhody v posledních 6 měsících, pacienty
se závažnou nebo nestabilní anginou pectoris nebo selháním srdce třídy III nebo IV
(studie 301) podle New York Heart Association (NYHA) nebo srdečním selháním třídy
II až IV (studie 3011 a 302) nebo se sníženou ejekční frakcí pod 50 %. Ze studií 3011 a
302 byli vyloučeni pacienti s fibrilací síní nebo dalšími srdečními arytmiemi
vyžadujícími podávání léčiv. Bezpečnost u pacientů s ejekční frakcí levé komory
(LVEF) < 50 % nebo třídy III nebo IV NYHA srdečního selhání (ve studii 301) nebo
třídy II až IV srdečního selhání (ve studiích 3011 a 302) nebyla stanovena (viz body 4.a 5.1).

Před zahájením léčby pacientů s významným rizikem městnavého srdečního selhání
(např. s anamnézou srdečního selhání, nekontrolované hypertenze nebo srdečních
příhod, jako například ischemická choroba srdeční) je nutno zvážit zhodnocení
srdečních funkcí (např. echokardiogram). Před zahájením léčby abirateronem je nutno
léčit srdeční selhání a optimalizovat funkci srdce. Je nutno upravit a kontrolovat
hypertenzi, hypokalemii a retenci tekutin. Během léčby je nutno monitorovat krevní
tlak, sérové hladiny draslíku, retenci tekutin (přírůstek tělesné hmotnosti, periferní
otoky) a další známky a příznaky městnavého srdečního selhání každé 2 týdny během měsíců a dále měsíčně, a abnormality korigovat. U pacientů s hypokalemií bylo
pozorováno prodloužení QT intervalu v souvislosti s léčbou abirateronem. Posouzení
funkce srdce se provede, jak je klinicky indikováno, zahájí se vhodná léčba, a je-li
přítomen klinicky významný pokles funkce srdce (viz bod 4.2), zváží se ukončení léčby
tímto přípravkem.

4/24
Hepatotoxicita a porucha funkce jater
V kontrolovaných klinických studiích se vyskytla významná zvýšení hodnot jaterních
enzymů, což vedlo k ukončení léčby nebo změnám dávkování (viz bod 4.8). Před
zahájením léčby, každé dva týdny během prvních tří měsíců léčby, a dále jednou
měsíčně je nutno měřit hodnoty transamináz v séru. Objeví-li se klinické příznaky, které
ukazují na hepatotoxicitu, je nutno okamžitě stanovit transaminázy v séru. Pokud
kdykoli dojde ke zvýšení ALT nebo AST nad 5násobek ULN, je nutno léčbu přerušit a
pečlivě sledovat funkci jater. Obnovení léčby lze provést po navrácení jaterních testů
pacienta k výchozím hodnotám a s podáváním nižší dávky (viz bod 4.2).

Vyvine-li se u pacientů kdykoli během léčby závažná hepatotoxicita (ALT nebo AST
odpovídající 20násobku ULN), je nutno léčbu ukončit a u těchto pacientů se nemá léčba
znovu zahajovat.

Pacienti s aktivní nebo symptomatickou virovou hepatitidou byli z klinických studií
vyloučeni; neexistují tedy údaje, které by použití abirateronu v této populaci
podporovaly.

Nejsou dostupné údaje o klinické bezpečnosti a účinnosti opakovaných dávek
abirateron-acetátu při podání pacientům se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce
jater (Child-Pugh třídy B nebo C). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater
je nutno užití abirateronu důkladně posoudit, přínos má jasně převažovat možné riziko
(viz body 4.2 a 5.2). Pacientům s těžkou poruchou funkce jater se abirateron nesmí
podávat (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).
Během postmarketingového sledování byly vzácně hlášeny případy akutního selhání
jater a fulminantní hepatitidy, některé s fatálními následky (viz bod 4.8).

Ukončení léčby kortikosteroidy a zvládání stresových situací
Je-li ukončeno podávání prednisonu nebo prednisolonu, je nutná opatrnost a pacienty je
nutno monitorovat, zda se u nich nerozvíjí adrenokortikální insuficience. Pokračuje-li se
v léčbě abirateronem po vysazení kortikosteroidů, je nutno pacienty sledovat, zda se u
nich neobjeví příznaky zvýšené hladiny mineralokortikoidů (viz informace výše).

U pacientů, kterým je podáván prednison nebo prednisolon a kteří jsou vystaveni
neobvyklému stresu, může být indikováno zvýšené dávkování kortikosteroidů před
stresovou situací, během ní i po ní.

Kostní denzita
U mužů s metastazujícím pokročilým karcinomem prostaty se může vyskytnout snížená
kostní denzita. Podávání abirateronu v kombinaci s glukokortikoidy může tento účinek
zvýšit.

Pacienti, kterým byl dříve podáván ketokonazol
U pacientů, kterým byl k léčbě karcinomu prostaty dříve podáván ketokonazol, lze
očekávat snížený výskyt odpovědi.

Hyperglykemie
Užívání glukokortikoidů může zvyšovat hyperglykemii, proto je u pacientů s diabetem
nutno často měřit glykemii.

Hypoglykemie
Při podávání abirateronu v kombinaci s prednisonem/prednisolonem pacientům s
preexistujícím diabetem užívajícím pioglitazon nebo repaglinid (viz bod 4.5) byly
hlášeny případy hypoglykemie; proto je u pacientů s diabetem nutno často měřit
glykemii.

5/24
Užívání s chemoterapií
Bezpečnost a účinnost současného užívání abirateronu s cytotoxickou chemoterapií
nebyly stanoveny (viz bod 5.1).

Nesnášenlivost pomocných látek
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu.
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem
laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Potenciální rizika
U mužů s metastazujícím karcinomem prostaty, včetně pacientů léčených abirateronem,
se mohou objevit anemie a sexuální dysfunkce.

Účinky na kosterní svalstvo
U pacientů léčených abirateronem byly hlášeny případy myopatie a rhabdomyolýzy.
Většina případů se vyvinula během prvních 6 měsíců léčby a ustoupila po ukončení
podávání abirateronu. U pacientů léčených současně léčivými přípravky, o kterých je
známo, že jsou spojeny s myopatií/rhabdomyolýzou, se doporučuje opatrnost.

Interakce s jinými léčivými přípravky
Z důvodu rizika snížené expozice abirateronu (viz bod 4.5) je nutné vyvarovat se během
léčby podávání silných induktorů CYP3A4, ledaže by nebyla dispozici jiná alternativní
terapeutická léčba.

Kombinace abirateronu a prednisonu/prednisolonu s Ra-Léčba abirateronem a prednisonem/prednisolonem v kombinaci s Ra-223 je
kontraindikována (viz bod 4.3) z důvodu zvýšeného rizika fraktur a sklonu ke zvýšené
mortalitě mezi asymptomatickými nebo mírně symptomatickými pacienty s
karcinomem prostaty, což bylo pozorováno v klinických studiích.

Následnou léčbu Ra-223 se doporučuje nezahajovat alespoň 5 dní po poslední dávce
abirateronu v kombinaci s prednisonem/prednisolonem.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv potravy na abirateron-acetát
Podání s jídlem významně zvyšuje absorpci abirateron-acetátu. Účinnost a bezpečnost
při podávání s jídlem nebyla stanovena, proto se nesmí tento přípravek užívat s jídlem
(viz body 4.2 a 5.2).

Interakce s jinými léčivými přípravky

Potenciál jiných léčivých přípravků ovlivňovat expozice abirateronu
V klinické studii farmakokinetických interakcí u zdravých dobrovolníků, kteří byli
předléčeni rifampicinem, silným induktorem CYP3A4, v dávce 600 mg denně po dobu
dní, po které následovala jednorázová dávka 1000 mg abirateron-acetátu, se průměrná
plazmatická AUC∞ abirateronu snížila o 55 %.

Během léčby je nutno se vyvarovat podávání silných induktorů CYP3A4 (např.
fenytoinu, karbamazepinu, rifampicinu, rifabutinu, rifapentinu, fenobarbitalu, třezalce
tečkované [Hypericum perforatum]), ledaže by nebyla k dispozici jiná, alternativní
léčba.

6/24
V samostatné klinické studii farmakokinetických interakcí u zdravých dobrovolníků
nemělo současné podávání ketokonazolu, silného inhibitoru CYP3A4, klinicky
významný účinek na farmakokinetiku abirateronu.

Potenciál ovlivňovat expozice jiných léčivých přípravků
Abirateron je inhibitorem jaterních, léky metabolizujících enzymů CYP2D6 a CYP2C8.
Ve studii, kde se stanovovaly účinky abirateron-acetátu (podaného spolu s
prednisonem) na jednorázovou dávku dextromethorfanu, který je substrátem CYP2D6,
byla systémová expozice (AUC) dextromethorfanu zvýšena přibližně 2,9násobně.
AUC24 dextrorfanu, aktivního metabolitu dextromethorfanu, byla zvýšena přibližně o
33 %.

Opatrnost je nutná při současném podávání s léčivými přípravky aktivovanými nebo
metabolizovanými CYP2D6, zejména s léčivými přípravky, které mají úzkou
terapeutickou šíři. Je nutno zvážit snížení dávek léčivých přípravků metabolizovaných
CYP2D6 s úzkou terapeutickou šíří. Příkladem léčivých přípravků metabolizovaných
CYP2D6 jsou metoprolol, propranolol, desipramin, venlafaxin, haloperidol, risperidon,
propafenon, flekainid, kodein, oxykodon a tramadol (poslední tři léčivé látky potřebují
CYP2D6 k vytvoření svých účinných analgetických metabolitů).

V klinické studii lékových interakcí týkajících se CYP2C8 u zdravých jedinců byla
AUC pioglitazonu zvýšena o 46 % a AUC aktivních metabolitů pioglitazonu M-III a M-
IV byla u každého snížena o 10 %, pokud byl pioglitazon podáván společně
s jednorázovou dávkou 1000 mg abirateron-acetátu.
U pacientů mají být sledovány známky toxicity související se substráty CYP2Cs úzkým terapeutickým indexem, jsou-li užívány současně. Příklady léčivých přípravků
metabolizovaných pomocí CYP2C8 zahrnují pioglitazon a repaglinid (viz bod 4.4).

Údaje získané in vitro ukázaly, že hlavní metabolity abirateron-sulfát a N-oxid
abirateron-sulfát inhibují jaterní transportér OATP1B1, a v důsledku toho může dojít ke
zvýšení koncentrace léčivých látek vylučovaných OATP1B1. Nejsou k dispozici žádné
klinické údaje, které by potvrdily interakce s tímto transportérem.

Užívání s přípravky, které prodlužují QT interval
Vzhledem k tomu, že androgen-deprivační léčba může prodlužovat QT interval, je
doporučena opatrnost, pokud je abirateron užíván spolu s léčivými přípravky, které
prodlužují interval QT nebo s léčivými přípravky, které mohou indukovat torsades de
pointes, jako jsou antiarytmika třídy IA (např. chinidin, disopyramid) nebo třídy III
(např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), methadon, moxifloxacin, antipsychotika
atd.

Užívání se spironolaktonem
Spironolakton se váže na androgenní receptor a může zvyšovat hladiny prostatického
specifického antigenu (PSA). Užívání s abirateronem se nedoporučuje (viz bod 5.1).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Neexistují údaje o použití abirateronu během těhotenství a tento přípravek není určen
k podávání ženám ve fertilním věku.

Antikoncepce u mužů a žen
Není známo, zda jsou abirateron nebo jeho metabolity přítomny ve spermatu. Při
sexuální aktivitě s těhotnou ženou musí pacient použít kondom. Při sexuální aktivitě se
ženou ve fertilním věku musí pacient použít kondom společně s další účinnou
antikoncepční metodu. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
7/24

Těhotenství
Abirateron není určen k použití u žen a je kontraindikován u těhotných žen nebo u žen,
které mohou otěhotnět (viz body 4.3 a 5.3).

Kojení
Abirateron není určen k podávání ženám.

Fertilita
Abirateron ovlivňoval fertilitu u samců i samic potkanů, ale tyto účinky byly plně
reverzibilní (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Abirateron nemá žádný nebo má pouze zanedbatelný vliv na schopnost řídit a
obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
V analýze nežádoucích účinků složených studií fáze 3 s abirateronem byly nežádoucími
účinky pozorovanými u ≥10 % pacientů periferní otok, hypokalemie, hypertenze,
infekce močových cest a zvýšení alaninaminotransferázy a/nebo zvýšení
aspartátaminotransferázy.
Další závažné nežádoucí účinky zahrnují srdeční poruchy, hepatotoxicitu, fraktury a
alergickou alveolitidu.

Abirateron může způsobit hypertenzi, hypokalemii a retenci tekutin; jedná se o
farmakodynamický následek jeho mechanismu účinku. Ve studiích fáze 3 byly
předpokládané mineralokortikoidní nežádoucí účinky pozorovány častěji u pacientů
léčených abirateron-acetátem než u pacientů léčených placebem: hypokalemie 18 % vs.
%, hypertenze 22 % vs. 16 % a retence tekutin (periferní otok) 23 % vs. 17 %. U
pacientů léčených abirateron-acetátem oproti pacientům léčeným placebem byla
hypokalemie dle CTCAE (Obecná terminologická kritéria nežádoucích účinků, verze
4.0) stupňů 3 a 4 pozorována u 6 % vs. 1 %. Hypertenze dle CTCAE (verze 4.0) stupňů
a 4 se vyskytla u 7 % vs. 5 % pacientů a retence tekutin (periferní edém) stupňů 3 a byla pozorována u 1 % vs. 1 % pacientů.
Mineralokortikoidní účinky byly většinou lékařsky úspěšně zvládnutelné. Současné
podávání kortikosteroidů incidenci a závažnost těchto nežádoucích účinků snižuje (viz
bod 4.4).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Ve studiích u pacientů s pokročilým metastazujícím karcinomem prostaty, kterým byl
podáván analog LHRH, nebo u pacientů dříve léčených orchiektomií, byl abirateron
podáván v dávce 1000 mg denně v kombinaci s nízkou dávkou prednisonu nebo
prednisolonu (5 nebo 10 mg denně v závislosti na indikaci).

Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích a během postmarketingového
sledování jsou uvedeny dále dle kategorií četnosti. Kategorie četnosti jsou definovány
jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100);
vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z
dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny s klesající závažností.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky zjištěné v klinických studiích a postmarketingovém
sledování
8/24
Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinek a frekvence
Infekce a infestace Velmi časté: infekce močových cest
Časté: sepse
Poruchy imunitního systému Není známo: anafylaktické reakce
Endokrinní poruchy Méně časté: adrenální insuficience
Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté: hypokalemie
Časté: hypertriglyceridemie
Srdeční poruchy Časté: srdeční selhání*, angina pectoris, fibrilace síní,
tachykardie
Méně časté: jiné arytmie
Není známo: infarkt myokardu, prodloužení QT
intervalu (viz body 4.4 a 4.5)
Cévní poruchy Velmi časté: hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
Vzácné: alergická alveolitidaa
Gastrointestinální poruchy Velmi časté: průjem
Časté: dyspepsie
Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté: zvýšení ALT a/nebo zvýšení AST b
Vzácné: fulminantní hepatitida, akutní selhání jater
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Méně časté: myopatie, rhabdomyolýza
Poruchy ledvin a močových cest Časté: hematurie
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Velmi časté: periferní otok
Poranění, otravy a procedurální
komplikace
Časté: fraktury**
* Srdeční selhání zahrnuje také městnavé srdeční selhání, dysfunkci levé komory a
snížení ejekční frakce
** Fraktury zahrnují osteoporózu a všechny zlomeniny s výjimkou patologických
fraktur
a Spontánní hlášení z postmarketingového sledování
b Zvýšení alaninaminotransferázy a/nebo aspartátaminotransferázy zahrnuje zvýšení
ALT, zvýšení AST a abnormální jaterní funkce.

U pacientů léčených abirateron-acetátem se vyskytly následující nežádoucí účinky dle
CTCAE (verze 4.0) stupně 3 závažnosti: hypokalemie 5 %, infekce močových cest 2 %,
zvýšení alaninaminotrasferázy a/nebo aspartátaminotransferázy 4 %, hypertenze 6 %,
fraktury 2 %, periferní otok, srdeční selhání a fibrilace síní, vše s frekvencí 1 %.
Hypertriglyceridemie a angina pectoris dle CTCAE (verze 4.0) stupně 3 se vyskytly u <
% pacientů. Infekce močových cest, zvýšení alaninaminotrasferázy a/nebo
aspartátaminotransferázy, hypokalemie, srdeční selhání, fibrilace síní a fraktury dle
CTCAE (verze 4.0) stupně 4 se vyskytly u < 1 % pacientů.

U hormonálně senzitivní populace byla pozorována vyšší incidence hypertenze a
hypokalemie (studie 3011). U hormonálně senzitivní populace (studie 3011) byla
hypertenze hlášena u 36,7 % pacientů v porovnání s 11,8 % a 20,2 % ve studiích 301 a
302. U hormonálně senzitivní populace (studie 3011) byla hypokalemie pozorována u
20,4 % pacientů v porovnání s 19,2 % a 14,9 % ve studii 301 a 302.

Incidence a závažnost nežádoucích účinků byla vyšší v podskupině pacientů s výchozím
stupněm výkonnostního stavu ECOG2 a rovněž u starších pacientů (≥ 75 let).

Popis vybraných nežádoucích účinků
9/24

Kardiovaskulární účinky
Ze všech tří studií fáze 3 byli vyloučeni pacienti s nekontrolovanou hypertenzí, klinicky
významným onemocněním srdce, které se manifestovalo jako infarkt myokardu nebo
arteriální trombotické příhody v předchozích 6 měsících, pacienti se závažnou nebo
nestabilní anginou pectoris nebo selháváním srdce NYHA třídy III nebo IV (studie 301)
nebo třídy II až IV (studie 3011 a 302) nebo s naměřenou ejekční frakcí < 50 %.
Všichni zahrnutí pacienti (pacienti s aktivní medikací i pacienti na placebu) byli zároveň
léčeni androgen-deprivační léčbou, zejména s použitím analogů LHRH, což bylo
spojeno s diabetem, infarktem myokardu, cerebrovaskulární příhodou a náhlou srdeční
smrtí. Výskyt kardiovaskulárních nežádoucích účinků ve studiích fáze 3 u pacientů
užívajících abirateron-acetát byl ve srovnání s placebem následující: fibrilace síní 2,6 %
vs. 2,0 %, tachykardie 1,9 % vs. 1,0 %, angina pectoris 1,7 % vs. 0,8 %, srdeční selhání
0,7 % vs. 0,2 % a arytmie 0,7 % vs. 0,5 %.

Hepatotoxicita
U pacientů léčených abirateron-acetátem byla hlášena hepatotoxicita se zvýšením ALT,
AST a celkového bilirubinu. Napříč klinickými studiemi fáze 3 byly hepatotoxicity
stupně 3 a 4 (např. zvýšení ALT nebo AST > 5násobek horní hranice normálu nebo
zvýšení bilirubinu > 1,5násobek horní hranice normálu) hlášeny u 6 % pacientů
léčených abirateron-acetátem, typicky během prvních 3 měsíců po zahájení léčby. Ve
studii 3011 byla hepatotoxicita stupně 3 nebo 4 pozorována u 8,4 % pacientů léčených
abirateronem. U deseti pacientů, kteří dostávali abirateron, bylo kvůli hepatotoxicitě
jeho podávání ukončeno; dva měli hepatotoxicitu stupně 2, šest mělo hepatotoxicitu
stupně 3 a dva měli hepatotoxicitu stupně 4. Žádný pacient ve studii 3011 na
hepatotoxicitu nezemřel. Ve studiích fáze 3 bylo zhoršení jaterních testů
pravděpodobnější u pacientů, jejichž jaterní testy byly zvýšeny již na počátku, ve
srovnání s pacienty, jejichž jaterní testy byly na počátku normální. Došlo-li ke zvýšení
ALT nebo AST na > 5násobek horní hranice normálu nebo ke zvýšení bilirubinu na >
3násobek horní hranice normálu, bylo podávání abirateron-acetátu ukončeno. Ve dvou
případech došlo k významnému zvýšení hodnot výsledků jaterních testů (viz bod 4.4).
U těchto dvou pacientů s normální funkcí jater na počátku léčby došlo ke zvýšení ALT
nebo AST na 15 až 40násobek horní hranice normálu a ke zvýšení bilirubinu na 2 až
6násobek horní hranice normálu. Po ukončení léčby došlo u obou pacientů
k normalizaci jaterních testů a jeden z pacientů byl znovu léčen bez opakovaného
zvýšení jejich hodnot. Ve studii 302 byla zvýšení ALT nebo AST stupně 3 nebo pozorována u 35 (6,5 %) pacientů léčených abirateron-acetátem.
Zvýšené hladiny aminotransferáz se vrátily k normálu u všech kromě 3 pacientů (2 s
novými mnohočetnými metastázami v játrech a 1 se zvýšením AST přibližně 3 týdny po
poslední dávce abirateron-acetátu). Ve studiích fáze 3 byla ukončení léčby kvůli
zvýšením ALT nebo AST nebo abnormálním jaterním funkcím hlášena u 1,1 %
pacientů léčených abirateron-acetátem a u 0,6 % pacientů léčených placebem; kvůli
hepatotoxicitě nebyla hlášena žádná úmrtí.

V klinických studiích bylo riziko hepatotoxicity omezeno vyloučením pacientů s
výchozí hepatitidou nebo významnými abnormalitami v jaterních testech. Ze studie
3011 byli vyloučeni pacienti s výchozími hodnotami ALT a AST > 2,5násobek horní
hranice normálu, bilirubinu > 1,5násobek horní hranice normálu a pacienti s aktivní
nebo symptomatickou virovou hepatitidou nebo s chronickým onemocněním jater;
ascitem nebo krvácivými poruchami sekundárními k dysfunkci jater. Ze studie 301 byli
vyloučeni pacienti s výchozí hodnotou ALT a AST ≥ 2,5násobek horní hranice normálu
bez přítomnosti metastáz v játrech a pacienti s výchozí hodnotou ALT a AST >
5násobek horní hranice normálu, pokud v játrech byly přítomny metastázy. Pro studii
302 nebyli pacienti s metastázami v játrech vhodní a pacienti s výchozí hodnotou ALT a
AST ≥ 2,5násobek horní hranice normálu byli ze studie vyloučeni. Objevující se
zvýšení abnormalit v jaterních testech u pacientů v klinických studiích bylo rázně
10/24
řešeno požadavkem na přerušení léčby a povolením jejího obnovení po návratu
jaterních testů na výchozí hodnoty (viz bod 4.2). U pacientů s ALT nebo AST >
20násobek horní hranice normálu nebyla léčba znovu zahájena. Bezpečnost
znovuzahájení léčby u takovýchto pacientů není známa. Mechanismus hepatotoxicity
nebyl vysvětlen.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité.
Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku.
Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41, Praha 10, webové stránky:
www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s předávkováním abirateronem u člověka jsou omezené.

Specifické antidotum neexistuje. V případě předávkování je nutno ukončit podávání a
zahájit obecná podpůrná opatření, včetně monitorování arytmií, hypokalemie a známek a
příznaků retence tekutin. Je také nutno vyšetřit funkci jater.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hormonální léčiva používaná v onkologii, jiní antagonisté
hormonů a příbuzné látky, ATC kód: L02BX03.

Mechanismus účinku
Abirateron-acetát se in vivo konvertuje na abirateron, inhibitor biosyntézy androgenů.
Abirateron selektivně inhibuje enzym 17α-hydroxylázu/C17,20-lyázu (CYP17). Tento
enzym je exprimován a je nutný pro biosyntézu androgenů ve tkáních varlat, nadledvin
a v nádorové tkáni prostaty. CYP17 katalyzuje přeměnu pregnenolonu a progesteronu
na prekurzory testosteronu, DHEA, resp. androstendionu 17α-hydroxylací a štěpením
vazby C17,20. Inhibice CYP17 vede též ke zvýšené produkci mineralokortikoidů
nadledvinami (viz bod 4.4).

Androgen-senzitivní karcinom prostaty reaguje na léčbu, která snižuje hladiny
androgenů. Terapie, které snižují hladinu androgenů, jako léčba analogy LHRH nebo
orchiektomie, snižují produkci androgenů ve varlatech, ale neovlivňují produkci
androgenů nadledvinami nebo v tumoru. Léčba abirateronem, je-li podána s analogy
LHRH (nebo s orchiektomií), snižuje hladinu testosteronu v séru na nedetekovatelné
hodnoty (za použití komerčních metod stanovení).

Farmakodynamické účinky
Abirateron snižuje testosteron a jiné androgeny v séru na hladiny nižší, než které jsou
dosaženy samotnými analogy LHRH nebo orchiektomií. To je způsobeno selektivní
inhibicí enzymu CYP17 potřebného k biosyntéze androgenů. U pacientů s karcinomem
prostaty slouží jako specifický biomarker PSA. Ve fázi 3 klinické studie u pacientů, u
kterých selhala předchozí léčba taxany, došlo k poklesu hladin PSA alespoň o 50 %
oproti výchozímu stavu u 38 % pacientů léčených abirateron-acetátem ve srovnání s % pacientů léčených placebem.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost abirateronu byla stanovena ve třech randomizovaných, placebem
11/24
kontrolovaných, multicentrických studiích fáze 3 (studie 3011, 302 a 301) u pacientů s
mHSPC a mCRPC. Do studie 3011 byli zařazeni pacienti, u kterých byl nově
diagnostikován (do 3 měsíců od randomizace) mHSPC, kteří měli vysoce rizikové
prognostické faktory. Vysoce riziková prognóza byla definována jako přítomnost
alespoň 2 z následujících 3 rizikových faktorů: (1) Gleasonovo skóre ≥ 8; (2) přítomnost
nebo více lézí na kostním scanu; (3) přítomnost měřitelné viscerální (kromě
onemocnění lymfatických uzlin) metastázy. V aktivním rameni se abirateron podával v
dávce 1000 mg denně v kombinaci s nízkou dávkou prednisonu 5 mg jednou denně
vedle ADT (agonista LHRH nebo orchiektomie), což byla standardní léčba. Pacienti v
kontrolním rameni dostávali ADT a placebo místo abirateronu a prednisonu. Ve studii
302 byli zahrnuti pacienti bez předchozí léčby docetaxelem; zatímco ve studii 301 byli
zahrnuti pacienti, kteří dostávali dříve docetaxel. Pacienti užívali analog LHRH nebo
podstoupili orchiektomii. V rameni s aktivní léčbou byl abirateron podáván v dávce
1000 mg denně v kombinaci s nízkou dávkou prednisonu nebo prednisolonu 5 mg
dvakrát denně. Kontrolní skupinu tvořili pacienti, kteří dostávali placebo a nízkou
dávkou prednisonu nebo prednisolonu 5 mg dvakrát denně.

Změny v sérových koncentracích PSA samy o sobě ne vždy předpovídají klinický
přínos. Ve všech studiích bylo tedy doporučeno, aby pacienti dostávali léčbu až do
dosažení kritérií pro ukončení, jak jsou specifikována pro každou studii dále.

V žádné ze studií nebylo povoleno užívání spironolaktonu, protože spironolakton se
váže na androgenní receptor a může zvyšovat hladiny PSA.

Studie 3011 (pacienti s nově diagnostikovaným, vysoce rizikovým mHSPC)
Ve studii 3011 (n = 1199) byl medián věku zařazených pacientů 67 let. Rozdělení počtu
pacientů léčených abirateronem podle příslušnosti k rasové skupině byl následující:
kavkazská 832 (69,4 %), asijská 246 (20,5 %), černošská nebo afroamerická 25 (2,1 %),
jiná 80 (6,7 %), neznámá/nehlášená 13 (1,1 %) a Američané indiánského původu nebo
původní obyvatelé Aljašky 3 (0,3 %). U 97 % pacientů byl výkonnostní stav dle ECOG
nebo 1. Pacienti se známými mozkovými metastázami, s nekontrolovanou hypertenzí,
klinicky významným srdečním onemocněním nebo srdečním selháním třídy II – IV dle
NYHA byli vyloučeni. Pacienti, kteří byli dříve léčeni farmakoterapeuticky, radiační
terapií nebo chirurgicky z důvodu metastazujícího karcinomu prostaty, nebyli zařazeni s
výjimkou ADT po dobu až 3 měsíců nebo 1 cyklu paliativní radiace nebo chirurgické
terapie z důvodu léčby příznaků vyplývajících z metastazujícího onemocnění.
Primárními cílovými parametry studie byly celkové přežití (OS) a přežití bez
radiografické progrese nemoci (rPFS). Medián výchozího skóre bolesti, měřeno pomocí
Brief Pain Inventory Short Form (BPI-SF), byl 2,0 v obou skupinách (v aktivní léčebné
skupině a ve skupině s placebem). Vedle primárních cílových parametrů studie byl
hodnocen také léčebný přínos, na základě doby do skeletální příhody (skeletal-related
event, SRE), doby do následné léčby karcinomu prostaty, doby do zahájení
chemoterapie, doby do progrese bolesti a doby do progrese PSA. V léčbě se
pokračovalo do progrese nemoci, odvolání souhlasu, výskytu nepřijatelné toxicity nebo
úmrtí.

Přežití bez radiografické progrese bylo definováno jako doba od randomizace do
výskytu radiografické progrese nebo úmrtí z jakékoli příčiny. Radiografická progrese
zahrnovala progresi podle skenu kostí (podle modifikovaného PCWG2) nebo progresi
lézí měkkých tkání podle CT nebo NMR (podle RECIST 1.1).

Mezi léčebnými skupinami byl pozorován významný rozdíl v rPFS (viz tabulka 2 a
obrázek 1).

Tabulka 2: Přežití bez radiografické progrese – stratifikovaná analýza; populace
podle léčebného záměru (studie PCR3011)
12/24
AA-P Placebo
Randomizované subjekty 597 Příhoda 239 (40,0 %) 354 (58,8 %)
Cenzorováno 358 (60,0 %) 248 (41,2 %)

Doba do příhody (měsíce)
Medián (95% interval spolehlivosti) 33,02 (29,57; NE) 14,78 (14,69; 18,27)
Rozmezí (0,0+; 41,0+) (0,0+; 40,6+)

Hodnota pa < 0,0001
Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)b 0,466 (0,394; 0,550)
Poznámka: += cenzorované pozorování, NE=neodhadnutelné. Radiografická progrese
a úmrtí jsou v definici příhody rPFS zahrnuty. AA-P= subjekty, které dostávaly
abirateron-acetát a prednison.
a Hodnota p pochází z log-rank testu stratifikovaného podle skóre stavu výkonnosti dle
ECOG (0/1 nebo 2) a viscerální léze (nepřítomné nebo přítomné).
b Poměr rizik pochází ze stratifikovaného proporčního modelu rizik. Poměr rizik < 1 je
ve prospěch AA-P.

Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka přežití bez radiografické progrese; populace podle léčebného
záměru (studie PCR3011)



























Bylo pozorováno statisticky významné zlepšení OS ve prospěch AA-P plus ADT při
34% snížení rizika úmrtí v porovnání s placebem plus ADT (poměr rizik = 0,66; 95%
interval spolehlivosti: 0,56, 0,78; p < 0,0001) (viz tabulka 3 a obrázek 2).

Tabulka 3: Celkové přežití pacientů léčených abirateronem nebo placebem ve studii
PCR3011 (populace podle léčebného záměru)

Celkové přežití Abirateron v kombinaci
s prednisonem
Placebo
(n=602)
%
sub
jek
tů
bez
p
og
res
e n
eb
o úm
rtí
Měsíce od randomizace Ohrožené subjekty
Abirateron-acetát
Placebo
13/24
(n = 597)


Úmrtí (%) 275 (46 %) 343 (57 %)
Medián přežití (měsíce) 53,3 36,(95% interval
spolehlivosti)
(48,2; NE) (33,5; 40,0)
Poměr rizik (95%
interval spolehlivosti)0,66 (056; 078)
NE = nebylo stanoveno
Poměr rizik je odvozen ze stratifikovaného proporčního modelu rizik. Poměr rizik <
je ve prospěch abirateronu v kombinaci s prednisonem.

Obrázek 2: Kaplan-Meierova křivka celkového přežití; populace podle léčebného záměru
ve studii (studie PCR3011)

Analýzy podskupin konzistentně upřednostňují léčbu abirateronem. Léčebné účinky AA-P na rPFS a
OS u všech předem definovaných podskupin byly příznivé a konzistentní v celé hodnocené populaci,
s výjimkou podskupiny se skóre 2 dle ECOG, kde nebyl pozorován žádný trend k přínosu, nicméně
malá velikost vzorku (n=40) omezuje jakékoli smysluplné závěry.

Vedle pozorovaných zlepšení celkového přežití a rPFS byly u léčby abirateronem vs. placebo
prokázány přínosy ve všech prospektivně definovaných sekundárních cílových parametrech studie.

Studie 302 (pacienti bez předchozí chemoterapie)
Tato studie zahrnovala pacienty, kteří dříve nedostávali chemoterapii a kteří byli asymptomatičtí nebo
mírně symptomatičtí a u nichž chemoterapie dosud nebyla klinicky indikována. Skóre 0 – 1 na Brief
Pain Inventory-Short Form (BPI-SF) nejhorší bolesti během posledních 24 hodin bylo považováno za
asymptomatické a skóre 2 – 3 za mírně symptomatické.

Ve studii 302 (n = 1088) byl u pacientů léčených abirateronem a prednisonem nebo prednisolonem
medián věku 71 let a u pacientů léčených placebem a prednisonem nebo prednisolonem byl medián
věku 70 let. Počet pacientů léčených abirateronem byl podle rasy 520 bělochů (95,4 %), 15 černochů
14/24
(2,8 %), 4 asiaté (0,7 %) a 6 ostatních (1,1 %). Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) skóre
bylo 0 u 76 % pacientů a 1 u 24 % pacientů v obou ramenech. Padesát procent pacientů mělo pouze
metastázy v kostech, dalších 31 % pacientů mělo metastázy v kostech a měkkých tkáních nebo
lymfatických uzlinách a 19 % pacientů mělo metastázy pouze v měkkých tkáních nebo lymfatických
uzlinách. Pacienti s viscerálními metastázami byli vyloučeni. Společnými primárními cílovými
parametry bylo celkové přežití a přežití bez radiografické progrese (rPFS). Navíc k hodnocení
společných primárních cílových parametrů byl přínos hodnocen také za použití doby do použití opioidu
pro nádorovou bolest, doby do zahájení cytotoxické chemoterapie, doby do zhoršení ECOG skóre o ≥ stupeň a doby do progrese PSA založené na kritériích Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2).
Podání léčby ve studii bylo ukončeno v době jednoznačné klinické progrese. Léčbu bylo také možno
ukončit v době potvrzené radiografické progrese, podle uvážení zkoušejícího.

Přežití bez radiografické progrese (rPFS) bylo hodnoceno s použitím sekvenčního zobrazovacího
sledování tak, jak jsou definována kritérii PCWG2 (pro kostní léze) a modifikovanými kritérii
Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) (pro léze měkkých tkání). Analýza rPFS
používala centrální vyhodnocování radiografické progrese.

V plánované rPFS analýze bylo 401 příhod, 150 (28 %) pacientů léčených abirateronem a 251 (46 %)
pacientů léčených placebem mělo radiografický průkaz progrese nebo zemřeli. Byl pozorován
významný rozdíl mezi rPFS mezi skupinami léčby (viz tabulka 4 a obrázek 3).

Tabulka 4: Studie 302: Přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených buď abirateronem
nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem LHRH nebo předchozí
orchiektomií
Abirateron
(n = 546)
Placebo (n = 542)
Přežití bez radiografické progrese
(rPFS)

Progrese nebo úmrtí 150 (28 %) 251 (46 %)
Medián rPFS v měsících (95% CI) Nedosaženo (11,66; NE) 8,3 (8,12; 8,54)
hodnota p* < 0,Poměr rizik** (95% CI) 0,425 (0,347; 0,522)
NE = nebylo stanoveno
* p-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle výchozího ECOG skóre (0 nebo 1)
** Poměr rizik < 1 je ve prospěch abirateronu

15/24
Obrázek 3: Kaplan Meierovy křivky přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených
buď abirateronem nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem
LHRH nebo předchozí orchiektomií


Měsíce od randomizace


Avšak údaje pacientů byly sbírány až do druhé průběžné analýzy celkového přežití (overall survival,
OS). Radiografické hodnocení rPFS provedené zkoušejícím následně po analýze senzitivity je uvedeno
v tabulce 5 a na obrázku 4.

Šest set sedm (607) pacientů mělo radiografickou progresi nebo zemřelo: 271 (50 %) ve skupině
s abirateron-acetátem a 336 (62 %) ve skupině s placebem. Léčba abirateron-acetátem snižovala riziko
radiografické progrese nebo úmrtí o 47 % ve srovnání s placebem (poměr rizik = 0,530; 95% CI: [0,- 0,623]; p < 0,0001). Medián rPFS byl 16,5 měsíce ve skupině s abirateron-acetátem a 8,3 měsíce ve
skupině s placebem.

Tabulka 5: Studie 302: Přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených buď abirateronem
nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem LHRH nebo
předchozí orchiektomií (při druhé průběžné analýze hodnocení OS zkoušejícím)
Abirateron
(n = 546)
Placebo
(n = 542)
Přežití bez radiografické
progrese (rPFS)

Progrese nebo úmrtí 271 (50 %) 336 (62 %)
Medián rPFS v měsících (95%
CI)
16,(13,80; 16,79)
8,(8,05; 9,43)
hodnota p* < 0,Poměr rizik** (95% CI) 0,530 (0,451; 0,623)
* p-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle výchozího ECOG skóre (0 nebo 1)
** Poměr rizik < 1 je ve prospěch abirateronu

% p
acie
ntů
be
z pr
ogr
ese
neb
o ú
mrtí

16/24
Obrázek 4: Kaplan Meierovy křivky přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených buď
abirateronem nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem LHRH
nebo předchozí orchiektomií (při druhé průběžné analýze hodnocení OS zkoušejícím)

AA = abirateron

Plánovaná předběžná analýza (interim analysis, IA) OS byla provedena po 333 pozorovaných úmrtích.
Studie byla na základě pozorovaného významného klinického přínosu odslepena a pacientům ve
skupině s placebem byla nabídnuta léčba abirateronem. Celkové přežití bylo delší u abirateronu než u
placeba s 25% snížením rizika úmrtí (poměr rizik = 0,752; 95% CI: [0,606; 0,934], p=0,0097), ale data
k celkovému přežití nebyla dostatečně zralá a průběžné výsledky nedosáhly předem specifikovanou
hodnotu statistické významnosti (viz tabulka 4). Přežití bylo po této předběžné analýze dále
sledováno.
Po zaznamenání 741 úmrtí byla provedena plánovaná konečná analýza celkového přežití (medián
sledování byl 49 měsíců). Zemřelo 65 % (354 z 546) pacientů léčených abirateronem ve srovnání se
71 % (387 z 542) pacientů léčených placebem. Byl prokázán statisticky významný přínos v celkovém
přežití ve prospěch skupiny léčené abirateronem se snížením rizika úmrtí o 19,4 % (HR=0,806; 95%
CI: [0,697; 0,931], p=0,0033) a zlepšením mediánu celkového přežití o 4,4 měsíce (abirateron 34,měsíce, placebo 30,3 měsíců) (viz tabulka 6 a obrázek 5). Toto zlepšení bylo prokázáno navzdory
tomu, že 44 % pacientů v rameni s placebem užívalo abirateron jako následnou léčbu.

Tabulka 6: Studie 302: Celkové přežití pacientů léčených buď abirateronem nebo placebem
v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem LHRH nebo předchozí orchiektomií

Abirateron
(n = 546)
Placebo
(n = 542)
Předběžná analýza celkového přežití
Úmrtí (%) 147 (27 %) 186 (34 %)
Medián přežití (měsíce) (95% CI) Nedosaženo (NE, NE) 27,(25,95; NE) hodnota p* 0,Poměr rizik** (95% CI) 0,752 (0,606; 0,934)
17/24
Závěrečná analýza celkového přežití
Úmrtí (%) 354 (65 %) 387 (71 %)
Medián přežití (měsíce) (95% CI) 34,7 (32,7; 36,8) 30,3 (28,7; 33,3)
hodnota p* 0,Poměr rizik** (95% CI) 0,806 (0,697; 0,931)
NE = nebylo stanoveno
* p-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle výchozího ECOG
skóre (0 nebo 1)
** Poměr rizik < 1 je ve prospěch abirateronu

Obrázek 5: Kaplan Meierovy křivky přežití u pacientů léčených buď
abirateronem nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a
analogem LHRH nebo předchozí orchiektomií, závěrečná analýza

Měsíce od randomizace
AA = abirateron

Navíc k pozorovaným zlepšením celkového přežití a rPFS byl u léčby abirateronem oproti placebu
prokázán přínos ve všech měřených sekundárních cílových parametrech, jak je uvedeno dále:

Doba do progrese založená na kritériích PCWG2: Medián doby do progrese PSA byl 11,1 měsíce u
pacientů dostávajících abirateron a 5,6 měsíce u pacientů dostávajících placebo [poměr rizik = 0,488;
95% CI: (0,420; 0,568), p < 0,0001]. Doba do PSA progrese byla při léčbě abirateronem přibližně
dvojnásobná (poměr rizik = 0,488). Podíl pacientů s potvrzenou PSA odpovědí byl vyšší ve skupině
s abirateronem než ve skupině s placebem (62 % vs. 24 %; p < 0,0001). U pacientů s měřitelným
onemocněním měkkých tkání byly při léčbě abirateronem pozorovány významně vyšší počty
kompletních nebo parciálních odpovědí nádoru.

Doba do použití opiodu kvůli nádorové bolesti: Medián doby do použití opioidu kvůli bolesti spojené
s nádorem prostaty byl v době konečné analýzy 33,4 měsíce u pacientů dostávajících abirateron a 23,%
pac
ien
tů be
z ú
mr
tí




18/24
měsíce u pacientů dostávajících placebo [poměr rizik = 0,721 95%CI: [0,614; 0,846], p = 0,0001).

Doba do zahájení cytotoxické chemoterapie: Medián doby do zahájení cytotoxické léčby byl u pacientů
užívajících abirateron 25,2 měsíce a 16,8 měsíce u pacientů dostávajících placebo [poměr rizik = 0,580;
95%CI: (0,487; 0,691), p < 0,0001].

Doba do zhoršení skóre ECOG o ≥ 1 bod: Medián doby do zhoršení skóre ECOG o ≥ 1 bod byl u pacientů
dostávajících abirateron 12,3 měsíce a 10,9 měsíce u pacientů dostávajících placebo [poměr rizik = 0,821;
95% CI: (0,714; 0,943), p = 0,0053].

Následující studované cílové parametry prokázaly statisticky významnou výhodu ve prospěch léčby
abirateronem:

Objektivní odpověď: Objektivní odpověď byla definována jako podíl pacientů s měřitelným
onemocněním, kteří dosáhli kompletní nebo parciální odpovědi podle RECIST kritérií (pro hodnocení
lymfatických uzlin jako cílových lézí byla vyžadována počáteční velikost ≥ 2 cm). Podíl pacientů
s měřitelným onemocněním na počátku, kteří měli objektivní odpověď, byl ve skupině s abirateronem
36 % a ve skupině s placebem 16 % (p < 0,0001).

Bolest: Léčba abirateronem významně snižovala riziko progrese průměrné intenzity bolesti o 18 % ve
srovnání s placebem (p = 0,0490). Medián doby do progrese byl 26,7 měsíce ve skupině s abirateronem a
18,4 měsíce ve skupině s placebem.

Doba do snížení FACT-P (celkové skóre): Léčba abirateronem snižovala ve srovnání s placebem riziko
snížení FACT-P (celkové skóre) o 22 % (p = 0,0028). Medián doby do snížení FACT-P (celkové skóre)
byl 12,7 měsíce ve skupině s abirateronem a 8,3 měsíce ve skupině s placebem.

Studie 301 (pacienti, kteří dříve dostávali chemoterapii)
Studie 301 zahrnovala pacienty, kteří byli dříve léčeni docetaxelem. Nebylo požadováno, aby pacienti
dosáhli progrese během léčby docetaxelem, protože toxicita této chemoterapie může vést k vysazení.
Pacienti dostávali ve studii léčbu až do doby, než byla pozorována progrese PSA (potvrzený 25%
vzestup nad pacientův výchozí stav/nadir) zároveň s protokolem definovanou radiologickou progresí a
symptomatickou nebo klinickou progresí. Z této studie byli vyloučeni pacienti s předchozí léčbou
karcinomu prostaty ketokonazolem. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití.

Medián věku pacientů zahrnutých do studie byl 69 let (rozpětí 39 – 95). Počet pacientů léčených
abirateronem podle rasy byl následující: 737 bělochů (93,2 %), 28 černochů (3,5 %), 11 asiatů (1,4 %) a
14 ostatních (1,8 %). Jedenáct procent zahrnutých pacientů mělo ECOG skóre 2; u 70 % existoval
radiologický průkaz progrese onemocnění buď se zvýšením PSA, nebo bez něj; 70 % dostávalo
v minulosti cytotoxickou chemoterapii a 30 % podstoupilo dvě chemoterapie. Metastázy v játrech byly
přítomny u 11 % pacientů léčených abirateronem.

Podle plánované analýzy provedené po 552 pozorovaných úmrtích zemřelo ve skupině léčené
abirateronem 42 % (333 ze 797) pacientů ve srovnání s placebem, kde zemřelo 55 % (219 z 398). U
pacientů léčených abirateronem bylo pozorováno statisticky významné zlepšení mediánu celkového
přežití (viz tabulka 7).

Tabulka 7: Celkové přežití pacientů léčených buď abirateronem nebo placebem v kombinaci
s prednisonem nebo prednisolonem a zároveň analogem LHRH nebo předchozí orchiektomií
Abirateron
(n = 797)
Placebo
(n = 398)
Primární analýza přežití
Úmrtí (%) 333 (42 %) 219 (55 %)
Medián přežití (měsíce) (95% CI) 14,8 (14,1; 15,4) 10,9 (10,2; 12,0)
p hodnotaa < 0,Poměr rizik (95% CI)b 0,646 (0,543; 0,768)
19/24
Aktualizovaná analýza přežití
Úmrtí (%) 501 (63 %) 274 (69 %)
Medián přežití (měsíce) (95% CI) 15,8 (14,8; 17,0) 11,2 (10,4; 13,1)
Poměr rizik (95% CI)b 0,740 (0,638; 0,859)
a p-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle ECOG skóre účinnosti (0 - 1 vs. 2),
skóre bolesti (chybějící vs. přítomna), počtu předchozích chemoterapeutických režimů (1 vs. 2), a
typu progrese onemocnění (pouze PSA vs. radiografická).
b Poměr rizik je odvozen ze stratifikovaného proporcionálního modelu rizika. Poměr rizik < 1 je ve
prospěch abirateronu.

Ve všech časových bodech vyhodnocení po několika úvodních měsících léčby přežívalo více pacientů
léčených abirateronem ve srovnání s pacienty léčenými placebem (viz obrázek 6).

Obrázek 6: Kaplan Meierovy křivky přežití pro pacienty léčené buď abirateronem nebo
placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a zároveň analogem LHRH nebo
předchozí orchiektomií

AA = abirateron

Analýza přežití u podskupin ukázala přínos léčby abirateronem pro přežití (viz obrázek 7).

Obrázek 7: Celkové přežití podle podskupin: poměr rizik a 95% interval spolehlivosti
20/24

AA = abirateron ; BPI = Brief Pain Inventory (dotazník bolesti); CI = interval spolehlivosti; ECOG =
skóre účinnosti východní pracovní onkologické skupiny; HR = poměr rizik; NE = nelze vyhodnotit

Navíc k pozorovanému zlepšení celkového přežití byly všechny sekundární cílové parametry studie
lepší pro abirateron a zlepšení bylo po úpravě pro opakované testování statisticky signifikantní:

U pacientů dostávajících abirateron se objevil významně vyšší celkový počet odpovědí týkající se PSA
(definováno jako 50% snížení oproti výchozímu stavu), a to 38 % oproti placebu, kde byl podíl
odpovědi 10 %, p < 0,0001.

Medián doby do progrese PSA byl 10,2 měsíce u pacientů léčených abirateronem a 6,6 měsíce u
pacientů léčených placebem [HR = 0,580; 95% CI: (0,462; 0,728), p < 0,0001].

Medián přežití bez radiologické progrese byl 5,6 měsíce u pacientů léčených abirateronem a 3,6 měsíce
u pacientů, kteří dostávali placebo [HR = 0,673; 95% CI: (0,585; 0,776), p < 0,0001].

Bolest
Podíl pacientů se zmírněním bolesti byl statisticky významně vyšší ve skupině s abirateronem oproti
skupině s placebem (44 % vs. 27 %, p = 0,0002). Pacient se zmírněním bolesti byl definován jako ten, u
kterého došlo během 24 hodin alespoň ke 30% zmírnění od výchozího stavu dle BPI-SF skóre intenzity
nejhorší bolesti, aniž by tomuto pacientovi byla podávána další analgetika, přičemž toto zlepšení bylo
pozorováno ve dvou po sobě jdoucích vyhodnoceních s odstupem čtyř týdnů. Úleva od bolesti byla
hodnocena pouze u pacientů s výchozím skóre bolesti ≥ 4 a nejméně jedním skóre bolesti po zahájení
léčby (n = 512).

Ke zhoršení bolesti po 6 měsících (22 % vs. 28 %), po 12 měsících (30 % vs. 38 %) a po 18 měsících
(35 % vs. 46 %) došlo u menšího podílu pacientů léčených abirateronem oproti placebu.
Zhoršení bolesti bylo definováno jako zvýšení BPI-SF skóre intenzity nejhorší bolesti oproti výchozímu
stavu o ≥ 30 % během předchozích 24 hodin, aniž došlo ke snížení podávání analgetik a které bylo
pozorováno ve dvou po sobě jdoucích návštěvách. Doba do progrese bolesti u 25. percentilu byla 7,měsíce ve skupině s abirateronem oproti 4,7 měsíce ve skupině s placebem.

Skeletální účinky
Nižší podíl skeletálních účinků se projevil u skupiny pacientů léčených abirateronem oproti skupině
21/24
s placebem po 6 měsících (18 % vs. 28 %), po 12 měsících (30 % vs. 40 %) a po 18 měsících (35 % vs.
40 %). Doba do prvního skeletálního účinku na 25. percentilu u skupiny s abirateronem (9,9 měsíce)
byla dvojnásobná oproti kontrolní skupině (4,9 měsíce). Skeletální účinek byl definován jako
patologická fraktura, komprese páteře, paliativní radiace kostí nebo chirurgie kostí.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím abirateron u všech podskupin pediatrické populace u
pokročilého karcinomu prostaty. Informace o pediatrickém použití viz bod 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika abirateronu a abirateron-acetátu po podání abirateron-acetátu byla studována u
zdravých subjektů, pacientů s metastazujícím pokročilým karcinomem prostaty a u subjektů bez
zhoubného nádoru s poruchou funkce jater nebo ledvin. Abirateron-acetát je in vivo rychle
metabolizován na abirateron, inhibitor biosyntézy androgenů (viz bod 5.1).

Absorpce
Po perorálním podání abirateron-acetátu nalačno je doba do dosažení maximální koncentrace
abirateronu v plazmě přibližně 2 hodiny.

Podání abirateron-acetátu s potravou vede ve srovnání s podáním nalačno až k 10násobnému (AUC) a
až 17násobnému (Cmax) vzestupu průměrné hodnoty systémové expozice abirateronu v závislosti na
obsahu tuku v potravě. Při obvyklém složení a obsahu potravy může podání abirateronu vést k velmi
variabilním expozicím. Proto se abirateron nesmí užívat spolu s jídlem. Je nutno ho užívat alespoň jednu
hodinu před nebo alespoň dvě hodiny po jídle. Tablety se polykají celé, zapíjejí se vodou (viz bod 4.2).

Distribuce
Vazba 14C-abirateronu na lidské plazmatické bílkoviny je 99,8 %. Zdánlivý distribuční objem je
přibližně 5630 l, což ukazuje, že abirateron je extenzivně distribuován do periferních tkání.

Biotransformace
Po perorálním podání 14C-abirateron-acetátu v tobolkách se abirateron-acetát hydrolyzuje na abirateron;
ten je potom dále metabolizován, včetně sulfatace, hydroxylace a oxidace, převážně v játrech. Většina
cirkulující radioaktivity (přibližně 92 %) je nalezena ve formě metabolitů abirateronu. Z detekovatelných metabolitů jsou 2 metabolity hlavní, abirateron-sulfát a N-oxid abirateron-sulfátu,
z nichž každý vykazuje přibližně 43 % celkové radioaktivity.

Eliminace
Průměrný plazmatický poločas abirateronu na základě stanovení u zdravých subjektů je přibližně hodin. Po perorálním podání 1000 mg 14C-abirateron-acetátu se přibližně 88 % radioaktivity objeví ve
stolici a přibližně 5 % v moči. Hlavní sloučeniny přítomné ve stolici jsou nezměněný abirateron-acetát a
abirateron (přibližně 55 %, resp. 22 % podané dávky).

Porucha funkce jater
Farmakokinetika abirateron-acetátu byla zkoumána u subjektů s lehkou nebo středně těžkou poruchou
funkce jater (Child-Pugh tříd A a B) a u zdravých kontrolních subjektů. Systémová expozice abirateronu
po jednorázovém perorálním podání dávky 1000 mg se u pacientů s lehkou poruchou funkce jater
zvýšila přibližně o 11 % a u pacientů se středně těžkou preexistující poruchou funkce jater přibližně o
260 %. Průměrný poločas abirateronu je prodloužen přibližně na 18 hodin u pacientů s lehkou poruchou
funkce jater a na 19 hodin u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater.

V další studii byla zkoumána farmakokinetika abirateronu u subjektů s preexistující těžkou (n = 8)
poruchou funkce jater (Child- Pugh třída C) a v kontrolní skupině u 8 zdravých subjektů s normální
funkcí jater. AUC abirateronu se zvýšilo přibližně o 600 % a podíl volného léčiva se zvýšil o 80 % u
subjektů s těžkou poruchou funkce jater ve srovnání s jedinci s normální funkcí jater.
22/24

U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater je nutno užití abirateron-acetátu důkladně posoudit,
přínos má jasně převažovat možné riziko (viz body 4.2 a 4.4). Pacientům s těžkou poruchou funkce jater
se abirateron-acetát nesmí podávat (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).

U pacientů, u kterých vznikne hepatotoxicita během léčby, může být nutné léčbu přerušit nebo dávku
upravit (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika abirateron-acetátu byla srovnávána u pacientů s onemocněním ledvin v terminálním
stadiu stabilizovaných na hemodialýze proti kontrolním subjektům s normální funkcí ledvin.
Systémová expozice abirateronu po jednorázovém perorálním podání dávky 1000 mg se u pacientů
s onemocněním ledvin v terminálním stadiu na hemodialýze nezvýšila. Podání u pacientů s poruchou
funkce ledvin, včetně těžké poruchy funkce ledvin, nevyžaduje snížení dávky (viz bod 4.2).
U pacientů s karcinomem prostaty a s těžkou poruchou funkce ledvin však není klinická zkušenost. U
těchto pacientů se doporučuje opatrnost.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve všech studiích toxicity na zvířatech byly hladiny cirkulujícího testosteronu výrazně sníženy.
V důsledku toho byly pozorovány snížené hmotnosti orgánů, morfologické a/nebo histopatologické
změny reprodukčních orgánů, nadledvin, hypofýzy a mléčných žláz. Všechny změny byly úplně nebo
částečně reverzibilní. Změny na reprodukčních orgánech a na orgánech citlivých na androgeny jsou
konzistentní s farmakologií abirateronu. Všechny hormonální změny související s léčbou se
znormalizovaly nebo se zdálo, že se normalizují po 4týdenním rekonvalescenčním období.

Ve studiích fertility jak u samců tak i samic potkanů snižoval abirateron-acetát fertilitu, což bylo
kompletně reverzibilní mezi 4. až 16. týdnem po ukončení jeho podávání.

Ve studiích vývojové toxicity u potkanů ovlivňoval abirateron-acetát březost, včetně snížení hmotnosti
plodu a přežití. Byly pozorovány účinky na zevní pohlavní orgány, ačkoli abirateron-acetát nebyl
teratogenní.

V těchto studiích fertility a vývojové toxicity provedených u potkanů byly všechny účinky spojené
s farmakologickou aktivitou abirateronu.

Kromě změn na reprodukčních orgánech pozorovaných ve studiích toxicity na zvířatech neukazují
předklinické údaje založené na konvenčních studiích bezpečnosti, toxicity po opakovaném podání,
genotoxicity a kancerogenního potenciálu na zvláštní riziko pro člověka. Abirateron-acetát nebyl
kancerogenní v 6měsíční studii u transgenních myší (Tg.rasH2). Ve 24měsíční studii kancerogenity u
potkanů zvýšil abirateron-acetát incidenci nádorů z intersticiálních buněk varlat. Tento nález je dáván
do souvislosti s farmakologickým působením abirateronu a je považován za specifický pro potkany.
Abirateron-acetát nebyl kancerogenní u samic potkanů.

Léčivá látka abirateron představuje riziko pro životní prostředí, zejména pro vodní toky a ryby.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Sodná sůl kroskarmelózy
Natrium-lauryl-sulfát
Povidon (E 1201)
23/24
Mikrokrystalická celulóza (E 460)
Monohydrát laktózy
Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551)
Magnesium-stearát (E 470b)

Potahová vrstva tablety
Polyvinylalkohol (E 1203)
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol (E 1521)
Mastek (E 553b)
Červený oxid železitý (E 172)
Černý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Blistry: 2 roky
Lahvičky: 2 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Potahované tablety jsou dostupné v:
Al-OPA/Al/PVC nebo Al-PVC/PE/PVDC blistrech obsahujících 56, 60, 84, 112 potahovaných tablet.
Al-OPA/Al/PVC nebo Al-PVC/PE/PVDC perforovaných jednodávkových blistrech obsahujících 56x1,
60x1, 84x1, 112x1 potahovanou tabletu.
HDPE lahvičkách s nádobkou absorbující kyslík a polypropylenovým (PP), šroubovacím dětským
bezpečnostním uzávěrem, obsahujících 60 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro vodní prostředí (viz bod 5.3).

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 – Nusle, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

44/456/19-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 1. 6.
24/24

10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 6.