Abiraterone glenmark Vedlejší a nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
V analýze nežádoucích účinků sdružených studií fáze 3 s abirateron-acetátem byly nežádoucími
účinky pozorovanými u ≥ 10 % pacientů periferní otok, hypokalemie, hypertenze, infekce
močových cest a zvýšení alaninaminotransferázy a/nebo zvýšení aspartátaminotransferázy.
Další závažné nežádoucí účinky zahrnují srdeční onemocnění, hepatotoxicitu, fraktury a
alergickou alveolitidou.
Abiraterone Glenmark může způsobit hypertenzi, hypokalemii a retenci tekutin; jedná se o
farmakodynamický následek jeho mechanismu účinku. Ve studiích fáze 3 byly předpokládané
mineralokortikoidní nežádoucí účinky pozorovány častěji u pacientů léčených abirateron-acetátem než
u pacientů léčených placebem: hypokalemie 18 % vs. 8 %, hypertenze 22 % vs. 16 % a retence tekutin
(periferní otok) 23 % vs. 17 %. U pacientů léčených abirateron-acetátem oproti pacientům léčeným
placebem: byla hypokalemie dle CTCAE (Obecná terminologická kritéria nežádoucích účinků, verze
4.0) stupňů 3 a 4 pozorována u 6 % vs. 1%. Hypertenze dle CTCAE (verze 4.0) stupňů 3 a 4 se vyskytla

u 7 % vs. 5 % pacientů a retence tekutin (periferní edém) stupňů 3 a 4 byla pozorována u 1 % vs. 1 %
pacientů.
Mineralokortikoidní účinky byly většinou lékařsky úspěšně zvládnutelné. Současné podávání
kortikosteroidů incidenci a závažnost těchto nežádoucích účinků snižuje (viz bod 4.4).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Ve studiích u pacientů s pokročilým metastazujícím karcinomem prostaty, kterým byl podáván
analog LHRH nebo u pacientů dříve léčených orchiektomií, byl abirateron-acetát podáván v
dávce 1 000 mg denně v kombinaci s nízkou dávkou prednisonu nebo prednisolonu (5 nebo mg denně v závislosti na indikaci).

Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích a během postmarketingového sledování
jsou uvedeny dále dle kategorií četnosti. Kategorie četnosti jsou definovány jako: velmi časté
(≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až <
1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny s klesající závažností.
Tabulka 1: Nežádoucí účinky zjištěné v klinických hodnoceních a postmarketingovém
sledování
Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinek a frekvence
Infekce a infestace Velmi časté: infekce močových cest
Časté: sepse
Poruchy imunitního systému Není známo: anafylaktické reakce
Endokrinní poruchy Méně časté: adrenální insuficience
Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté: hypokalemie
Časté: hypertriglyceridemie
Srdeční poruchy Časté: srdeční selhání*, angina pectoris,
fibrilace síní, tachykardie
Méně časté: jiné arytmie
Není známo: infarkt myokardu, prodloužení QT
intervalu (viz body 4.4 a 4.5)
Cévní poruchy Velmi časté: hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Vzácné: alergická alveolitidaa
Gastrointestinální poruchy Velmi časté: průjem
Časté: dyspepsie
Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté: zvýšení ALT a/nebo zvýšení ASTb
Vzácné: fulminantní hepatitida, akutní selhání
jater
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Méně časté: myopatie, rhabdomyolýza
Poruchy ledvin a močových cest Časté: hematurie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: periferní edém
Poranění, otravy a procedurální komplikace Časté: fraktury**
* Srdeční selhání zahrnuje také městnavé srdeční selhání, dysfunkci levé komory a snížení ejekční frakce
** Fraktury zahrnují osteoporózu a všechny fraktur s výjimkou patologických fraktur

a Spontánní hlášení z postmarketingového sledování
b Zvýšení alaninaminotransferázy a/nebo aspartátaminotransferázy zahrnuje zvýšení ALT, zvýšení AST a abnormální
jaterní funkce.

U pacientů léčených abirateron-acetátem se vyskytly následující nežádoucí účinky dle CTCAE
(verze 4.0) stupně 3 závažnosti: hypokalemie 5 %, infekce močových cest 2 %, zvýšení
alaninaminotrasferázy a/nebo aspartátaminotransferázy 4 %, hypertenze 6 %, fraktury 2 %,
periferní edém, srdeční selhání a fibrilace síní, vše s frekvencí 1 %. Hypertriglyceridemie a angina
pectoris dle CTCAE (verze 4.0) stupně 3 se vyskytly u < 1 % pacientů. Infekce močových cest,
zvýšení alaninaminotrasferázy a/nebo aspartátaminotransferázy, hypokalemie, srdeční selhání,
fibrilace síní a fraktury dle CTCAE (verze 4.0) stupně 4 se vyskytly u < 1 % pacientů.
U hormonálně senzitivní populace byla pozorována vyšší incidence hypertenze a hypokalemie
(studie 3011). U hormonálně senzitivní populace (studie 3011) byla hypertenze hlášena u 36,7 %
pacientů v porovnání s 11,8 % ve studii 301 a 20,2 % ve studii 302. U hormonálně senzitivní
populace (studie 3011) byla hypokalemie pozorována u 20,4 % pacientů v porovnání s 19,2 % ve
studii 301 a 14,9 % ve studii 302.
Incidence a závažnost nežádoucích účinků byla vyšší v podskupině pacientů s výchozím stupněm
výkonnostního stavu ECOG2 a rovněž u starších pacientů (≥ 75 let).

Popis vybraných nežádoucích účinků
Kardiovaskulární účinky
Ze všech tří studií fáze 3 byli vyloučeni pacienti s nekontrolovanou hypertenzí, klinicky
významným onemocněním srdce, které se manifestovalo jako infarkt myokardu nebo arteriální
trombotické příhody v předchozích 6 měsících, pacienti se závažnou nebo nestabilní anginou
pectoris nebo selháním srdce NYHA třídy III nebo IV (studie 301) nebo třídy II až IV (studie a 302) nebo s naměřenou ejekční frakcí < 50 %. Všichni zahrnutí pacienti (jak pacienti s aktivní
medikací tak i pacienti na placebu) byli zároveň léčeni androgen-deprivační léčbou zejména s
použitím analogů LHRH, což bylo spojeno s diabetem, infarktem myokardu, cerebrovaskulární
příhodou a náhlou srdeční smrtí. Výskyt kardiovaskulárních nežádoucích účinků ve studiích fáze
u pacientů užívajících abirateron-acetát byl ve srovnání s placebem následující: fibrilace síní 2,% vs. 2,0 %, tachykardie 1,9 % vs. 1,0 %, angina pectoris 1,7 % vs. 0,8 %, srdeční selhání 0,7 %
vs. 0,2 % a arytmie 0,7 % vs. 0,5 %.
Hepatotoxicita
U pacientů léčených abirateron-acetátem byla hlášena hepatotoxicita se zvýšením ALT, AST a
celkového bilirubinu. Napříč klinickými studiemi fáze 3 byla hepatotoxicita stupně 3 a 4 (např.
zvýšení ALT nebo AST > 5násobek horní hranice normálu nebo zvýšení bilirubinu > 1,5násobek
horní hranice normálu) hlášena u 6 % pacientů léčených abirateron-acetátem, typicky během
prvních 3 měsíců po zahájení léčby. Ve studii 3011 byla hepatotoxicita stupně 3 nebo 4 pozorována
u 8,4 % pacientů léčených abirateron-acetátem. U deseti pacientů, kteří dostávali abirateron-acetát,
bylo kvůli hepatotoxicitě podávání abirateron-acetátu ukončeno; dva měli hepatotoxicitu stupně 2,
šest mělo hepatotoxicitu stupně 3 a dva měli hepatotoxicitu stupně 4. Žádný pacient ve studii na hepatotoxicitu nezemřel. Ve studiích fáze 3 bylo zhoršení jaterních testů pravděpodobnější u
pacientů, jejichž jaterní testy byly zvýšeny již na počátku, ve srovnání s pacienty, jejichž jaterní
testy byly na počátku normální. Došlo-li ke zvýšení ALT nebo AST na > 5násobek horní hranice
normálu nebo ke zvýšení bilirubinu na > 3násobek horní hranice normálu, bylo podávání
abirateron-acetátu přerušeno nebo ukončeno. Ve dvou případech došlo k významnému zvýšení
hodnot výsledků jaterních testů (viz bod 4.4). U těchto dvou pacientů s normální funkcí jater na
počátku léčby došlo ke zvýšení ALT nebo AST na 15 až 40násobek horní hranice normálu a ke

zvýšení bilirubinu na 2 až 6násobek horní hranice normálu. Po ukončení léčby došlo u obou
pacientů k normalizaci jaterních testů a jeden z pacientů byl znovu léčen bez opakovaného zvýšení
jejich hodnot. Ve studii 302 byla zvýšení ALT nebo AST stupně 3 nebo 4 pozorována u 35 (6,%) pacientů léčených abirateron-acetátem.
Zvýšené hladiny aminotransferáz se vrátily k normálu u všech kromě 3 pacientů (2 s novými
mnohočetnými metastázami v játrech a 1 se zvýšením AST přibližně 3 týdny po poslední dávce
abirateron-acetátu). Ve studiích fáze 3 byla ukončení léčby kvůli zvýšením ALT nebo AST nebo
abnormálním jaterním funkcím hlášena u 1,1 % pacientů léčených abirateron-acetátem a u 0,6 %
pacientů léčených placebem; kvůli hepatotoxicitě nebyla hlášena žádná úmrtí.

V klinických studiích bylo riziko hepatotoxicity omezeno vyloučením pacientů s výchozí
hepatitidou nebo významnými abnormalitami v jaterních testech. Ze studie 3011 byli vyloučeni
pacienti s výchozími hodnotami ALT a AST > 2,5násobek horní hranice normálu, bilirubinu >
1,5násobek horní hranice normálu a pacienti s aktivní nebo symptomatickou virovou hepatitidou
nebo s chronickým onemocněním jater; ascitem nebo krvácivými poruchami sekundárními k
dysfunkci jater. Ze studie 301 byli vyloučeni pacienti s výchozí hodnotou ALT a AST ≥
2,5násobek horní hranice normálu bez přítomnosti metastáz v játrech a pacienti s výchozí
hodnotou ALT a AST > 5násobek horní hranice normálu, pokud v játrech byly přítomny
metastázy. Pro studii 302 nebyli pacienti s metastázami v játrech vhodní a pacienti s výchozí
hodnotou ALT a AST ≥ 2,5násobek horní hranice normálu byli ze studie vyloučeni. Objevující se
zvýšení jaterních testů u pacientů v klinických studiích bylo rázně řešeno požadavkem přerušení
léčby a povolením jejího obnovení po návratu jaterních testů na výchozí hodnoty (viz bod 4.2). U
pacientů s ALT nebo AST > 20násobek horní hranice normálu nebyla léčba znovu zahájena.
Bezpečnost opětovného zahájení léčby u takovýchto pacientů není známa. Mechanismus
hepatotoxicity nebyl vysvětlen.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek