Abiraterone glenmark Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hormonální léčiva používaná v onkologii, jiní antagonisté hormonů
a příbuzné látky, ATC kód: L02BX
Mechanismus účinku
Abirateron-acetát (Abiraterone Glenmark) se in vivo metabolizuje na abirateron, inhibitor
biosyntézy androgenů. Abirateron selektivně inhibuje enzym 17α-hydroxylázu/C17, 20-lyázu
(CYP17). Tento enzym je exprimován a je nutný pro biosyntézu androgenů ve tkáních varlat,
nadledvin a v nádorové tkáni prostaty. CYP17 katalyzuje přeměnu pregnenolonu a progesteronu
na prekurzory testosteronu, DHEA, resp. androstendionu 17α-hydroxylací a štěpením vazby C17,
20. Inhibice CYP17 vede též ke zvýšené produkci mineralokortikoidů nadledvinami (viz bod 4.4).
Androgen-senzitivní karcinom prostaty reaguje na léčbu, která snižuje hladiny androgenů.
Androgen-deprivační terapie, jako je léčba analogy LHRH nebo orchiektomie, snižují produkci
androgenů ve varlatech, ale neovlivňují produkci androgenů nadledvinami nebo v tumoru. Léčba
přípravkem Abiraterone Glenmark, je-li podána s analogy LHRH (nebo s orchiektomií), snižuje
hladinu testosteronu v séru na nedetekovatelné hodnoty (za použití komerčních metod stanovení).
Farmakodynamické účinky
Abiraterone Glenmark snižuje hladinu testosteronu a jiných androgenů v séru na hladiny nižší,
než které jsou dosaženy samotnými analogy LHRH nebo orchiektomií. To je způsobeno
selektivní inhibicí enzymu CYP17 potřebného k biosyntéze androgenů. U pacientů s karcinomem
prostaty slouží jako specifický biomarker PSA. Ve fázi 3 klinické studie u pacientů, u kterých
selhala předchozí léčba taxany, došlo k poklesu hladin PSA alespoň o 50 % oproti výchozímu
stavu u 38 % pacientů léčených abirateron-acetátem ve srovnání s 10 % pacientů léčených
placebem.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost abirateronu byla stanovena ve třech randomizovaných placebem kontrolovaných
multicentrických studiích fáze 3 (studie 3011, 302 a 301) u pacientů s mHSPC a mCRPC. Do
studie 3011 byli zařazeni pacienti, u kterých byl nově diagnostikován (do 3 měsíců od
randomizace) mHSPC, kteří měli vysoce rizikové prognostické faktory. Vysoce riziková prognóza
byla definována jako přítomnost alespoň 2 z následujících 3 rizikových faktorů: (1) Gleasonovo
skóre ≥ 8; (2) přítomnost 3 nebo více lézí na kostním skenu; (3) přítomnost měřitelné viscerální
(kromě onemocnění lymfatických uzlin) metastázy. V aktivním rameni se abirateron-acetát
podával v dávce 1000 mg denně v kombinaci s nízkou dávkou prednisonu 5 mg jednou denně
vedle ADT (agonista LHRH nebo orchiektomie), což byla standardní léčba. Pacienti v kontrolním
rameni dostávali ADT a placebo místo abirateron-acetátu a prednisonu. Ve studii 302 byli zahrnuti
pacienti bez předchozí léčby docetaxelem; zatímco ve studii 301 byli zahrnuti pacienti, kteří
dostávali dříve docetaxel. Pacienti užívali analog LHRH nebo podstoupili orchiektomii. V rameni
s aktivní léčbou byl abirateron-acetát podáván v dávce 1 000 mg denně v kombinaci s nízkou
dávkou prednisonu nebo prednisolonu 5 mg dvakrát denně. Kontrolní skupinu tvořili pacienti, kteří
dostávali placebo a nízkou dávkou prednisonu nebo prednisolonu 5 mg dvakrát denně.

Změny v sérových koncentracích PSA samy o sobě ne vždy předpovídají klinický přínos. Ve všech
studiích bylo tedy doporučeno, aby pacienti dostávali léčbu až do dosažení kritérií pro ukončení,
která jsou specifikována pro každé hodnocení dále.

Ve všech studiích nebylo užívání se spironolaktonem povoleno, protože spironolakton se váže na
androgenní receptor a může zvyšovat hladiny PSA.

Studie 3011 (pacienti s nově diagnostikovaným, vysoce rizikovým mHSPC)
Ve studii 3011 (n = 1199) byl medián věku zařazených pacientů 67 let. Rozdělení počtu pacientů
léčených abirateron-acetátem podle příslušnosti k rasové skupině byl následující: kavkazská 832

(69,4 %), asijská 246 (20,5 %), černá nebo afroamerická 25 (2,1 %), jiná 80 (6,7 %),
neznámá/nehlášená 13 (1,1 %) a Američané indiánského původu nebo původní obyvatelé Aljašky
(0,3 %). U 97 % pacientů byl výkonnostní stav dle ECOG 0 nebo 1. Pacienti se známými
mozkovými metastázami, s nekontrolovanou hypertenzí, klinicky významným srdečním
onemocněním nebo srdečním selháním třídy II – IV dle NYHA nebyli zařazováni. Pacienti, kteří
byli dříve léčeni farmakoterapeuticky, radiační terapií nebo chirurgicky z důvodu metastazujícího
karcinomu prostaty nebyli zařazeni s výjimkou ADT po dobu až 3 měsíců nebo 1 cyklu paliativní
radiace nebo chirurgické terapie z důvodu léčby příznaků vyplývajících z metastazujícího
onemocnění. Primárními cílovými parametry studie byly celkové přežití (OS) a přežití bez
radiografické progrese nemoci (rPFS). Medián výchozího skóre bolesti, měřeno pomocí Brief Pain
Inventory Short Form (BPI-SF), byl v obou skupinách (v aktivní léčebné skupině a ve skupině s
placebem) 2,0. Vedle primárních cílových parametrů studie byl léčebný přínos také hodnocen na
základě doby do skeletální příhody (skeletal-related event, SRE), doby do následné léčby
karcinomu prostaty, doby do zahájení chemoterapie, doby do progrese bolesti a doby do progrese
PSA. V léčbě se pokračovalo do progrese nemoci, odvolání souhlasu, výskytu nepřijatelné toxicity
nebo úmrtí.
Přežití bez radiografické progrese bylo definováno jako doba od randomizace do výskytu
radiografické progrese nebo úmrtí z jakékoli příčiny. Radiografická progrese zahrnovala progresi
podle skenu kostí (podle modifikovaného PCWG2) nebo progresi lézí měkkých tkání podle CT
nebo NMR (podle RECIST 1.1).
Mezi léčebnými skupinami byl pozorován významný rozdíl v rPFS (viz tabulka 2 a obrázek 1).
Tabulka 2: Přežití bez radiografické progrese – stratifikovaná analýza; populace podle
léčebného záměru (studie PCR3011)
AA-P Placebo
Randomizované subjekty 597 Příhoda 239 (40,0 %) 354 (58,8 %)
Cenzorováno 358 (60,0 %) 248 (41,2 %)

Doba do příhody (měsíce)
Medián (95% CI) 33,02 (29,57; NE) 14,78 (14,69; 18,27)
Rozmezí (0,0+; 41,0+) (0,0+; 40,6+)

Hodnota pa < 0,0001
Poměr rizik (95% CI)b 0,466 (0,394; 0,550)
Poznámka: += cenzorované pozorování, NE=neodhadnutelné. Radiografická progrese a úmrtí jsou v definici
příhody rPFS zahrnuty. AA-P= subjekty, které dostávaly abirateron-acetát a prednison.

a Hodnota p pochází z log-rank testu stratifikovaného podle skóre stavu výkonnosti dle ECOG (0/1 nebo 2) a
viscerální léze (nepřítomné nebo přítomné).
b Poměr rizik pochází ze stratifikovaného proporčního modelu rizik. Poměr rizik <1 je ve prospěch AA-P.


Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka přežití bez radiografické progrese; populace podle
léčebného záměru (studie PCR3011)


Bylo pozorováno statisticky významné zlepšení OS ve prospěch AA-P plus ADT při 34% snížení
rizika úmrtí v porovnání s placebem plus ADT (poměr rizik = 0,66; 95% interval spolehlivosti:
0,56, 0,78; p < 0,0001) (viz tabulka 3 a obrázek 2).

Tabulka 3: Celkové přežití pacientů léčených abirateron-acetátem nebo placebem
PCR3011 (podle léčebného záměru)
ve studii

Celkové přežití
Abirateron-acetát
v kombinaci s
prednisonem (n = 597)
Placebo
(n = 602)
Úmrtí (%) 275 (46 %) 343 (57 %)
Medián přežití (měsíce) 53,3 36, (95% CI) (48,2; NE) (33,5; 40,0)
Poměr rizik (95% CI)1 0,66 (0,56; 0,78)
NE = nebylo stanoveno
Poměr rizik je odvozen ze stratifikovaného proporčního modelu rizik. Poměr rizik < 1 je ve
prospěch abirateron-acetátu v kombinaci s prednisonem.

Obrázek 2: Kaplan-Meierova křivka celkového přežití; populace podle léčebného záměru (studie
PCR3011)
Měsíce od randomizace
Ohrožené subjekty
- Abirateron-acetát
- Abirateron-acetát


Analýzy podskupin konzistentně upřednostňují léčbu abirateron-acetátem. Léčebné účinky AA-P
na rPFS a OS u všech předem definovaných podskupin byly příznivé a konzistentní v celé
hodnocené populaci, s výjimkou podskupiny se skóre 2 dle ECOG, kde nebyl pozorován žádný
trend k přínosu, nicméně malá velikost vzorku (n=40) omezuje jakékoli smysluplné závěry.
Vedle pozorovaných zlepšení celkového přežití a rPFS byly u léčby abirateron-acetátem
v porovnání s placebem prokázány přínosy ve všech prospektivně definovaných sekundárních
cílových parametrech studie.
Studie 302 (pacienti bez předchozí chemoterapie)
Tato studie zahrnovala pacienty, kteří dříve nedostávali chemoterapii a kteří byli asymptomatičtí
nebo mírně symptomatičtí a u nichž chemoterapie dosud nebyla klinicky indikována. Skóre 0 – na Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF) nejhorší bolesti během posledních 24 hodin bylo
považováno za asymptomatické a skóre 2 – 3 za mírně symptomatické.
Ve studii 302 (n = 1 088) byl u pacientů léčených abirateron-acetátem a prednisonem nebo
prednisolonem medián věku 71 let a u pacientů léčených placebem a prednisonem nebo
prednisolonem byl medián věku 70 let. Počet pacientů léčených abirateron-acetátem byl podle rasy
520 kavkazské (95,4 %), 15 černé (2,8 %), 4 Asiaté (0,7 %) a 6 ostatních (1,1 %). Eastern
Cooperative Oncology Group (ECOG) skóre bylo 0 u 76 % pacientů a 1 u 24 % pacientů v obou
ramenech. Padesát procent pacientů mělo pouze metastázy v kostech, dalších 31 % pacientů mělo
metastázy v kostech a měkkých tkáních nebo lymfatických uzlinách a 19 % pacientů mělo
metastázy pouze v měkkých tkáních nebo lymfatických uzlinách. Pacienti s viscerálními
metastázami byli vyloučeni. Společnými primárními cílovými parametry bylo celkové přežití a
přežití bez radiografické progrese (rPFS). Navíc k hodnocení společných primárních cílových
parametrů byl přínos hodnocen také za použití doby do použití opioidu pro nádorovou bolest, doby
do zahájení cytotoxické chemoterapie, doby do zhoršení ECOG skóre o ≥ 1 stupeň a doby do

progrese PSA založené na kritériích Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2). Podání léčby
ve studii bylo ukončeno v době jednoznačné klinické progrese. Léčbu bylo také možno ukončit v
době potvrzené radiografické progrese, podle uvážení zkoušejícího.

Přežití bez radiografické progrese (rPFS) bylo hodnoceno s použitím sekvenčního zobrazovacího
sledování tak, jak jsou definována kritérii PCWG2 (pro kostní léze) a modifikovanými kritérii Response
Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) (pro léze měkkých tkání). Analýza rPFS používala
centrální vyhodnocování radiografické progrese.

V plánované rPFS analýze bylo 401 příhod, 150 (28 %) pacientů léčených abirateron-acetátem a
251 (46 %) pacientů léčených placebem mělo radiografický průkaz progrese nebo zemřeli. Byl
pozorován významný rozdíl mezi rPFS mezi skupinami léčby (viz tabulka 4 a obrázek 3).
Tabulka 4: Studie 302: Přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených buď
abirateron- acetátem nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo
prednisolonem a analogem LHRH nebo předchozí orchiektomií
Abirateron-acetát
(n = 546)
Placebo
(n = 542)
Přežití bez radiografické
progrese (rPFS)

Progrese nebo úmrtí 150 (28 %) 251 (46 %)
Medián rPFS v měsících
(95% CI)
Nedosaženo
(11,66; NE)
8,(8,12; 8,54)
hodnota p* < 0,Poměr rizik**
(95% CI) 0,425 (0,347; 0,522)
NE = nebylo stanoveno
* p-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle výchozího ECOG skóre (0 nebo 1)
** Poměr rizik < 1je ve prospěch abirateron-acetátu

Obrázek 3: Kaplan Meierovy křivky přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených
buď abirateron-acetátem nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo
prednisolonem a analogem LHRH nebo předchozí orchiektomií


AA 546 489 340 164 46 12 Placebo 542 400 204 90 30 3 AA = abirateron-acetát
Avšak údaje pacientů byly sbírány až do druhé průběžné analýzy celkového přežití (overall
survival, OS). Radiografické hodnocení rPFS provedené zkoušejícím následně po analýze
senzitivity je uvedeno v tabulce 5 a na obrázku 4.
Šest set sedm (607) pacientů mělo radiografickou progresi nebo zemřelo: 271 (50 %) ve skupině
s abirateron-acetátem a 336 (62 %) ve skupině s placebem. Léčba abirateron-acetátem snižovala
riziko radiografické progrese nebo úmrtí o 47 % ve srovnání s placebem (poměr rizik = 0,530;
95% CI: [0,451 - 0,623]; p < 0,0001). Medián rPFS byl 16,5 měsíce ve skupině s abirateron-
acetátem a 8,3 měsíce ve skupině s placebem.
Tabulka 5: Studie 302: Přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených buď
abirateron-acetátem nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo
prednisolonem a analogem LHRH nebo předchozí orchiektomií (při druhé
průběžné analýze hodnocení OS zkoušejícím)
Abirateron-acetát
(n = 546)
Placebo
(n = 542)
Přežití bez radiografické
progrese (rPFS)

Progrese nebo úmrtí 271 (50 %) 336 (62 %)
Medián rPFS v měsících
(95% CI)
16,(13,80; 16,79)
8,(8,05; 9,43)
hodnota p* < 0,
Poměr rizik**
(95% CI) 0,530 (0,451; 0,623)
* p-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle výchozího ECOG skóre (0 nebo 1)
** Poměr rizik < 1je ve prospěch abirateron-acetátu

Obrázek 4: Kaplan Meierovy křivky přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených
buď abirateron-acetátem nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo
prednisolonem a analogem LHRH nebo předchozí orchiektomií (při druhé
průběžné analýze hodnocení OS zkoušejícím)

AA = abirateron-acetát
Plánovaná předběžná analýza (interim analysis, IA) OS byla provedena po 333 pozorovaných
úmrtích. Studie byla na základě pozorovaného významného klinického přínosu odslepena a
pacientům ve skupině s placebem byla nabídnuta léčba abirateron-acetátem. Celkové přežití bylo
delší u abirateron-acetátu než u placeba s 25% snížením rizika úmrtí (poměr rizik = 0,752; 95%
CI: [0,606; 0,934], p=0,0097), ale data k celkovému přežití nebyla dostatečně zralá a průběžné
výsledky nedosáhly předem specifikovanou hodnotu statistické významnosti (viz tabulka 4).
Přežití bylo po této předběžné analýze dále sledováno.
Po zaznamenání 741 úmrtí byla provedena plánovaná konečná analýza celkového přežití (medián
sledování byl 49 měsíců). Zemřelo 65 % (354 z 546) pacientů léčených abirateron-acetátem ve
srovnání se 71% (387 z 542) pacientů léčených placebem. Byl prokázán statisticky významný
přínos v celkovém přežití ve prospěch skupiny léčené abirateron-acetátem se snížením rizika úmrtí
o 19,4 % (HR=0,806; 95% CI: [0,697; 0,931], p=0,0033) a zlepšením mediánu celkového přežití
o 4,4 měsíce (abirateron-acetát 34,7 měsíce, placebo 30,3 měsíců) (viz tabulka 6 a obrázek 5). Toto

zlepšení bylo prokázáno navzdory tomu, že 44 % pacientů v rameni s placebem užívalo abirateron-
acetát jako následnou léčbu.
Tabulka 6: Studie 302: Celkové přežití pacientů léčených buď abirateron-acetátem nebo
placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem LHRH
nebo předchozí orchiektomií
Abirateron-acetát
(n = 546)
Placebo
(n = 542)
Předběžná analýza celkového
přežití

Úmrtí (%) 147 (27 %) 186 (34 %)
Medián přežití (měsíce)
(95% CI)
Nedosaženo
(NE, NE)
27,(25,95; NE)
hodnota p* 0,Poměr rizik**
(95% CI) 0,752 (0,606; 0,934)
Závěrečná analýza celkového
přežití

Úmrtí (%) 354 (65 %) 387 (71 %)
Medián přežití (měsíce)
(95% CI)
34,7 (32,7; 36,8) 30,2 (28,7; 33,3)
hodnota p* 0,Poměr rizik**
(95% CI) 0,806 (0,697; 0,931)
NE = nebylo stanoveno
* p-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle výchozího ECOG skóre (0 nebo 1)
** Poměr rizik < 1je ve prospěch abirateron-acetátu
Obrázek 5: Kaplan Meierovy křivky přežití u pacientů léčených buď abiratreon-acetátem
nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem
LHRH nebo předchozí orchiektomií, závěrečná analýza


Měsíce od randomizace

AA = abirateron-acetát

Navíc k pozorovaným zlepšením celkového přežití a rPFS byl u léčby abirateron-acetátem oproti
placebu prokázán přínos ve všech měřených sekundárních cílových parametrech, jak je uvedeno
dále:
Doba do progrese založená na kritériích PCWG2: Medián doby do progrese PSA byl 11,1 měsíce
u pacientů dostávajících abirateron-acetát a 5,6 měsíce u pacientů dostávajících placebo [poměr
rizik = 0,488; 95% CI: (0,420; 0,568), p < 0,0001]. Doba do PSA progrese byla při léčbě
abirateron-acetátem přibližně dvojnásobná (poměr rizik = 0,488). Podíl pacientů s potvrzenou
PSA odpovědí byl vyšší ve skupině s abirateron-acetátem než ve skupině s placebem (62 % vs.
24 %; p < 0,0001). U pacientů s měřitelným onemocněním měkkých tkání byly při léčbě
abirateron-acetátem pozorovány významně vyšší počty kompletních nebo parciálních odpovědí
nádoru.
Doba do použití opioidu kvůli nádorové bolesti: Medián doby do použití opioidu kvůli bolesti
spojené s nádorem prostaty byl v době konečné analýzy 33,4 měsíce u pacientů dostávajících
abirateron-acetát a 23,4 měsíce u pacientů dostávajících placebo [poměr rizik = 0,721 95%CI:
[0,614; 0,846], p = 0,0001).
Doba do zahájení cytotoxické chemoterapie: Medián doby do zahájení cytotoxické léčby byl u
pacientů dostávajících abirateron-acetát 25,2 měsíce a 16,8 měsíce u pacientů dostávajících
placebo [poměr rizik = 0,580; 95%CI: (0,487; 0,691), p < 0,0001].
Doba do zhoršení skóre ECOG o ≥ 1 bod: Medián doby do zhoršení skóre ECOG o ≥ 1 bod
byl u pacientů dostávajících abirateron-acetát 12,3 měsíce a 10,9 měsíce u pacientů
dostávajících placebo [poměr rizik = 0,821; 95%CI: (0,714; 0,943), p = 0,0053].

Následující studované cílové parametry prokázaly statisticky významnou výhodu ve prospěch
léčby abirateron-acetátem:
Objektivní odpověď: Objektivní odpověď byla definována jako podíl pacientů s měřitelným
onemocněním, kteří dosáhli kompletní nebo parciální odpovědi podle RECIST kritérií (pro
hodnocení lymfatických uzlin jako cílových lézí byla vyžadována počáteční velikost ≥ 2 cm).
Podíl pacientů s měřitelným onemocněním na počátku, kteří měli objektivní odpověď, byl ve
skupině s abirateron-acetátem 36 % a ve skupině s placebem 16 % (p < 0,0001).
Bolest: Léčba abirateron-acetátem významně snižovala riziko progrese průměrné intenzity
bolesti o 18 % ve srovnání s placebem (p = 0,0490). Medián doby do progrese byl 26,7 měsíce
ve skupině s abirateron-acetátem a 18,4 měsíce ve skupině s placebem.
Doba do snížení FACT-P (celkové skóre): Léčba abirateron-acetátem snižovala ve srovnání s
placebem riziko snížení FACT-P (celkové skóre) o 22 % (p = 0,0028). Medián doby do snížení
FACT-P (celkové skóre) byl 12,7 měsíce ve skupině s abirateron-acetátem a 8,3 měsíce ve
skupině s placebem.
Studie 301 (pacienti, kteří dříve dostávali chemoterapii)
Studie 301 zahrnovala pacienty, kteří byli dříve léčeni docetaxelem. Nebylo požadováno, aby
pacienti dosáhli progrese během léčby docetaxelem, protože toxicita této chemoterapie může vést
k vysazení. Pacienti dostávali ve studii léčbu až do doby, než byla pozorována progrese PSA
(potvrzený 25% vzestup nad pacientův výchozí stav/nadir) zároveň s protokolem definovanou
radiologickou progresí a symptomatickou nebo klinickou progresí. Z této studie byli vyloučeni
pacienti s předchozí léčbou karcinomu prostaty ketokonazolem. Primárním cílovým parametrem
účinnosti bylo celkové přežití.
Medián věku pacientů zahrnutých do studie byl 69 let (rozpětí 39 – 95). Počet pacientů léčených
abirateron-acetátem podle rasy byl následující: 737 kavkazské (93,2 %), 28 černé (3,5 %), Asiatů (1,4 %) a 14 ostatních (1,8 %). Jedenáct procent zahrnutých pacientů mělo ECOG skóre 2;
u 70 % existoval radiologický průkaz progrese onemocnění buď se zvýšením PSA, nebo bez něj;
70 % dostávalo v minulosti cytotoxickou chemoterapii a 30 % podstoupilo dvě chemoterapie.
Metastázy v játrech byly přítomny u 11 % pacientů léčených abirateron-acetátem.
Podle plánované analýzy provedené po 552 pozorovaných úmrtích zemřelo ve skupině léčené
abirateron-acetátem 42 % (333 ze 797) pacientů ve srovnání s placebem, kde zemřelo 55 %
(219 z 398). U pacientů léčených abirateron-acetátem bylo pozorováno statisticky významné
zlepšení mediánu celkového přežití (viz tabulka 7).

Tabulka 7: Celkové přežití pacientů léčených buď abirateron-acetátem nebo placebem v
kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a zároveň analogem LHRH
nebo předchozí orchiektomií
Abirateron-acetát
(n = 797)
Placebo
(n = 398)
Primární analýza přežití
Úmrtí (%) 333 (42 %) 219 (55 %)
Medián přežití (měsíce)
(95% CI)
14,8 (14,1; 15,4) 10,9 (10,2; 12,0)
p hodnotaa < 0,
Poměr rizik (95% CI)b 0,646 (0,543; 0,768)
Aktualizovaná analýza přežití
Úmrtí (%) 501 (63 %) 274 (69 %)
Medián přežití (měsíce) (95% CI) 15,8 (14,8; 17,0) 11,2 (10,4; 13,1)
Poměr rizik (95% CI)b 0,740 (0,638; 0,859)
a p-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle ECOG skóre účinnosti (0 - 1 vs. 2), skóre bolesti (chybějící vs. přítomna), počtu předchozích chemoterapeutických režimů (1 vs. 2), a typu progrese onemocnění
(pouze PSA vs. radiografická).
b Poměr rizik je odvozen ze stratifikovaného proporcionálního modelu rizika. Poměr rizik < 1 je ve prospěch
abirateron-acetátu.

Ve všech časových bodech vyhodnocení po několika úvodních měsících léčby přežívalo více
pacientů léčených abirateron-acetátem ve srovnání s pacienty léčenými placebem (viz obrázek 6).
Obrázek 6: Kaplan Meierovy křivky přežití pro pacienty léčené buď abirateron-acetátem
nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a zároveň
analogem LHRH nebo předchozí orchiektomií

AA = abirateron-acetát

Analýza přežití u podskupin ukázala přínos léčby abirateron acetátem pro přežití (viz obrázek 7).

Obrázek 7: Celkové přežití podle podskupin: poměr rizik a 95% interval spolehlivosti


AA = abiratron-acetát; BPI = Brief Pain Inventory (dotazník bolesti); CI = interval spolehlivosti; ECOG = skóre
účinnosti východní pracovní onkologické skupiny; HR = poměr rizik; NE = nelze vyhodnotit
Navíc k pozorovanému zlepšení celkového přežití byly všechny sekundární cílové parametry
studie lepší pro abiratron-acetát a zlepšení bylo po úpravě pro opakované testování statisticky
signifikantní:
U pacientů dostávajících abirateron-acetát se objevil významně vyšší celkový počet odpovědí
týkající se PSA (definováno jako 50% snížení oproti výchozímu stavu), a to 38 % oproti placebu,
kde byl podíl odpovědi 10 %, p < 0,0001.
Medián doby do progrese PSA byl 10,2 měsíce u pacientů léčených abirateron-acetátem a 6,měsíce u pacientů léčených placebem [HR = 0,580; 95% CI: (0,462; 0,728), p < 0,0001].
Medián přežití bez radiologické progrese byl 5,6 měsíce u pacientů léčených abirateron-acetátem
a 3,6 měsíce u pacientů, kteří dostávali placebo [HR = 0,673; 95% CI: (0,585; 0,776), p < 0,0001].
Bolest
Podíl pacientů se zmírněním bolesti byl statisticky významně vyšší ve skupině s abirateron-
acetátem oproti skupině s placebem (44 % vs. 27 %, p = 0,0002). Pacient se zmírněním bolesti byl
definován jako ten, u kterého došlo během 24 hodin alespoň ke 30% zmírnění od výchozího stavu
dle BPI-SF skóre intenzity nejhorší bolesti, aniž by tomuto pacientovi byla podávána další
analgetika, přičemž toto zlepšení bylo pozorováno ve dvou po sobě jdoucích vyhodnoceních s
odstupem čtyř týdnů. Úleva od bolesti byla hodnocena pouze u pacientů s výchozím skóre bolesti
≥ 4 a nejméně jedním skóre bolesti po zahájení léčby (n = 512).
Ke zhoršení bolesti po 6 měsících (22 % vs. 28 %), po 12 měsících (30 % vs. 38 %) a po měsících (35 % vs. 46 %) došlo u menšího podílu pacientů léčených abirateron-acetátem oproti
placebu. Zhoršení bolesti bylo definováno jako zvýšení BPI-SF skóre intenzity nejhorší bolesti

oproti výchozímu stavu o ≥ 30 % během předchozích 24 hodin, aniž došlo ke snížení podávání
analgetik a které bylo pozorováno ve dvou po sobě jdoucích návštěvách. Doba do progrese bolesti
u 25. percentilu byla 7,4 měsíce ve skupině s abirateron-acetátem oproti 4,7 měsíce ve skupině s
placebem.

Skeletální účinky
Nižší podíl skeletálních účinků se projevil u skupiny pacientů léčených abirateron-acetátem oproti
skupině s placebem po 6 měsících (18 % vs. 28 %), po 12 měsících (30 % vs. 40 %) a po měsících (35 % vs. 40 %). Doba do prvního skeletálního účinku na 25. percentilu u skupiny
s abirateron-acetátem (9,9 měsíce) byla dvojnásobná oproti kontrolní skupině (4,9 měsíce).
Skeletální účinek byl definován jako patologická fraktura, komprese páteře, paliativní radiace kostí
nebo chirurgie kostí.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky
studií s referenčním přípravkem obsahujícím abirateron-acetát u všech podskupin pediatrické
populace u pokročilého karcinomu prostaty. Informace o pediatrickém použití viz bod 4.2.