Abiraterone mylan Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hormonální léčiva používaná v onkologii, jiní antagonisté hormonů
a příbuzné látky, ATC kód: L02BX
Mechanismus účinku
Abirateron-acetát se in vivo konvertuje na abirateron, inhibitor biosyntézy androgenů. Abirateron
selektivně inhibuje enzym 17α-hydroxylázu/C17, 20-lyázu nutný pro biosyntézu androgenů ve tkáních varlat, nadledvin a v nádorové tkáni prostaty. CYPkatalyzuje přeměnu pregnenolonu a progesteronu na prekurzory testosteronu, DHEA, resp.
androstendionu 17α-hydroxylací a štěpením vazby C17, 20. Inhibice CYP17 vede též ke zvýšené
produkci mineralokortikoidů nadledvinami

Androgen-senzitivní karcinom prostaty reaguje na léčbu, která snižuje hladiny androgenů. Androgen-
deprivační terapie, jako léčba analogy LHRH nebo orchiektomie, snižuje produkci androgenů ve
varlatech, ale neovlivňuje produkci androgenů nadledvinami nebo v tumoru. Léčba abirateronem, je-li
podána s analogy LHRH hodnoty
Farmakodynamické účinky
Abirateron-acetát snižuje testosteron a jiné androgeny v séru na hladiny nižší, než které jsou dosaženy
samotnými analogy LHRH nebo orchiektomií. To je způsobeno selektivní inhibicí enzymu CYPpotřebného k biosyntéze androgenů. U pacientů s karcinomem prostaty slouží jako specifický
biomarker PSA. Ve fázi 3 klinické studie u pacientů, u kterých selhala předchozí chemoterapie taxany,
došlo k poklesu hladin PSA alespoň o 50 % oproti výchozímu stavu u 38 % pacientů léčených
abirateron-acetátem ve srovnání s 10 % pacientů léčených placebem.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost abirateronu byla stanovena ve třech randomizovaných placebem kontrolovaných
multicentrických studiích fáze 3 studie 3011 byli zařazeni pacienti, u kterých byl nově diagnostikován mHSPC, kteří měli vysoce rizikové prognostické faktory. Vysoce riziková prognóza byla definována
jako přítomnost alespoň 2 z následujících 3 rizikových faktorů: přítomnost 3 nebo více lézí na kostním skenu; lymfatických uzlindenně v kombinaci s nízkou dávkou prednisonu 5 mg jednou denně vedle ADT orchiektomieabirateron-acetátu a prednisonu. Ve studii 302 byli zahrnuti pacienti bez předchozí léčby docetaxelem;
zatímco ve studii 301 byli zahrnuti pacienti, kteří dostávali dříve docetaxel. Pacienti užívali analog
LHRH nebo podstoupili orchiektomii. V rameni s aktivní léčbou byl abirateron-acetát podáván
v dávce 1 000 mg denně v kombinaci s nízkou dávkou prednisonu nebo prednisolonu 5 mg dvakrát
denně. Kontrolní skupinu tvořili pacienti, kteří dostávali placebo a nízkou dávkou prednisonu nebo
prednisolonu 5 mg dvakrát denně.

Změny v sérových koncentracích PSA samy o sobě ne vždy předpovídají klinický přínos. Ve všech
studiích bylo tedy doporučeno, aby pacienti dostávali léčbu až do dosažení kritérií pro ukončení, jak
jsou specifikována pro každou studii dále.

V žádné studii nebylo povoleno užívání se spironolaktonu, protože spironolakton se váže na
androgenní receptor a může zvyšovat hladiny PSA.

Studie 3011 Ve studii 3011 léčených abirateron-acetátem podle příslušnosti k rasové skupině byl následující: kavkazská neznámá/nehlášená 13 metastázami, s nekontrolovanou hypertenzí, klinicky významným srdečním onemocněním nebo
srdečním selháním třídy II–IV dle NYHA byli vyloučeni. Pacienti, kteří byli dříve léčeni
farmakoterapeuticky, radiační terapií nebo chirurgicky z důvodu metastazujícího karcinomu prostaty
nebyli zařazeni s výjimkou ADT po dobu až 3 měsíců nebo 1 cyklu paliativní radiace nebo chirurgické
terapie z důvodu léčby příznaků vyplývajících z metastazujícího onemocnění. Primárními cílovými
parametry studie byly celkové přežití výchozího skóre bolesti, měřeno pomocí Brief Pain Inventory Short Form skupinách studie byl léčebný přínos také hodnocen na základě doby do skeletální příhody SREbolesti a doby do progrese PSA. V léčbě se pokračovalo do progrese nemoci, odvolání souhlasu,
výskytu nepřijatelné toxicity nebo úmrtí.


Přežití bez radiografické progrese bylo definováno jako doba od randomizace do výskytu
radiografické progrese nebo úmrtí z jakékoli příčiny. Radiografická progrese zahrnovala progresi
podle skenu kostí MR
Mezi léčebnými skupinami byl pozorován významný rozdíl v rPFS
Tabulka 2: Přežití bez radiografické progrese – stratifikovaná analýza; populace podle
léčebného záměru
AA-P Placebo
Randomizované subjekty 597 Příhoda 239 Cenzorováno 358 Doba do příhody
Medián Rozmezí Hodnota pa < 0,
Poměr rizik
Poznámka: += cenzorované pozorování, NE=neodhadnutelné. Radiografická progrese a úmrtí jsou
v definici příhody rPFS zahrnuty. AA-P= subjekty, které dostávaly abirateron-acetát a prednison.
a Hodnota p pochází z log-rank testu stratifikovaného podle skóre stavu výkonnosti dle ECOG
b Poměr rizik pochází ze stratifikovaného proporčního modelu rizik. Poměr rizik < 1 je ve
prospěch AA-P.

Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka přežití bez radiografické progrese; populace podle
léčebného záměru


Bylo pozorováno statisticky významné zlepšení OS ve prospěch AA-P plus ADT při 34%
Měsíce od randomizace
% subjektů bez progrese nebo úmrtí

Ohrožené subjekty
Abirateron-acetát
Placebo
Abirateron-acetát Placebo

snížení rizika úmrtí v porovnání s placebem plus ADT 0,56, 0,78;
p < 0,0001
Tabulka 3: Celkové přežití pacientů léčených abirateron-acetátem, nebo placebem ve
studií PCR3011
Celkové přežití Abirateron-acetát
v kombinaci
s prednisonem
Placebo
Úmrtí Medián přežití Poměr rizik NE = nebylo stanoveno
Poměr rizik je odvozen ze stratifikovaného proporčního modelu rizik. Poměr rizik  1 je ve
prospěch abirateron-acetátu v kombinaci s prednisonem.

Obrázek 2: Kaplan-Meierova křivka celkového přežití; analýza populace podle léčebného
záměru ve studii PCR


Analýzy podskupin konzistentně upřednostňují léčbu abirateron-acetátem. Léčebné účinky AA-P na
rPFS a OS u všech předem definovaných podskupin byly příznivé a konzistentní v celé hodnocené
populaci, s výjimkou podskupiny se skóre 2 dle ECOG, kde nebyl pozorován žádný trend k přínosu,
nicméně malá velikost vzorku
Vedle pozorovaných zlepšení celkového přežití a rPFS byly u léčby abirateron-acetátem vs. placebo
prokázány přínosy ve všech prospektivně definovaných sekundárních cílových parametrech studie.

Měsíce od randomizace
% subjektů bez progrese nebo úmrtí

Ohrožené subjekty
Abirateron-acetát
Placebo
Abirateron-acetát Placebo

Studie 302 Tato studie zahrnovala pacienty, kteří dříve nedostávali chemoterapii a kteří byli asymptomatičtí nebo
mírně symptomatičtí a u nichž chemoterapie dosud nebyla klinicky indikována. Skóre 0–1 na Brief
Pain Inventory-Short Form asymptomatické a skóre 2–3 za mírně symptomatické.

Ve studii 302 prednisolonem medián věku 71 let a u pacientů léčených placebem a prednisonem nebo
prednisolonem byl medián věku 70 let. Počet pacientů léčených abirateron-acetátem byl podle rasy
520 bělochů Cooperative Oncology Group ramenech. Padesát procent pacientů mělo pouze metastázy v kostech, dalších 31 % pacientů mělo
metastázy v kostech a měkkých tkáních nebo lymfatických uzlinách a 19 % pacientů mělo metastázy
pouze v měkkých tkáních nebo lymfatických uzlinách. Pacienti s viscerálními metastázami byli
vyloučeni. Společnými primárními cílovými parametry bylo celkové přežití a přežití bez radiografické
progrese také za použití doby do použití opioidu pro nádorovou bolest, doby do zahájení cytotoxické
chemoterapie, doby do zhoršení ECOG skóre o ≥ 1 stupeň a doby do progrese PSA založené na
kritériích Prostate Cancer Working Group-2 jednoznačné klinické progrese. Léčbu bylo také možno ukončit v době potvrzené radiografické
progrese, podle uvážení zkoušejícího lékaře.

Přežití bez radiografické progrese sledování tak, jak jsou definována kritérii PCWG2 Response Evaluation Criteria In Solid Tumors používala centrální vyhodnocování radiografické progrese.

V plánované rPFS analýze bylo 401 příhod, 150 významný rozdíl mezi rPFS mezi skupinami léčby
Tabulka 4: Studie 302: Přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených buď
abirateron-acetátem, nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo
prednisolonem a analogem LHRH nebo předchozí orchiektomií.

Abirateron-
acetát

Placebo
Přežití
bez radiografické progrese

Progrese nebo úmrtí 150
251 Medián rPFS v měsících Nedosaženo

8,
hodnota p*

< 0,
Poměr rizik**
0,425
NE = nebylo stanoveno
* hodnota p je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle výchozího ECOG skóre ** poměr rizik < 1 je ve prospěch abirateron-acetátu


Obrázek 3: Kaplan Meierovy křivky přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených
buď abirateron-acetátem, nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo
prednisolonem a analogem LHRH nebo předchozí orchiektomií


AA = abirateron-acetát

Avšak údaje pacientů byly sbírány až do druhé průběžné analýzy celkového přežití OSuvedeno v tabulce 5 a na obrázku 4.

Šest set sedm s abirateron-acetátem a 336 radiografické progrese nebo úmrtí o 47 % ve srovnání s placebem [0,451; 0,623]; p < 0,0001a 8,3 měsíce ve skupině s placebem.

Měsíce od randomizace
% subjektů bez progrese nebo úmrtí

Placeb
o Placebo

Tabulka 5: Studie 302: Přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených buď
abirateron-acetátem, nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo
prednisolonem a analogem LHRH nebo předchozí orchiektomií průběžné analýze hodnocení OS zkoušejícím lékařem
Abirateron-
acetát

Placebo
Přežití
bez radiografické progrese

Progrese nebo úmrtí 271
336 Medián rPFS v měsících 16,
8,
hodnota p*

< 0,
Poměr rizik**

0,530
* hodnota p je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle výchozího ECOG skóre ** poměr rizik < 1 je ve prospěch abirateron-acetátu

Obrázek 4: Kaplan Meierovy křivky přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených
buď abirateron-acetátem, nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo
prednisolonem a analogem LHRH nebo předchozí orchiektomií průběžné analýze hodnocení OS zkoušejícím lékařem

AA = abirateron-acetát

Měsíce od randomizace
% subjektů bez progrese nebo úmrtí

Placebo
Placebo

Plánovaná předběžná analýza úmrtích. Studie byla na základě pozorovaného významného klinického přínosu odslepena a pacientům
ve skupině s placebem byla nabídnuta léčba abirateron-acetátem. Celkové přežití bylo delší
u abirateron-acetátu než u placeba s 25% snížením rizika úmrtí 0,934], p = 0,0097nedosáhly předem specifikovanou hodnotu statistické významnosti předběžné analýze dále sledováno.

Po zaznamenání 741 úmrtí byla provedena plánovaná konečná analýza celkového přežití sledování byl 49 měsícůsrovnání se 71 % v celkovém přežití ve prospěch skupiny léčené abirateron-acetátem se snížením rizika úmrtí o 19,4 %
o 4,4 měsíce zlepšení bylo prokázáno navzdory tomu, že 44 % pacientů v rameni s placebem užívalo abirateron-
acetát jako následnou léčbu.

Tabulka 6: Studie 302: Celkové přežití pacientů léčených buď abirateron-acetátem, nebo
placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem LHRH
nebo předchozí orchiektomií

Abirateron-acetát

Placebo
Předběžná analýza
celkového přežití

Úmrtí
186 Medián přežití
27,
hodnota p*

0,
Poměr rizik** spolehlivosti
0,752

Závěrečná analýza
celkového přežití

Úmrtí 354
387 Medián přežití 34,7
30,3 hodnota p*

0,
Poměr rizik** spolehlivosti
0,806
NE = nebylo stanoveno
* hodnota p je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle výchozího ECOG skóre ** poměr rizik < 1 je ve prospěch abirateron-acetátu


Obrázek 5: Kaplan Meierovy křivky přežití u pacientů léčených buď abirateron-acetátem,
nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem
LHRH nebo předchozí orchiektomií, závěrečná analýza


AA = abirateron-acetát

Navíc k pozorovaným zlepšením celkového přežití a rPFS byl u léčby abirateron-acetátem oproti
placebu prokázán přínos ve všech měřených sekundárních cílových parametrech, jak je uvedeno dále:

Doba do progrese založená na kritériích PCWG2: Medián doby do progrese PSA byl 11,1 měsíce
u pacientů dostávajících abirateron-acetát a 5,6 měsíce u pacientů dostávajících placebo [poměr
rizik = 0,488; 95% CI: acetátem přibližně dvojnásobná vyšší ve skupině s abirateronem než ve skupině s placebem s měřitelným onemocněním měkkých tkání byly při léčbě abirateron-acetátem pozorovány významně
vyšší počty kompletních nebo parciálních odpovědí nádoru.

Doba do použití opioidu kvůli nádorové bolesti: Medián doby do použití opioidu kvůli bolesti spojené
s nádorem prostaty byl v době konečné analýzy 33,4 měsíce u pacientů dostávajících abirateron-acetát
a 23,4 měsíce u pacientů dostávajících placebo [poměr rizik = 0,721; 95% CI: p < 0,0001].

Doba do zahájení cytotoxické chemoterapie: Medián doby do zahájení cytotoxické léčby byl
u pacientů užívajících abirateron-acetát 25,2 měsíce a 16,8 měsíce u pacientů dostávajících placebo
[poměr rizik = 0,580; 95% CI:
Doba do zhoršení skóre ECOG o ≥ 1 bod: Medián doby do zhoršení skóre ECOG o ≥ 1 bod byl
u pacientů dostávajících abirateron-acetát 12,3 měsíce a 10,9 měsíce u pacientů dostávajících placebo
[poměr rizik = 0,821; 95% CI:
% pacientů bez úmrtí

Měsíce od randomizace

Následující studované cílové parametry prokázaly statisticky významnou výhodu ve prospěch léčby
abirateron-acetátem:

Objektivní odpověď: Objektivní odpověď byla definována jako podíl pacientů s měřitelným
onemocněním, kteří dosáhli kompletní nebo parciální odpovědi podle RECIST kritérií lymfatických uzlin jako cílových lézí byla vyžadována počáteční velikost ≥ 2 cms měřitelným onemocněním na počátku, kteří měli objektivní odpověď, byl ve skupině s abirateronem
36 % a ve skupině s placebem 16 %
Bolest: Léčba abirateron-acetátem významně snižovala riziko progrese průměrné intenzity bolesti
o 18 % ve srovnání s placebem s abirateronem a 18,4 měsíce ve skupině s placebem.

Doba do snížení FACT-P s placebem riziko snížení FACT-P FACT-P s placebem.

Studie 301 Studie 301 zahrnovala pacienty, kteří byli dříve léčeni docetaxelem. Nebylo požadováno, aby pacienti
dosáhli progrese onemocnění během léčby docetaxelem, protože toxicita této chemoterapie může vést
k vysazení. Pacienti dostávali ve studii léčbu až do doby, než byla pozorována progrese PSA
radiologickou progresí a symptomatickou nebo klinickou progresí. Z této studie byli vyloučeni
pacienti s předchozí léčbou karcinomu prostaty ketokonazolem. Primárním cílovým parametrem
účinnosti bylo celkové přežití.

Medián věku pacientů zahrnutých do studie byl 69 let abirateron-acetátem byl podle rasy 737 bělochů a 14 ostatních radiologický průkaz progrese onemocnění buď se zvýšením PSA, nebo bez něj; 70 % dostávalo
v minulosti jednu cytotoxickou chemoterapii a 30 % podstoupilo dvě chemoterapie. Metastázy
v játrech byly přítomny u 11 % pacientů léčených abirateron-acetátem.

Podle plánované analýzy provedené po 552 pozorovaných úmrtích zemřelo ve skupině léčené
abirateron-acetátem 42 % mediánu celkového přežití

Tabulka 7: Celkové přežití pacientů léčených buď abirateron-acetátem, nebo placebem
v kombinaci s prednisonem, nebo prednisolonem a zároveň analogem LHRH
nebo předchozí orchiektomií

Abirateron-acetát

Placebo
Primární analýza přežití

Úmrtí
219 Medián přežití
10,9 Hodnota pa

< 0,
Poměr rizik spolehlivosti
0,646
Aktualizovaná analýza přežití

Úmrtí
274 Medián přežití
11,2 Poměr rizik spolehlivosti
0,740
a Hodnota p je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle ECOG skóre účinnosti b Poměr rizik je odvozen ze stratifikovaného proporcionálního modelu rizika. Poměr rizik < 1 je
ve prospěch abirateron-acetátu

Ve všech časových bodech vyhodnocení po několika úvodních měsících léčby přežívalo více pacientů
léčených abirateron-acetátem ve srovnání s pacienty léčenými placebem
Obrázek 6: Kaplan Meierovy křivky přežití u pacientů léčených buď abirateron-acetátem,
nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a zároveň
analogem LHRH nebo předchozí orchiektomií




AA = abirateron-acetát

Analýza přežití u podskupin ukázala přínos léčby abirateron-acetátem pro přežití
Obrázek 7: Celkové přežití podle podskupin: poměr rizik a 95% interval spolehlivosti


AA = Abirateron-acetát; BPI = Brief Pain Inventory ECOG = skóre účinnosti východní pracovní onkologické skupiny; HR = poměr rizik; NE = nelze
vyhodnotit

Navíc k pozorovanému zlepšení celkového přežití byly všechny sekundární cílové parametry studie
lepší pro abirateron-acetát a zlepšení bylo po úpravě pro opakované testování statisticky signifikantní:

U pacientů dostávajících abirateron-acetát se objevil významně vyšší celkový počet odpovědí týkající
se PSA podíl odpovědi 10 %, p < 0,0001.

Medián doby do progrese PSA byl 10,2 měsíce u pacientů léčených abirateron-acetátem a 6,6 měsíce
u pacientů léčených placebem [HR = 0,580; 95% CI:
Medián přežití bez radiologické progrese byl 5,6 měsíce u pacientů léčených abirateron-acetátem
a 3,6 měsíce u pacientů, kteří dostávali placebo [HR = 0,673; 95% CI:
Bolest
Podíl pacientů se zmírněním bolesti byl statisticky významně vyšší ve skupině s abirateronem oproti
skupině s placebem u kterého došlo během 24 hodin alespoň ke 30% zmírnění od výchozího stavu dle BPI-SF skóre
intenzity nejhorší bolesti, aniž by tomuto pacientovi byla podávána další analgetika, přičemž toto
zlepšení bylo pozorováno ve dvou po sobě jdoucích vyhodnoceních s odstupem čtyř týdnů. Úleva od
bolesti byla hodnocena pouze u pacientů s výchozím skóre bolesti ≥ 4 a nejméně jedním skóre bolesti
po zahájení léčby

Ke zhoršení bolesti po 6 měsících Zhoršení bolesti bylo definováno jako zvýšení BPI-SF skóre intenzity nejhorší bolesti oproti
výchozímu stavu o ≥ 30 % během předchozích 24 hodin, aniž došlo ke snížení podávání analgetik,
a které bylo pozorováno ve dvou po sobě jdoucích návštěvách, nebo zvýšení skóre podávání analgetik
pozorované na dvou po sobě jdoucích návštěvách. Doba do progrese bolesti u 25. percentilu byla
7,4 měsíce ve skupině s abirateronem oproti 4,7 měsíce ve skupině s placebem.

Skeletální účinky
Nižší podíl skeletálních účinků se projevil u skupiny pacientů léčených abirateronem oproti skupině
s placebem po 6 měsících vs. 40 %jako patologická fraktura, komprese páteře, paliativní radiace kostí nebo chirurgie kostí.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím abirateron-acetát u všech podskupin pediatrické
populace u pokročilého karcinomu prostaty. Informace o pediatrickém použití viz bod 4.2.