XOFIGO - souhrn údajů a příbalový leták

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Xofigo 1100 kBq/ml injekční roztok.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje radiiradium-223 0,58 ng k referenčnímu datu. Radium je v roztoku jako volný iont.

Jedna injekční lahvička obsahuje 6 ml roztoku
Radium-223 je alfa zářič s poločasem rozpadu 11,4 dne. Specifická aktivita radia-223 je 1,9 MBq/ng.

Šestistupňový rozpad radia-223 na olovo-207 nastává přes dceřiné rozpadové produkty s krátkou životností a
je doprovázen množstvím alfa, beta a gama záření s různými energiemi a vlastnostmi záření. Frakce energie
emitovaná z radia-223 a jeho dceřiných produktů jako alfa částice je 95,3 % 5,0-7,5 MeVa frakce emitovaná jako gama záření je 1,1 %
Obrázek 1: Řetězec rozpadu radia-223 s fyzikálními poločasy a způsobem rozpadu



Pomocné látky se známým účinkem
Jeden ml roztoku obsahuje 0,194 mmol
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


stabilní
4,8 min
2,2 min
36,1 min
1,8 ms
4,0 s
11,4 d

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.

Čirý, bezbarvý izotonický roztok s pH mezi 6,0 a 8,0.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Xofigo v monoterapii nebo v kombinaci s analogem hormonu uvolňujícího luteinizační hormon
prostaty onemocnění progreduje po nejméně dvou předchozích liniích systémové léčby mCRPC LHRH

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Xofigo by měl být podáván pouze osobami oprávněnými k zacházení s radiofarmaky v určených
klinických podmínkách
Dávkování

Přípravek Xofigo je podáván v dávce o aktivitě 55 kBq na kilogram tělesné hmotnosti ve 4týdenních
intervalech. Je podáváno 6 injekcí přípravku Xofigo.

Bezpečnost a účinnost více než 6 injekcí přípravku Xofigo nebyly hodnoceny.

Podrobnosti o výpočtu objemu, který má být podán, jsou uvedeny v bodě 12.

Zvláštní populace

Starší osoby
Ve studii fáze III nebyly pozorovány mezi staršími žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti.
U starších pacientů není nutná žádná úprava dávkování.

Porucha funkce jater
Bezpečnost a účinnost přípravku Xofigo nebyla hodnocena u pacientů s poruchou funkce jater.
Protože radium-223 není ani metabolizováno v játrech ani eliminováno žlučí, neočekává se, že porucha
funkce jater ovlivní farmakokinetiku radium-223 dichloridu.
U pacientů s poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování.

Porucha funkce ledvin
V klinické studii fáze III nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti mezi
pacienty s mírnou poruchou funkce ledvin ledvin. Pro pacienty se středně závažnou poruchou funkce ledvin omezené údaje. Nejsou k dispozici žádné údaje pro pacienty se závažnou funkce ledvin nebo konečným stadiem onemocnění ledvin.
Protože je však vylučování močí minimální a hlavní cestou eliminace je stolice, neočekává se, že porucha
funkce ledvin ovlivní farmakokinetiku radium-223 dichloridu.
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování.

Pediatrická populace

Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Xofigo u pediatrické populace v indikaci karcinom prostaty.

Způsob podání

Přípravek Xofigo je určen pro intravenózní podání. Musí být podán pomalou injekcí
Intravenózní linka nebo kanyla musí být před a po aplikaci injekce přípravku Xofigo propláchnuta
izotonickým roztokem chloridu sodného 9 mg/ml
Další instrukce o použití tohoto léčivého přípravku jsou uvedeny v bodech 6.6 a 12.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Xofigo je kontraindikován v kombinaci s abirateron-acetátem a prednisonem/prednisolonem bod 4.4

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Kombinace s abirateronem a prednisonem/prednisolonem nebo s jinými přípravky systémové protinádorové
léčby než analogy LHRH.

Průběžná analýza klinické studie u chemoterapií dosud neléčených pacientů s asymptomatickým nebo mírně
symptomatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty a progresivním onemocněním s kostními
metastázami ukázala zvýšené riziko zlomenin a trend ke zvýšené úmrtnosti u pacientů dostávajících
přípravek Xofigo v kombinaci s abirateron-acetátem a prednisonem/prednisolonem ve srovnání s pacienty
dostávajícími placebo v kombinaci s abirateron-acetátem a prednisonem/prednisolonem Z tohoto důvodu je přípravek Xofigo v kombinaci s abirateron-acetátem a prednisonem/prednisolonem
kontraindikován
Bezpečnost a účinnost přípravku Xofigo v kombinaci s přípravky protinádorové léčby jinými než analogy
LHRH nebyla stanovena; možné je zvýšené riziko úmrtnosti a fraktur. Kombinace radia-223 s dalšími
přípravky systémové protinádorové léčby jinými než analogy LHRH se tedy nedoporučuje.

Údaje o délce období, po jehož uplynutí lze přípravek Xofigo bezpečně podávat po předchozí léčbě
abirateron-acetátem v kombinaci s prednisonem/prednisolonem a naopak, jsou omezené. Na základě
eliminačního poločasu přípravku Xofigo a abirateronu se doporučuje nezahajovat následnou léčbu
přípravkem Xofigo nejméně 5 dní po posledním podání abirateron-acetátu v kombinaci
s prednisonem/prednisolonem. Následná systémová protinádorová léčba se nemá zahajovat po dobu alespoň
30 dní po posledním podání přípravku Xofigo.

Léčba pacientů s asymptomatickými nebo mírně symptomatickými kostními metastázami

V klinické studii provedené u pacientů s asymptomatickým nebo mírně symptomatickým kastračně
rezistentním karcinomem prostaty, v níž byl přípravek Xofigo přidán k abirateron-acetátu
a prednisonu/prednisolonu, bylo pozorováno zvýšené riziko úmrtí a fraktur.

Přínos léčby přípravkem Xofigo u dospělých pacientů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty a pouze
asymptomatickými kostními metastázami nebyl stanoven. Použití přípravku Xofigo se tedy k léčbě
dospělých pacientů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty a pouze asymptomatickými kostními
metastázami nedoporučuje. U dospělých pacientů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty a mírně
symptomatickými kostními metastázami je třeba přínos léčby pečlivě posoudit tak, aby přínos převažoval
možná rizika, uvážíme-li, že k zajištění přínosu léčby bude pravděpodobně nutná vysoká aktivita osteoblastů
Pacienti s nízkým počtem osteoblastických kostních metastáz

V klinických studiích měli pacienti s méně než 6 kostními metastázami zvýšené riziko zlomenin a nebyl
u nich zaznamenán statisticky významný přínos pro přežití. Analýza předem specifikovaných podskupin
rovněž prokázala, že celkové přežití se u pacientů s celkovou hodnotou ALP < 220 U/l významně nezlepšilo.
U pacientů s nízkým počtem osteoblastických kostních metastáz se radium-223 nedoporučuje
Suprese kostní dřeně

U pacientů léčených přípravkem Xofigo byla hlášena suprese kostní dřeně, zejména trombocytopenie,
neutropenie, leukopenie a pancytopenie
Proto musí být na počátku léčby a před každou dávkou přípravku Xofigo provedeno hematologické vyšetření
pacientů. Před prvním podáním přípravku by měl být absolutní počet neutrofilů trombocytů ≥ 100 x 109/l a hemoglobin ≥ 10,0 g/dl. Před následným podáním by měl být ANC ≥ 1,0 x 109/l a
trombocyty ≥ 50 x 109/l. Pokud nedojde k obnovení těchto hodnot během 6 týdnů po posledním podání
přípravku Xofigo i přes podávanou standardní péči, měla by další léčba přípravkem Xofigo pokračovat
pouze po pečlivém vyhodnocení poměru přínos/riziko.

Pacienti s prokázaným ohrožením rezervy kostní dřeně, např. po předchozí cytotoxické chemoterapii a/nebo
ozařování “superscan”zvýšená incidence hematologických nežádoucích účinků jako je neutropenie a trombocytopenie 4.8
Účinnost a bezpečnost cytotoxické chemoterapie podané po léčbě přípravkem Xofigo nebyly stanoveny.
Omezené dostupné údaje ukazují, že pacienti dostávající chemoterapii po léčbě přípravkem Xofigo měli ve
srovnání s pacienty léčených chemoterapií po podávání placeba podobný hematologický profil 5.1
Crohnova choroba a ulcerózní kolitida

Bezpečnost a účinnost přípravku Xofigo u pacientů s Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou nebyly
hodnoceny. Vzhledem k tomu, že se přípravek Xofigo vylučuje stolicí, může radiace způsobit zhoršení
akutního zánětlivého střevního onemocnění. Pacientům s akutním zánětlivým onemocněním střev by měl být
přípravek Xofigo podán pouze po pečlivém vyhodnocení poměru přínos/riziko.

Komprese míchy

U pacientů s neléčenou hrozící nebo přítomnou kompresí míchy by měla být léčba pomocí standardní péče,
jak je klinicky indikována, dokončena před zahájením nebo znovuzahájením léčby přípravkem Xofigo.

Fraktury kostí

Přípravek Xofigo zvyšuje riziko fraktur kostí. V klinické studii zvýšilo přidání přípravku Xofigo
k abirateron-acetátu a prednisonu/prednisolonu v rameni s přípravkem Xofigo výskyt fraktur přibližně
trojnásobně s osteoporózou ve zdravotní anamnéze a u pacientů s méně než 6 kostními metastázami. Předpokládá se, že
přípravek Xofigo se akumuluje v místech s vysokým kostním obratem, jako jsou místa degenerativního
onemocnění kostí mohou dále zvyšovat jiné faktory, jako je souběžné používání steroidů.

Před zahájením podávání radia-223 je třeba pečlivě posoudit stav kostí měření minerální kostní denzitykostních metastáz, léčba zvyšující riziko fraktur, nízký index tělesné hmotnostisledovat po dobu nejméně 24 měsíců. Před zahájením nebo znovuzahájením léčby přípravkem Xofigo je
rovněž třeba zvážit preventivní opatření, jako je použití bisfosfonátů nebo denosumabu U pacientů s vysokým rizikem fraktur na začátku léčby je třeba pečlivě zvážit, zda přínos léčby převažuje
možná rizika. U pacientů s frakturami kostí by měla být před zahájením nebo znovuzahájením léčby
přípravkem Xofigo provedena ortopedická stabilizace fraktur.

Osteonekróza čelisti

U pacientů léčených bisfosfonáty a přípravkem Xofigo nelze vyloučit zvýšené riziko vzniku osteonekrózy
čelisti. Ve studii fáze III byly u 0,67 % pacientů osteonekrózou čelisti dostávali před nebo v průběhu léčby bisfosfonáty předchozí chemoterapii
Sekundární maligní nádory

Přípravek Xofigo přispívá k celkové dlouhodobé kumulativní radiační expozici u pacienta. Dlouhodobá
kumulativní radiační expozice může být spojena se zvýšeným rizikem rakoviny a vrozených defektů.
Zejména může být zvýšené riziko osteosarkomu, myelodysplastického syndromu a leukémie. V klinických
studiích při sledování po dobu až tří let nebyly hlášeny žádné případy rakoviny vyvolané přípravkem Xofigo.

Gastrointestinální toxicita

Přípravek Xofigo zvyšuje výskyt průjmu, nauzey a zvracení dehydrataci. Je třeba pečlivě sledovat perorální příjem tekutin a hydrataci pacientů. Pacienti mají být
upozorněni, aby vyhledali lékařskou pomoc, trpí-li závažným nebo déletrvajícím průjmem, nauzeou,
zvracením. Pacienti, kteří vykazují známky nebo příznaky dehydratace nebo hypovolémie, mají být okamžitě
léčeni.

Antikoncepce u mužů

Vzhledem k potenciálním účinkům na spermatogenezi souvisejícím s ozařováním mají být muži poučeni,
aby používali účinné antikoncepční metody během léčby přípravkem Xofigo a ještě 6 měsíců po jejím
ukončení
Pomocné látky

V závislosti na podaném objemu tento léčivý přípravek obsahuje až 54 mg dávce, což odpovídá 2,7 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro
dospělého, který činí 2 g sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné klinické studie interakcí.

Protože nemůže být vyloučena interakce s vápníkem a fosfáty, podávání přípravků s těmito látkami a/nebo
vitaminem D by mělo být několik dnů před zahájením léčby přípravkem Xofigo přerušeno.

Souběžná chemoterapie s přípravkem Xofigo může mít aditivní účinky na supresi kostní dřeně Bezpečnost a účinnost chemoterapie podávané současně s přípravkem Xofigo nebyly stanoveny.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů

Reprodukční studie u zvířat nebyly s přípravkem Xofigo provedeny.
Vzhledem k možnosti účinků na spermatogenezi související s ozářením má být mužům doporučeno, aby
používali účinné metody antikoncepce během léčby a až 6 měsíců po ukončení léčby přípravkem Xofigo.

Těhotenství a kojení

Přípravek Xofigo není indikován u žen. Přípravek Xofigo nemá být používán u žen, které jsou nebo mohou
být těhotné nebo u kojících žen.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje u člověka o účinku přípravku Xofigo na fertilitu.
Na základě studií na zvířatech existuje potenciální riziko, že záření z přípravku Xofigo může mít potenciálně
toxické účinky na mužské gonády a spermatogenezi. konzervace spermií před léčbou.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Xofigo nemá žádný nebo má jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil přípravku Xofigo vychází z dat od 600 pacientů léčených přípravkem Xofigo ve
studii fáze III.

Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky nauzea, zvracení, trombocytopenie a zlomenina kosti.

Nejzávažnější nežádoucí účinky byly trombocytopenie a neutropenie nežádoucích účinků“ níže
Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky pozorované v souvislosti s podáním přípravku Xofigo jsou uvedeny v tabulce níže Tabulka 1souvisejících stavů je použitý nejvhodnější termín MedDRA.
Nežádoucí účinky z klinických studií jsou klasifikovány podle jejich frekvence. Frekvence jsou definovány
jako: velmi časté
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích u pacientů léčených přípravkem Xofigo

Třída orgánových
systémů
Velmi
časté
Časté Méně časté
Poruchy krve a
lymfatického systému Trombocytopenie
Neutropenie
Pancytopenie
Leukopenie
Lymfopenie
Gastrointestinální
poruchy
Průjem
Zvracení
Nauzea

Poruchy svalové
a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Zlomenina kosti Osteoporóza
Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace Reakce v místě injekce

Popis vybraných nežádoucích účinků

Zlomeniny kostí
Přípravek Xofigo zvyšuje riziko zlomenin kostí používání bisfosfonátů nebo denosumabu u pacientů léčených radiem-223 v monoterapii výskyt fraktur. Ke
zlomeninám docházelo až 24 měsíců po podání první dávky radia-223.

Trombocytopenie a neutropenie
Trombocytopenie pacientů na placebu. Trombocytopenie stupně 3 a 4 byla pozorována u 6,3 % pacientů léčených přípravkem
Xofigo a u 2 % pacientů užívajících placebo celkově nižší u pacientů, kteří dosud nedostávali docetaxel oproti 0,8 % pacientů užívajících placebopacientů léčených přípravkem Xofigo oproti 2,9 % pacientů užívajících placeboEOD4 placebo hlášena trombocytopenie pacientů užívajících placebo byl pozorován stupeň trombocytopenie 3 a 4
Neutropenie užívajících placebo. Neutropenie stupně 3 a 4 byla pozorována u 2,2 % pacientů léčených přípravkem
Xofigo a u 0,7 % pacientů užívajících placebo. Frekvence neutropenie stupně 3 a 4 byla celkově nižší u
pacientů, kteří dosud nedostávali docetaxel pacientů užívajících placeboléčených přípravkem Xofigo oproti 0,6 % pacientů užívajících placebo
Ve studii fáze I se minimální hladiny neutrofilů a trombocytů objevily 2 až 3 týdny po intravenózním podání
jedné dávky přípravku Xofigo.

Reakce v místě injekce
Reakce v místě injekce stupně 1 a 2, např. erytém, bolest a otok, byly hlášeny u 1,2 % pacientů léčených
přípravkem Xofigo a 0 % pacientů užívajících placebo.

Sekundární maligní nádory
Přípravek Xofigo přispívá k celkové dlouhodobé kumulativní radiační expozici u pacienta. Dlouhodobá
kumulativní expozice může být spojena se zvýšeným rizikem rakoviny a vrozených defektů. Zejména riziko
osteosarkomu, myelodysplastického syndromu a leukémie může být zvýšeno. V klinických studiích při
sledování po dobu až tří let nebyly hlášeny žádné případy malignity související s přípravkem Xofigo.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v
Dodatku V.

4.9 Předávkování

Během klinických studií nebyly hlášeny žádné případy neúmyslného předávkování přípravkem Xofigo.

Neexistuje specifické antidotum. V případě neúmyslného předávkování by měla být provedena obecná
podpůrná opatření, včetně monitorování možné hematologické a gastrointestinální toxicity.

V klinické studii fáze I při hodnocení jednotlivých dávek přípravku Xofigo o aktivitě až do výše 276 kBq na
kilogram tělesné hmotnosti nebylo pozorováno žádné omezení dávky způsobené toxicitou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: terapeutická radiofarmaka, jiná terapeutická radiofarmaka, jiná různá
terapeutická radiofarmaka, ATC kód: V10XX03.

Mechanismus účinku

Přípravek Xofigo je léčivo emitující terapeutické alfa částice.

Aktivní složka radium-223 konkrétně na oblasti kostních metastáz tím, že tvoří komplexy s kostním minerálem hydroxyapatitem.
Vysoký lineární energetický přenos alfa zářičů šroubovice DNA v sousedních nádorových buňkách, což má za následek silný cytotoxický účinek. Další
účinky na nádorové mikroprostředí včetně osteoblastů a osteoklastů také přispívají k účinnosti in vivo. Dosah
alfa částice z radia-223 je menší než 100 μm zdravé sousední tkáně.

Farmakodynamické účinky

Ve srovnání s placebem došlo k významnému rozdílu ve prospěch přípravku Xofigo u všech pěti sérových
biomarkerů kostního obratu hodnocených v randomizované studii fáze II alkalická fosfatáza [ALP], celková ALP a prokolagen I N propeptid [PINP], markery kostní resorpce: C-
terminální zesítěný telopeptid kolagenu typu I/sérový C-terminální zesítěný telopeptid kolagenu typu I [S-
CTX-I] a zesítěný C-telopeptid kolagenu typu I [ICTP]
Srdeční elektrofyziologie/prodloužení QT intervalu
Po intravenózní injekci přípravku Xofigo nebyly ve srovnání s placebem v podskupině 29 pacientů ve studii
fáze III
Klinická účinnost a bezpečnost

Klinická bezpečnost a účinnost přípravku Xofigo byly hodnoceny ve dvojitě zaslepené, randomizované
studii fáze III s vícečetnými dávkami karcinomu prostaty se symptomatickými kostními metastázami. Pacienti s viscerálními metastázami a
maligní lymfadenopatií přesahující velikost 3 cm byli vyloučeni.

Primární cílový ukazatel účinnosti bylo celkové přežití. Hlavní sekundární cílové ukazatele zahrnovaly dobu
do objevení se symptomatických kostních příhod fosfatázy ALP a normalizace celkové ALP.

V mezním datu předem plánované průběžné analýzy 809 pacientů v poměru 2:1 na léčbu přípravkem Xofigo 55 kBq/kg podávaného intravenózně každé 4 týdny
po dobu 6 cyklů péče kortikosteroidy, antiandrogeny, estrogeny, estramustin nebo ketokonazol.

Aktualizovaná deskriptivní analýza bezpečnosti a celkového přežití byla provedena u 921 randomizovaných
pacientů před cross-over Xofigo
Demografické a výchozí charakteristiky onemocnění skupinami přípravku Xofigo a placeba a jsou uvedeny níže pro přípravek Xofigo:
• průměrný věk pacientů byl 70 let • 87 % zařazených pacientů mělo skóre výkonnostního stavu ECOG 0-1,
• 41 % dostávalo bisfosfonáty,
• 42 % pacientů nedostávalo předtím docetaxel, protože byli považováni za nevhodné nebo odmítli
léčbu docetaxelem,
• 46 % pacientů nemělo žádnou bolest nebo bolest stupně 1 na škále WHO symptomatičtí• 16 % pacientů mělo < 6 kostních metastáz, 44 % pacientů mělo mezi 6 a 20 kostními metastázami,
40 % pacientů mělo více než 20 kostních metastáz nebo superscan.

Během léčebné fáze dostalo 83 % pacientů agonisty hormonu uvolňujícího luteinizační hormon 21 % pacientů dostávalo konkomitantně antiandrogeny.

Výsledky jak průběžné, tak aktualizované analýzy odhalily, že celkové přežití bylo významně delší u
pacientů léčených přípravkem Xofigo plus nejlepší standardní péčí ve srovnání s pacienty, kteří dostávali
placebo plus nejlepší standardní péči výskyt úmrtí z jiné příčiny než karcinom prostaty s 23/268, 8,6 % v ramenu s placebem
Tabulka 2: Výsledky přežití z klinické studie fáze III ALSYMPCA

Xofigo Placebo
Průběžná analýza N = 541 N = Počet Střední doba přežití Poměr rizikb p-hodnotaa Střední doba přežití Poměr rizikb CI = interval spolehlivosti
a Studie ALSYMPCA fáze 3 byla ukončena pro účinnost po průběžné analýze. Aktualizovaná analýza je uvedena pouze pro deskriptivní účely, p-hodnota není uvedena.
b Poměr rizik
Obrázek 2: Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití


Výsledky průběžné analýzy a aktualizovaná analýza také ukázaly významné zlepšení ve všech hlavních
sekundárních cílových ukazatelích v rameni s přípravkem Xofigo ve srovnání s ramenem placeba tabulka 3ohledem na normalizaci ALP a odpovědi ALP v týdnu 12.

Čas Léčba _________ Xofigo - - - - - - - - Placebo Počet pacientů v riziku
Pravděp
odobnos
t přežití
Tabulka 3: Sekundární cílové ukazatele účinnosti z klinické studie fáze III ALSYMPCA analýza
Incidence Analýza doby do příhody [počet rizik
< 1 ve prospěch
přípravku
Xofigo
p-hodnota
Xofigo
N = 541
Placebo
N = 268
Xofigo
N = 541
Placebo
N = 268

Symptomatická kostní
příhoda

SSE kompozitní cílový
ukazatel a
132
82
13,5
8,4
0,610
0,Složky SSE

Zevní radioterapie
pro úlevu od bolesti
122
72
17,0
10,8
0,649
0,Komprese míchy 17
16
0,443
0,Chirurgická
intervence
0,0,Fraktury kostí 0,0,Celková progrese dle ALP c 79
116
NE 3,7
0,162
< 0,Progrese dle PSA d 288
141
3,6
3,4
0,671
0,
ALP = alkalická fosfatáza; CI = interval spolehlivosti; NE = nelze odhadnout; PSA = prostatický specifický antigen; SSE = symptomatická
kostní příhoda
a Definováno jako výskyt čehokoli z následujících: zevní radioterapie pro úlevu od bolesti nebo patologická fraktura nebo komprese
míchy nebo ortopedicko-chirurgická intervence související s nádorem
b bez možnosti odhadu díky nedostatečným příhodám po mediánu
c Definované jako ≥ 25% zvýšení ve srovnání s výchozím stavem/nadir.
d Definované jako ≥ 25% zvýšení a zvýšení absolutní hodnoty o ≥ 2 ng/ml ve srovnání s výchozím stavem/nadir.

Analýza přežití u podskupiny

Analýza přežití u podskupiny ukázala konzistentní přínos v přežití u léčby přípravkem Xofigo nezávisle na
konkomitantním podávání bisfosfonátů při randomizaci a před použitím docetaxelu.

U podskupin pacientů s méně než 6 metastázami 95% CI [0,553-1,466], p=0,674< 220 U/l prokázat statisticky významný přínos léčby pro celkové přežití. Je tedy možné, že u pacientů s nízkým
výskytem osteoblastické aktivity z kostních metastáz může být účinnost snížená.

Kvalita života

Kvalita života související se zdravím pomocí specifických dotazníků: EQ-5D prostatys placebem byl pokles kvality života během léčebného období pomalejší, což bylo hodnoceno pomocí EQ-
5D utility index score scores nebylo dosaženo publikovaných minimálně významných rozdílů. Existují pouze omezené důkazy, že
pomalejší zhoršování HRQOL přesahuje léčebné období.

Úleva od bolesti

Výsledky z klinické studie fáze III ALSYPMCA týkající se doby do léčby zevní radioterapií pro úlevu od
bolesti přípravku Xofigo ukazují na pozitivní účinek na bolest kostí.

Následná léčba cytotoxickými látkami

V průběhu studie ALSYMPCA s randomizací 2:1 dostalo 93 a 54 Mezi dvěma skupinami nebyly pozorovány žádné rozdíly v hematologických laboratorních hodnotách.

Kombinace s abirateronem a prednisonem/prednisolonem

Klinická účinnost a bezpečnost léčby zahájené současně přípravkem Xofigo, abirateron-acetátem a
prednisonem/prednisolonem byla hodnocena v randomizované, placebem kontrolované, multicentrické studii
fáze III symptomatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty s kostními metastázami. Studie byla brzy
odslepena na základě doporučení nezávislé komise monitorující data Committeestřední doba přežití dostávajících přípravek Xofigo v kombinaci s abirateron-acetátem a prednisonem/prednisolonem ve srovnání
s pacienty, kteří dostávali placebo v kombinaci s abirateron-acetátem a prednisonem/prednisolonem.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem Xofigo u všech podskupin pediatrické populace při léčbě všech stavů zařazených do kategorie
maligních novotvarů lymfatických tkání

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Obecný úvod

Údaje o farmakokinetice, biodistribuci a dozimetrii byly získány ze tří studií fáze I. Farmakokinetické údaje
byly získány od 25 pacientů při aktivitách od 51 do 276 kBq/kg. Údaje o farmakokinetice, biodistribuci a
dozimetrii byly získány od 6 pacientů při aktivitě 110 kBq/kg podávané dvakrát s odstupem 6 týdnů a od
10 pacientů při aktivitě 55, 110 nebo 221 kBq/kg.

Absorpce

Přípravek Xofigo se podává v intravenózní injekci a proto má 100 % biologickou dostupnost.

Distribuce a absorpce v orgánech

Po intravenózní injekci je radium-223 rychle eliminováno z krve a ukládá se primárně do kostí a kostních
metastáz nebo se vylučuje do střeva.

Patnáct minut po aplikaci injekce zůstalo asi 20 % podané aktivity v krvi. Za 4 hodiny zůstalo v krvi asi 4 %
podané aktivity a 24 hodin po aplikaci injekce aktivita klesla na méně než 1 %. Distribuční objem byl vyšší
než objem krve, což ukazuje na distribuci do periferních kompartmentů.

10 minut po aplikaci injekce byla aktivita pozorována v kostech a ve střevě. Za 4 hodiny po injekci bylo
průměrné procento radioaktivní dávky přítomné v kostech a střevě přibližně 61 % a 49 %.

Za 4 hodiny po aplikaci injekce nebylo pozorováno žádné významné vychytávání v jiných orgánech, jako
jsou srdce, játra, ledviny, močový měchýř a slezina.

Biotransformace

Radium-223 je izotop, který se rozpadá a není metabolizován.

Eliminace

Eliminace ve stolici je hlavní cestou eliminace z těla. Asi 5 % je vyloučeno v moči a neexistuje žádný důkaz
vylučování hepatobiliární cestou.

Celotělové měření 7 dnů po aplikaci injekce podané aktivity bylo vyloučeno z těla. Rychlost eliminace radia-223 dichloridu z gastrointestinálního traktu
je ovlivněna vysokou variabilitou intestinálního tranzitu napříč populací s normálním rozmezím
vyprazdňování jednou denně až jednou týdně.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika radia-223 dichloridu byla lineární v hodnoceném rozmezí aktivity

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Xofigo nebyla hodnocena u dětí a dospívajících do 18 let věku.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Systémová toxicita

Ve studiích toxicity po jednorázovém a opakovaném podání u potkanů byly hlavními nálezy snížení nárůstu
tělesné hmotnosti, hematologické změny, snížení alkalické fosfatázy v séru a mikroskopické nálezy v kostní
dřeni kostech plotének/růstové linieosteogeneze a začínala na nejnižší aktivitě 22 kBq na kilogram tělesné hmotnosti doporučené dávky
U psů byly pozorovány hematologické změny od nejnižší aktivity 55 kBq/kg, což je klinicky doporučená
dávka. Po jednorázovém podání dávky 497 kBq radium–223 dichloridu na kilogram tělesné hmotnosti

Po opakovaném podání klinicky doporučené aktivity 55 kBq na kilogram tělesné hmotnosti jednou za týdny po dobu 6 měsíců vznikly u dvou psů nedislokované fraktury pánve. Vzhledem k přítomnosti
osteolýzy trabekulární kosti různého rozsahu v jiných oblastech kostí léčených zvířat nemohou být spontánní
fraktury v souvislosti s osteolýzou vyloučeny. Klinický význam těchto nálezů je nejasný.

Po jednorázové injekci aktivity 166 a 497 kBq na kilogram tělesné hmotnosti doporučené dávkydoporučené aktivity 55 kBq na kilogram tělesné hmotnosti každé 4 týdny po dobu 6 měsíců. Přesný
mechanismus indukce odchlípení sítnice není znám, ale literární údaje naznačují, že radium se specificky
vychytává v tapetum lucidum oka psů. Protože u člověka není tapetum lucidum přítomno, klinický význam
tohoto zjištění u člověka je nejistý. V klinických studiích nebyl hlášen žádný případ odchlípení sítnice.

Nebyly pozorovány žádné histologické změny v orgánech, které se účastní vylučování radium–
223 dichloridu.

Osteosarkomy, známý efekt radionuklidů s afinitou ke kostem, byly pozorovány při klinicky relevantních
dávkách u potkanů 7-12 měsíců po zahájení léčby. Osteosarkomy nebyly pozorovány ve studiích u psů. V
klinických studiích s přípravkem Xofigo nebyl hlášen žádný případ osteosarkomu. Riziko vývoje
osteosarkomu u pacientů exponovaných radiu-223 není v současné době známo. V dlouhodobých
osteosarkom
Embryotoxicita/reprodukční toxicita

Studie reprodukční a vývojové toxicity nebyly provedeny. Radionuklidy obecně mají vliv na reprodukci a
vývoj.

Minimální počet abnormálních spermatocytů byl pozorován v několika semenotvorných kanálcích varlat u
samců potkanů po jednorázovém podání dávky ≥ 2270 kBq radium-223 dichloridu/kg tělesné hmotnosti
obsahovala normální množství spermatocytů. Děložní polypy samic potkanů po jednorázovém nebo opakovaném podání dávky ≥ 359 kBq radium-223 dichloridu/kg
tělesné hmotnosti
Protože radium-223 se distribuuje hlavně v kostech, je možné riziko toxických účinků na mužské gonády u
onkologických pacientů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty velmi nízké, ale nelze jej vyloučit bod 4.6
Genotoxicita/karcinogenita

Studie mutagenního a karcinogenního potenciálu u přípravku Xofigo nebyly provedeny. Radionuklidy jsou
obecně považovány za genotoxické a karcinogenní.

Bezpečnostní farmakologie

Po jednorázovém podání aktivity od 497 do 1100 kBq na kilogram tělesné hmotnosti násobek klinické doporučené aktivityorgánové systémy, tj. kardiovaskulární

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Voda pro injekci
Natrium-citrát
Chlorid sodný
Zředěná kyselina chlorovodíková

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými
přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

28 dnů

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Uchovávání radiofarmak má být v souladu s národními předpisy pro radioaktivní látky.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Bezbarvá skleněná injekční lahvička třídy I uzavřená šedým brombutylovým pryžovým uzávěrem s fólií z
ethylen-tetrafluorethylenu injekčního roztoku.

Injekční lahvička je uložena v olověné nádobě.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Obecná upozornění

Radiofarmaka by měla být přijímána, používána a podávána pouze oprávněnými osobami v určených
klinických podmínkách. Jejich příjem, uchovávání, používání, manipulace a likvidace podléhají předpisům
a/nebo příslušným povolením kompetentního úředního orgánu.

Manipulace s radiofarmaky by měla být prováděna tak, aby odpovídala jak požadavkům na radiační
bezpečnost, tak požadavkům na farmaceutickou kvalitu. Měla by být použita vhodná aseptická opatření.

Radiační ochrana

Gama záření související s rozpadem radia-223 a jeho rozpadových produktů umožňuje měření radioaktivity
přípravku Xofigo a detekci kontaminace pomocí standardních nástrojů.

Podávání radiofarmak představuje riziko pro ostatní osoby v důsledku zevního ozáření nebo kontaminace
močí, stolicí, zvratky apod. Musí být proto přijata opatření pro radiační ochranu v souladu s národními a
lokálními předpisy. Při manipulaci s materiály, jako je ložní prádlo, které přicházejí do kontaktu s takovými
tělesnými tekutinami, je třeba postupovat s opatrností. Ačkoli je radium-223 převážně alfa zářič, s rozpadem
radia-223 a jeho radioaktivními rozpadovými izotopy je spojeno gama a beta záření. Expozice externímu
záření související s manipulací s dávkami pro pacienta je podstatně nižší ve srovnání s dalšími radiofarmaky
určenými pro terapeutické použití, protože podávaná radioaktivita bude obvykle nižší než 8 MBq. Avšak pro
minimalizaci radiační expozice je v souladu s principem ALARA doporučováno minimalizovat dobu strávenou v radiačních prostorech, maximalizovat vzdálenost od
radiačních zdrojů a používat odpovídající stínění.

Veškeré nepoužité radiofarmakum nebo odpad musí být zlikvidovány v souladu s místními požadavky.
S veškerým materiálem použitým při přípravě nebo podání přípravku Xofigo je třeba nakládat jako s
radioaktivním odpadem.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer AG
51368 Leverkusen
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/13/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. listopadu Datum posledního prodloužení registrace: 21. června

10. DATUM REVIZE TEXTU



11. DOZIMETRIE

Výpočet absorbované radiační dávky byl proveden na základě klinických údajů o biodistribuci. Výpočty
absorbovaných dávek byly provedeny pomocí programu OLINDA/EXM Assessment/EXponential Modelingkterý je široce používán u stanovených radionuklidů emitujících beta a gama záření. U radia-223, jako
primárního alfa zářiče, byly provedeny další výpočty pro střevo, červenou kostní dřeň a kostní/osteogenní
buňky s cílem poskytnout nejlepší možný výpočet absorbované dávky pro přípravek Xofigo při zvážení jeho
pozorované biodistribuce a specifických vlastností
Tabulka 4: Vypočtené absorbované radiační dávky pro orgány

Cílový orgán Alfa1 záření
Beta
záření
Gama
záření
Celková
dávka

Variační
koeficient
Nadledviny 0,00000 0,00002 0,00009 0,00012 Mozek 0,00000 0,00002 0,00008 0,00010 Prsa 0,00000 0,00002 0,00003 0,00005 Stěna žlučníku 0,00000 0,00002 0,00021 0,00023 LLI2 stěna 0,00000 0,04561 0,00085 0,04645 Stěna tenkého střeva 0,00319 0,00360 0,00047 0,00726 Stěna žaludku 0,00000 0,00002 0,00011 0,00014 ULI3 stěna 0,00000 0,03149 0,00082 0,03232 Srdeční stěna 0,00161 0,00007 0,00005 0,00173 Ledviny 0,00299 0,00011 0,00011 0,00321 Játra 0,00279 0,00010 0,00008 0,00298 Plíce 0,00109 0,00007 0,00005 0,00121 --Sval 0,00000 0,00002 0,00010 0,00012 Vaječníky 0,00000 0,00002 0,00046 0,00049 Slinivka 0,00000 0,00002 0,00009 0,00011 Červená kostní dřeň 0,13217 0,00642 0,00020 0,13879 Osteogenní buňky 1,13689 0,01487 0,00030 1,15206 Kůže 0,00000 0,00002 0,00005 0,00007 Slezina 0,00000 0,00002 0,00007 0,00009 Varlata 0,00000 0,00002 0,00006 0,00008 Brzlík 0,00000 0,00002 0,00003 0,00006 Štítná žláza 0,00000 0,00002 0,00005 0,00007 Stěna močového měchýře 0,00371 0,00016 0,00016 0,00403 Děloha 0,00000 0,00002 0,00023 0,00026 Celé tělo 0,02220 0,00081 0,00012 0,02312 1Jelikož nebyla pozorována žádná absorpce radia-223 ve většině měkkých tkání, byl podíl alfa záření vzhledem k celkové orgánové
dávce nastaven pro tyto orgány na nulu.
2LLI: dolní část tlustého střeva
3ULI: horní část tlustého střeva
4Údaje o absorpci dávky do plic jsou založeny na výpočtu odvozeném od modelu, který využívá poolované údaje o vývoji aktivity v
krvi v průběhu času u všech subjektů.

Hematologické nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích s přípravkem Xofigo jsou mnohem méně
četné a závažné, než by se dalo očekávat z vypočtené absorbované dávky pro červenou kostní dřeň. To může
souviset s prostorovou distribucí záření částic alfa v důsledku nerovnoměrné radiační dávky pro červenou
kostní dřeň.


12. NÁVOD PRO PŘÍPRAVU RADIOFARMAK

Tento léčivý přípravek má být před použitím vizuálně zkontrolován. Přípravek Xofigo je čirý, bezbarvý
roztok a nemá být použit v případě změny barvy, výskytu částic nebo poškození obalu.

Přípravek Xofigo je roztok k okamžitému použití a nemá se ředit nebo míchat s žádnými jinými roztoky.

Každá injekční lahvička je určena pouze pro jednorázové použití.

Objem, který má být podán danému pacientovi, má být vypočten podle:
- Tělesné hmotnosti pacienta - Množství dávky - Radioaktivní koncentrace radiofarmaka uvedeno na štítku injekční lahvičky a na olověné nádobě.
- Korekční faktor rozpadu uvedena u každé injekční lahvičky jako součást brožury
Množství radioaktivity v rozpuštěném objemu má být potvrzeno měřením ve správně kalibrovaném měřiči
aktivity.

Celkový objem, který má být podán pacientovi, se vypočítá takto:

objem, který má být podán
tělesná hmotnost DK faktor x 1100 kBq/ml

Veškeré nepoužité radiofarmakum nebo odpad musí být zlikvidovány v souladu s místními požadavky na
likvidaci radioaktivních látek.

Podrobné informace o tomto radiofarmaku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro
léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Bayer AS
Drammensveien 288
NO-0283 Oslo
Norsko


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
TOHOTO LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou
vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik
• Povinnost uskutečnit poregistrační opatření

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu níže uvedená opatření:

Popis
Termín
splnění
Držitel rozhodnutí o registraci provede podle schváleného protokolu randomizovanou,
otevřenou, multicentrickou studii fáze IV za účelem lépe charakterizovat účinnost a bezpečnost
radia-223 ve schválené indikaci, zejména riziko fraktur a riziko tvorby viscerálních a nodálních
metastáz, a předloží výsledky této studie.

Protokol má předpokládat stratifikovanou randomizaci pacientů na základě celkové hladiny
ALP.
Q3 Držitel rozhodnutí o registraci provede podle schváleného protokolu studii biodistribuce fáze I
za účelem lépe charakterizovat korelaci mezi rozsahem onemocnění, dávkou a distribucí
radia-223 v kostních metastázách ve srovnání s lokalitami zhoršeného stavu kostí osteoporózaQ1


























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE



























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

OLOVĚNÁ NÁDOBA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Xofigo 1100 kBq/ml injekční roztok
radii

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY

Jeden ml roztoku obsahuje radii radium-223 0,58 ng k referenčnímu datu.
Jedna injekční lahvička obsahuje 6 ml roztoku
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Voda pro injekci, citrát sodný, chlorid sodný, kyselina chlorovodíková. Další informace viz příbalová
informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Injekční roztok
ml
1100 kBq/ml ve 12 hodin 6,6 MBq/injekční lahvičku ve 12 hodin

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ




8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávání by mělo být v souladu s národními předpisy pro radioaktivní látky.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ



11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer AG
51368 Leverkusen
Německo

[Bayer logo]


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/13/

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.


15. NÁVOD K POUŽITÍ



16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato.


17. JEDINĚČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

Neuplatňuje se.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

Neuplatňuje se.


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

INJEKČNÍ LAHVIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Xofigo 1100 kBq/ml injekční roztok
radii Intravenózní podání.


2. ZPŮSOB PODÁNÍ


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

ml
6,6 MBq/injekční lahvičku ve 12 hodin

6. JINÉ



[Bayer logo]



























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

Xofigo 1100 kBq/ml injekční roztok.
radii
Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti.
Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí
účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože
obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, který dohlíží na proceduru.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte
v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.


Co naleznete v této příbalové informaci:
1. Co je přípravek Xofigo a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než bude přípravek Xofigo použit
3. Jak se přípravek Xofigo používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Xofigo uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Xofigo a k čemu se používá


Tento léčivý přípravek obsahuje léčivou látku radii
Přípravek Xofigo se používá pro léčbu dospělých s pokročilým kastračně rezistentním karcinomem prostaty,
který se po nejméně dvou jiných způsobech léčby rakoviny s výjimkou léčby k udržení snížené hladiny
mužského pohlavního hormonu žádnou jinou léčbu rakoviny. Kastračně rezistentní karcinom prostaty je nádor prostaty součástí pohlavního ústrojí mužůhormonů. Přípravek Xofigo se používá pouze, když se onemocnění rozšířilo do kostí, ale není známo, že se
rozšířilo do jiných vnitřních orgánů a vyvolává příznaky
Přípravek Xofigo obsahuje radioaktivní látku radium-223, která napodobuje vápník, který se nachází v
kostech. Pokud je radium-223 podáno injekcí pacientovi, dostává se do kostí, kam se rozšířil nádor a vysílá
záření krátkého dosahu

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než bude přípravek Xofigo použit

Přípravek Xofigo nesmí být podáván

• v kombinaci s abirateronem a prednisonem/prednisolonem karcinomu prostaty
Upozornění a opatření
Předtím, než Vám bude přípravek Xofigo podán, se poraďte se svým lékařem.
- Přípravek Xofigo nesmí být podáván v kombinaci s abirateronem a prednisonem/prednisolonem kvůli
možnému zvýšení rizika zlomenin kostí nebo úmrtí. Kromě toho není jisté, jak přípravek Xofigo
účinkuje v kombinaci s jinými léky používanými k léčbě metastatického karcinomu prostaty. Jestliže již
užíváte některý z těchto léků, informujte svého lékaře.
- Pokud hodláte přípravek Xofigo používat po léčbě abirateronem a prednisonem/prednisolonem,
musíte počkat 5 dní, než budete moci léčbu přípravkem Xofigo začít.
- Pokud hodláte po léčbě přípravkem Xofigo používat jiné léky k léčbě rakoviny, musíte počkat
nejméně 30 dní, než budete moci tuto léčbu začít.
- Přípravek Xofigo se nedoporučuje, pokud u Vás rakovina kostí nevyvolává žádné příznaky, například
bolest.
- Přípravek Xofigo může vést ke snížení počtu krvinek a krevních destiček. Před zahájením léčby a
před každou následnou dávkou provede Váš lékař vyšetření krve. V závislosti na výsledcích těchto
vyšetření Váš lékař rozhodne, zda může být léčba zahájena, zda může pokračovat nebo zda je nutné ji
odložit nebo přerušit. Pokud trpíte sníženou tvorbou krevních buněk v kostní dřeni, např. pokud jste
byli dříve léčeni chemoterapií ozařováním, může být u Vás riziko vyšší a Váš lékař Vám bude přípravek Xofigo podávat s opatrností.
- Pokud se nádor rozšířil do kostí ve velké míře, může být také pravděpodobnější, že máte snížené
množství krvinek a krevních destiček, a tak Vám Váš lékař bude přípravek Xofigo podávat s opatrností.
- Omezené dostupné údaje nenaznačují žádné větší rozdíly ve tvorbě krevních buněk u pacientů, kteří
po léčbě přípravkem Xofigo dostávali chemoterapii, ve srovnání s těmi, kteří nebyli léčeni přípravkem
Xofigo.
- Nejsou k dispozici žádné údaje o použití přípravku Xofigo u pacientů s Crohnovou chorobou
Vzhledem k tomu, že se přípravek Xofigo vylučuje stolicí, může dojít ke zhoršení akutního zánětu střev.
Pokud trpíte tímto onemocněním, Váš lékař pečlivě zváží, zda můžete být léčen přípravkem Xofigo.
- Pokud máte neléčený útlak míchy nebo pokud se předpokládá, že se u Vás vyvinul útlak míchy na míšní nervy, což může být způsobeno nádorem či jiným poškozenímtoto onemocnění pomocí standardní léčby před zahájením nebo pokračováním léčby přípravkem Xofigo.
- Pokud máte osteoporózu nebo známé zvýšené riziko zlomenin době nebo křehkost kostíprednison/prednisolonLékař Vám může před zahájením nebo pokračováním léčby přípravkem Xofigo předepsat lék
předcházející zlomeninám kostí.
- Pokud před, během nebo po léčbě přípravkem Xofigo zaznamenáte jakoukoli novou nebo
neobvyklou bolest nebo otok v oblasti kostí, poraďte se s lékařem.
- Pokud se u Vás objeví zlomenina kosti, Váš lékař nejprve stabilizuje zlomenou kost před zahájením
nebo pokračováním léčby přípravkem Xofigo.
- Pokud užíváte nebo jste užíval bisfosfonáty nebo Vám před léčbou přípravkem Xofigo byla podávána
chemoterapie, sdělte to svému lékaři. Nelze vyloučit riziko osteonekrózy čelisti kosti, která je pozorována především u pacientů, kteří byli léčeni bisfosfonáty- Přípravek Xofigo přispívá k celkové dlouhodobé kumulativní radiační expozici. Dlouhodobá
kumulativní radiační expozice může zvyšovat riziko rozvoje zhoubného nádoru nádoru kostí a leukémienebyly hlášeny žádné případy rakoviny způsobené přípravkem Xofigo.

Než se lékař rozhodne, zda Vám může být přípravek Xofigo podáván, provede vyšetření stavu Vašich kostí.
Lékař bude stav kostí neustále sledovat i během léčby přípravkem Xofigo a po dobu 2 let po jejím zahájení.

Děti a dospívající
Tento přípravek není určen k použití u dětí a dospívajících.

Další léčivé přípravky a přípravek Xofigo
Nebyly provedeny žádné studie interakcí s jinými léky.

Přípravek Xofigo nesmí být podáván v kombinaci s abirateronem a prednisonem/prednisolonem kvůli
možnému zvýšení rizika zlomenin kostí nebo úmrtí. Kromě toho není jisté, jak přípravek Xofigo účinkuje
v kombinaci s jinými systémovými léky používanými k léčbě metastatického karcinomu prostaty. Jestliže již
užíváte některý z těchto léků, informujte svého lékaře.

Pokud používáte nebo jste před léčbou přípravkem Xofigo používal bisfosfonáty nebo jiné léky chránící stav
kostí nebo steroidy riziku zlomenin kostí.

Pokud užíváte vápník, fosfáty a/nebo vitamin D, Váš lékař pečlivě zváží, zda je nutné, abyste před léčbou
přípravkem Xofigo přestal dočasně užívat tyto látky.

Nejsou k dispozici žádné údaje o použití přípravku Xofigo zároveň s chemoterapií k ničení nádorových buněk
Přípravek Xofigo a chemoterapie používané společně mohou způsobit větší snížení počtu krevních buněk a
krevních destiček. Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval
nebo které možná budete užívat, včetně léků dostupných bez lékařského předpisu.

Těhotenství a kojení
Přípravek Xofigo nemá být používán u žen a nesmí být podáván ženám, které jsou nebo mohou být těhotné,
nebo u kojících žen.

Antikoncepce u mužů a žen
Pokud jste sexuálně aktivní se ženou, která by mohla otěhotnět, doporučuje se, abyste použil účinnou
antikoncepční metodu během a až 6 měsíců po léčbě přípravkem Xofigo.

Plodnost
Existuje možné riziko, že záření z přípravku Xofigo by mohlo ovlivnit Vaši plodnost. Zeptejte se prosím
svého lékaře, jaký to může mít pro Vás vliv, zejména pokud plánujete mít v budoucnu děti. Možná se budete
chtít poradit o možnosti uchování spermatu před zahájením léčby.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Je považováno za nepravděpodobné, že přípravek Xofigo ovlivní Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat
stroje.

Přípravek Xofigo obsahuje sodík
V závislosti na podaném objemu může tento léčivý přípravek obsahovat až 54 mg sodíku kuchyňské solipotravou pro dospělého.


3. Jak se přípravek Xofigo používá

Pro používání, manipulaci a likvidaci léčivých přípravků jako je Xofigo existují přísné předpisy. Přípravek
Xofigo bude používán pouze ve zvláštních kontrolovaných prostorech. S tímto radiofarmakem budou
manipulovat a bude Vám podáván pouze osobami, které jsou proškolené a kvalifikované pro jeho bezpečné
používání. Tyto osoby budou věnovat zvláštní pozornost bezpečnému použití tohoto radiofarmaka a budou
Vás informovat o své činnosti.
Dávka, kterou dostanete, závisí na Vaší tělesné hmotnosti. Lékař, který dohlíží na proceduru, vypočte
množství přípravku Xofigo, které se ve Vašem případě použije.
Doporučená dávka přípravku Xofigo je 55 kBq hmotnosti.
Pokud je Vám 65 let nebo více nebo pokud máte sníženou funkci ledvin nebo jater, není nutná žádná úprava
dávkování.

Podání přípravku Xofigo a průběh procedury
Přípravek Xofigo se podává pomalou injekcí jehlou do žíly propláchne intravenózní linku nebo kanylu před a po aplikaci injekce roztokem
chloridu sodného.

Délka léčby
- Přípravek Xofigo se podává jednou za 4 týdny a celkem Vám bude podáno 6 injekcí.
- Nejsou k dispozici žádné údaje o bezpečnosti a účinnosti léčby přípravkem Xofigo s více než injekcemi.

Po podání přípravku Xofigo
Při manipulaci s materiály, jako je ložní prádlo, které přicházejí do kontaktu s tělesnými tekutinami močí, stolicí, zvratky apod.Přípravek Xofigo je vylučován převážně stolicí. Lékař Vám řekne, zda jsou nutná zvláštní opatření po podání
tohoto léčivého přípravku. Pokud budete mít jakékoli otázky, zeptejte se svého lékaře.

Jestliže Vám bylo podáno více přípravku Xofigo, než by mělo
Předávkování je nepravděpodobné.
V případě náhodného předávkování lékař zahájí vhodnou podpůrnou léčbu a provede kontrolu počtu
krevních buněk a příznaků týkajících se trávicího traktu
Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání přípravku Xofigo, zeptejte se svého lékaře, který dohlíží
na proceduru.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u
každého.

Nejzávažnějšími nežádoucími účinky u pacientů léčených přípravkem Xofigo jsou
- snížení počtu krevních destiček - snížení počtu neutrofilů, typu bílých krvinek infekce
Kontaktujte okamžitě svého lékaře, jakmile si všimnete následujících příznaků, protože by se mohlo
jednat o známky trombocytopenie nebo neutropenie - jakékoli neobvyklé modřiny,
- větší krvácení než je obvyklé po poranění,
- horečka,
- nebo pokud budete mít pocit, že jste náchylnější k infekcím.

Váš lékař provede vyšetření krve před zahájením léčby a před každou injekcí, aby zkontroloval počet
krevních buněk a krevních destiček

Nejčastější nežádoucí účinky u pacientů léčených přípravkem Xofigo než 1 osobu z 10]- průjem, nauzea destiček
Riziko dehydratace: informujte svého lékaře, pokud máte některý z následujících příznaků: závratě, zvýšený
pocit žízně, méně močíte nebo máte suchou kůži, protože to všechno mohou být příznaky dehydratace. Je
důležité předcházet dehydrataci tím, že budete pít větší množství tekutin.

Další možné nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle toho, jak jsou pravděpodobné:

Časté - snížení počtu bílých krvinek - snížení počtu neutrofilů, typu bílých krvinek infekce- snížení počtu červených a bílých krvinek a krevních destiček - reakce v místě aplikace injekce
Méně časté - snížení počtu lymfocytů, typu bílých krvinek - oslabení kostí
Přípravek Xofigo přispívá k celkové dlouhodobé kumulativní radiační expozici. Dlouhodobá kumulativní
radiační expozice může zvyšovat riziko rozvoje zhoubného nádoru leukémiežádné případy rakoviny způsobené přípravkem Xofigo.

Pokud máte příznaky bolesti, otoku nebo znecitlivění čelisti, “pocit těžké čelisti” nebo uvolňování zubu,
prosím, kontaktujte svého lékaře. U pacientů léčených přípravkem Xofigo se vyskytly případy osteonekrózy
čelisti bisfosfonátysoučasně s léčbou přípravkem Xofigo a chemoterapií, která předcházela léčbě přípravkem Xofigo.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě
jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete
hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného Dodatku V.
Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Xofigo uchovávat

Tento léčivý přípravek nebudete muset uchovávat. Za uchovávání tohoto léčivého přípravku ve vhodných
prostorách je zodpovědný odborník. Uchovávání radiofarmak musí být v souladu s národními předpisy pro
radioaktivní látky.

Následující informace jsou určeny pouze pro odborníka:
Přípravek Xofigo nesmí být používán po uplynutí doby použitelnosti, která je uvedena na injekční lahvičce a
olověné nádobě.
Tento lék nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Přípravek Xofigo nesmí být použit, jestliže je zaznamenána změna barvy, výskyt částic nebo poškození
obalu.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Xofigo obsahuje

Léčivou látkou je: radium-223 dichloridum
Jeden ml roztoku obsahuje radium-223 dichloridum 1100 kBq 223 0,58 ng k referenčnímu datu.

Jedna injekční lahvička obsahuje 6 ml roztoku
Dalšími složkami jsou: voda pro injekci, natrium-citrát, chlorid sodný a zředěná kyselina chlorovodíková

Jak přípravek Xofigo vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Xofigo je čirý a bezbarvý injekční roztok. Je dodáván v bezbarvé skleněné injekční lahvičce s
šedým pryžovým uzávěrem a hliníkovým pertlem. Injekční lahvička obsahuje 6 ml roztoku. Je uložena
v olověné nádobě.


Držitel rozhodnutí o registraci
Bayer AG
51368 Leverkusen
Německo

Výrobce
Bayer AS
Drammensveien 288
NO-0283 Oslo
Norsko


Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België / Belgique / Belgien
Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-UAB Bayer
Tel. +37 05 23 36 България
Байер България ЕООД
Тел. +359-Luxembourg / Luxemburg
Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-Bayer s.r.o.
Tel: +420 266 101 Magyarország
Bayer Hungária KFT
Tel.:+36 14 87-41 Danmark
Bayer A/S
Tlf: +45-45 23 50 Malta
Alfred Gera and Sons Ltd.
Tel: +35 621 44 62 Deutschland
Bayer Vital GmbH
Tel: +49 Bayer B.V.
Tel: +31-23-799 Eesti
Bayer OÜ
Tel: +372 655 Norge
Bayer AS
Tlf. +47 23 13 05 Ελλάδα
Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ
Τηλ: +30 210 61 87 Österreich
Bayer Austria Ges. m. b. H.
Tel: +43-Bayer Hispania S.L.
Tel: +34-93-495 65 Polska
Bayer Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 572 35 France
Bayer HealthCare
TélBayer Portugal, Lda.
Tel: +351 21 416 42 Hrvatska
Bayer d.o.o.
Tel: + 385-SC Bayer SRL
Tel: +40 21 529 59 Ireland
Bayer Limited
Tel: +353 1 216 Slovenija
Bayer d. o. o.
Tel.: +386 Icepharma hf.
Sími: +354 540 Slovenská republika
Bayer, spol. s r.o.
Tel: +421 2 59 21 31 Italia
Bayer S.p.A.
Tel: +39 02 397 Suomi/Finland
Bayer Oy
Puh/Tel: +358 20 785 Κύπρος
NOVAGEM Limited
Τηλ: +357 22 48 38 Sverige
Bayer AB
Tel: +46 SIA Bayer
Tel: +371 67 84 55 United Kingdom Bayer AG
Tel: +44-Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury
pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:
Kompletní Souhrn údajů o přípravku Xofigo je dodáván jako oddělitelná součást na konci tištěného letáku
v balení s přípravkem s cílem poskytnout odborným zdravotnickým pracovníkům další odborné a praktické
informace o podávání a použití tohoto radiofarmaka.