URSOCUR - souhrn údajů a příbalový leták

sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

URSOCUR 250 mg tvrdé tobolky
URSOCUR 500 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

URSOCUR 250 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 250 mg kyseliny ursodeoxycholové.

URSOCUR 500 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 500 mg kyseliny ursodeoxycholové.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

URSOCUR 250 mg tvrdé tobolky
Žluté tvrdé tobolky velikosti 0 obsahující bílý prášek.

URSOCUR 500 mg tvrdé tobolky
Bílé tvrdé tobolky velikosti 00 obsahující bílý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Disoluce cholesterolových žlučových konkrementů u pacientů:
- kteří mají nejméně jeden radiolucentní (radiotransparentní) žlučový konkrement, nejlépe o průměru
do 2 cm, ve správně fungujícím žlučníku;
- kteří odmítají chirurgický zákrok nebo pro něž chirurgický zákrok není indikován;
- u nichž byla zjištěna supersaturace cholesterolem chemickým vyšetřením žluči odebrané duodenální
sondou.

Jako podpůrná léčba před drcením žlučových konkrementů (litotripsie) a po něm.
Léčba primární biliární cirhózy (PBC).

Pediatrická populace

Hepatobiliární porucha při cystické fibróze u dětí a dospívajících od 6 do 18 let.

4.2 Dávkování a způsob podání

Disoluce cholesterolových žlučových konkrementů (samostatně nebo v kombinaci s litotripsií):

8–10 mg UDCA/kg tělesné hmotnosti/den, což odpovídá:

Tělesná
hmotnost (kg)
kyselina ursodeoxycholová
ráno večer
50-60 - 500 mg
61-80 250 mg 500 mg
81-100 500 mg 500 mg

Průměrná doba potřebná k disoluci konkrementů se pohybuje přibližně od 6 měsíců do 2 let, v závislosti
na počáteční velikosti kamenů. Pro správné vyhodnocení léčebného výsledku je nutné na začátku léčby
přesně stanovit velikost existujících kamenů a následně je pravidelně sledovat, například jednou za 3 až měsíce, pomocí nových rentgenových a/nebo ultrazvukových vyšetření.

U pacientů, jejichž kameny se po šesti měsících léčby uvedenou dávkou nezmenšily, se doporučuje, aby
se biliární litogenní index určoval pomocí duodenálních vzorků. Pokud má žluč index > 1,0, je
nepravděpodobné, že lze dosáhnout příznivého výsledku a proto je lepší zvážit jinou formu léčby
žlučových kamenů. Léčba musí pokračovat po dobu 3 až 4 měsíce poté, co se ultrazvukovým sledováním
potvrdilo úplné rozpuštění žlučových kamenů. Přerušení léčby na 3-4 týdny vede k návratu přesycení
žluči a prodlužuje celkovou dobu trvání léčby. Přerušení léčby při rozpuštění žlučových kamenů může být
následováno relapsem.
V této terapeutické indikaci není přípravek vhodný pro podávání pacientům s tělesnou hmotností nižší než
50 kg.

Léčba PBC:
Stádium I–III
Denní dávka je závislá na tělesné hmotnosti a činí obvykle 12-16 mg UDCA/kg tělesné hmotnosti/den.

První 3 měsíce léčby se přípravek URSOCUR tobolky užívá rozděleně v několika dílčích dávkách během
dne. Pokud dojde ke zlepšení parametrů jaterních funkcí, může se denní dávka podávat 1x denně večer.
Pro dodržení doporučeného dávkování lze kombinovat připravky URSOCUR 250 mg
a URSOCUR 500 mg.

Doporučuje se následující dávkové schéma:


Stádium IV bez zvýšené hladiny bilirubinu:
Ve stádiu IV bez zvýšené hladiny bilirubinu je dávkování stejné jako pro stádium I-III (viz tabulka výše).
Je třeba pečlivě sledovat funkci jater (jednou za 2 týdny po dobu 6 týdnů). Pokud nedojde ke zhoršení
funkce jater (ALP, ALT, AST, GGT, bilirubin) ani ke zintenzivnění svědění, lze v nastaveném dávkování
pokračovat. Léčbu PBC je dále nutné pravidelně vyhodnocovat na pozadí (laboratorních) hodnot jaterních
funkcí a klinických nálezů.

Stádium IV se zvýšenou hladinou bilirubinu
V kombinaci se zvýšenou hladinou bilirubinu v séru (> 40 μg/l; konjugovaný) je třeba nejprve podat
pouze polovinu normální dávky (viz dávkování pro stádia I–III; 6–8 mg UDCA na kg tělesné hmotnosti
a den).
Tělesná
hmotnost
(kg)
Denní dávka
(mg/kg
tělesné
hmotnosti)
kyselina ursodeoxycholová
první 3 měsíce léčby následně
ráno v poledne večer večer (1xdenně)
47-62 12-16 250 mg 250 mg 250 mg 750 mg
63-78 13-16 250 mg 250 mg 500 mg 1 000 mg
79-93 13-16 250 mg 500 mg 500 mg 1 250 mg
94-109 14-16 500 mg 500 mg 500 mg 1 500 mg
nad 110 500 mg 500 mg 750 mg 1 750 mg


Doporučuje se následující dávkové schéma:
• URSOCUR 250 mg: 2-3 tobolky přípravku URSOCUR 250 mg denně s jídlem
- při denní dávce 2 tobolky: 1 tobolka ráno a 1 tobolka večer,
- při denní dávce 3 tobolky: 1 tobolka ráno a 2 tobolky večer.

• URSOCUR 500 mg:
Při denní dávce 500 mg 1 tobolka přípravku URSOCUR 500 mg večer s jídlem.
Při denní dávce 750 mg 1 tobolka přípravku URSOCUR 250 mg ráno a jedna tobolka URSOCUR 500 mg
večer s jídlem.

Potom je třeba několik týdnů pečlivě sledovat funkci jater (jednou za 2 týdny po dobu 6 týdnů). Pokud
nedojde ke zhoršení funkce jater (ALP, ALT, AST, GGT, bilirubin) ani ke zintenzivnění svědění, lze
dávkování dále zvýšit na běžnou úroveň. Potom je však třeba znovu několik týdnů pečlivě sledovat funkci
jater. Pokud nedojde ke zhoršení funkce jater ani tentokrát, lze pacientovi dlouhodobě podávat normální
dávku.

V indikaci PBC není doba léčby časově omezena.

Pediatrická populace

Děti a dospívajících s cystickou fibrózou ve věku 6 až 18 let:
Podává se 20 mg/kg/den rozděleně ve 2-3 dávkách, pokud je to nezbytné, lze dávku zvýšit až
na 30 mg/kg/den.

Tělesná hmotnost
(kg)
Denní dávka
(mg/kg tělesné
hmotnosti)
kyselina ursodeoxycholová
ráno v poledne večer
20-29 17 - 25 250 mg - 250 mg
30-39 19 - 25 250 mg 250 mg 250 mg
40-49 20 - 25 250 mg 250 mg 500 mg
50-59 21 – 25 250 mg 500 mg 500 mg
60-69 22 – 25 500 mg 500 mg 500 mg
70-79 22 - 25 500 mg 500 mg 750 mg
80-89 22 - 25 500 mg 750 mg 750 mg
90-99 23 - 25 750 mg 750 mg 750 mg
100-109 23 - 25 750 mg 750 mg 1 000 mg
˃110 750 mg 1 000 mg 1 000 mg

V závislosti na terapeutické indikaci není přípravek vhodný pro podávání pacientům s tělesnou hmotností
nižší než 20, respektive 47 či 50 kg. Jiné lékové formy/síly mohou být pro tyto populace pacientů
vhodnější.

Způsob podání:
Přípravek je určen pro perorální podání.

Tobolky se užívají nerozkousané s malým množstvím tekutiny.

Přípravek musí být užíván pravidelně.
Pokud bude pacient mít potíže tobolku, vzhledem k její velikosti, spolknout, může být tobolka v případě
potřeby otevřena a její obsah přidán např. do jogurtu.

4.3 Kontraindikace

URSOCUR nesmí užívat pacienti s:
- hypersenzitivitou na žlučové kyseliny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
- akutním zánětem žlučníku nebo žlučových cest

- okluzí vývodných žlučových cest (okluze choledochu nebo cystiku)
- častými záchvaty biliární koliky
- RTG kontrastními kalcifikovanými žlučovými konkrementy
- porušenou kontraktilitou žlučníku

Pediatrická populace

- neúspěšná portoenteroanastomóza nebo děti s biliární atrézií bez zajištění dobrého průtoku žluči

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek URSOCUR musí být užíván pod lékařskou kontrolou.
V průběhu léčby je třeba kontrolovat jaterní enzymy (AST, ALT, GMT, ALP): v prvních 3 měsících
ve čtyřtýdenních intervalech, později jedenkrát za čtvrt roku. Kromě zjištění, zda pacienti léčení pro PBC
reagují na léčbu či nikoli, by toto sledování mohlo umožnit včasné rozpoznání potenciálního rizika
hepatálního poškození, zvláště u pacientů v pokročilém stádiu PBC.

Při užití u disoluce cholesterolových žlučových kamenů:
Pro zhodnocení účinnosti léčby a včasné zjištění případné kalcifikace konkrementů by se za 6–10 měsíců
(v závislosti na velikosti konkrementů) měla provést orální cholecystografie s přehlednými snímky vstoje
a vleže nebo sonografie.

Přípravek by neměl být užíván, jestliže žlučník není možné zobrazit rentgenovým vyšetřením, v případě
kalcifikace žlučových konkrementů, při porušené kontraktilitě žlučníku nebo při výskytu častých
žlučníkových kolik.

Ženy užívající URSOCUR k disoluci žlučových kamenů by měly užívat účinnou nehormonální
antikoncepci, protože hormonální antikoncepce může napomáhat vzniku žlučových kamenů (viz bod 4.a 4.6).

Při užívání přípravku v pokročilém stádiu PBC:
Velmi vzácně byla pozorována dekompenzace jaterní cirhózy, která částečně ustoupila po ukončení léčby.

U pacientů s PBC se v ojedinělých případech mohou na počátku léčby zhoršit klinické příznaky
onemocnění, například svědění. V takovém případě je třeba v léčbě pokračovat dávkou jedna 250 mg
tobolka denně. Tuto denní dávku je pak možno postupně zvyšovat vždy o jednu tobolku týdně až
do dosažení původně předepsané dávky, jak je popsáno v bodě 4.2.

Pokud se objeví průjem, je nutné snížit dávku přípravku a v případě přetrvávajícího průjmu by měla být
terapie ukončena.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Látky jako cholestyramin nebo kolestipol se mohou vázat na UDCA ve střevě a snižovat tak její
vstřebávání a účinnost. Proto není současné užívání uvedených látek s UDCA účelné. Podobně mohou
působit i antacida obsahující hydroxid hlinitý nebo hydroxid hlinitý/křemičitan hořčíku. Pokud je
současná léčba přípravkem obsahujícím některou ze zmíněných látek nutná, je třeba, aby jej pacient užil
vždy buď 2 hodiny před podáním nebo 2 hodiny po podání přípravku URSOCUR.

Kyselina ursodeoxycholová může ovlivnit absorpci cyklosporinu ve střevě. Proto je nutno u pacientů
léčených současně tímto přípravkem monitorovat hladiny cyklosporinu a případně upravit jeho
dávkování.


V ojedinělých případech může kyselina ursodeoxycholová snižovat absorpci ciprofloxacinu.

V klinických studiích se zdravými dobrovolníky současné podávání UDCA (500 mg/den) a rosuvastatinu
(20 mg/den) vedlo k mírně zvýšeným plasmatickým hodnotám rosuvastatinu. Klinický význam této
interakce také s ohledem na jiné statiny není znám.
U zdravých dobrovolníků bylo prokázáno, že UDCA snižuje vrchol plazmatické koncentrace (Cmax)
a plochu pod křivkou (AUC) kalciového antagonisty nitrendipinu. Při současném užívání nitrendipinu
a UDCA je doporučena pečlivá kontrola stavu pacienta a v případě potřeby zvýšení dávky nitrendipinu.

Bylo zaznamenáno snížení léčebného účinku dapsonu. Toto pozorování společně s in vitro nálezy by
mohlo ukazovat na možnost indukce cytochromu P450 3A působením UDCA. Nicméně při dobře
navržené studii s budesonidem, který je znám jako substrát pro cytochrom P450 3A, nebyla indukce
zjištěna.

Estrogeny a látky snižující hladinu cholesterolu v krvi, jako je klofibrát, zvyšují sekreci cholesterolu
v játrech, a tím mohou napomáhat vzniku žlučových kamenů, což je opačný efekt k působení UDCA
při disoluci žlučových kamenů.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
O užívání UDCA v těhotenství a jejich účincích na lidský plod, zejména v prvním trimestru, nejsou
k dispozici žádné nebo jen nedostatečné údaje.
Studie na experimentálních zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu v časných stádiích březosti (viz bod
5.3).
Přípravek URSOCUR smí být v těhotenství použit výhradně tehdy, pokud je to prokazatelně nezbytné.
Ženy ve fertilním věku by měly být léčeny přípravkem URSOCUR jenom při současném použití
spolehlivých antikoncepčních prostředků: doporučují se nehormonální opatření nebo perorální
antikoncepce s nízkým obsahem estrogenů. Pacientky léčené přípravkem URSOCUR pro disoluci
žlučových kamenů by měly užívat účinnou nehormonální antikoncepci, protože hormonální perorální
antikoncepce může napomáhat vzniku žlučových kamenů.
Před zahájením léčby se musí vyloučit těhotenství.

Kojení
Podle několika zdokumentovaných případů jsou hladiny UDCA v mateřském mléce u kojících žen velmi
nízké a nežádoucí účinky u kojených dětí jsou nepravděpodobné.

Fertilita
Studie na zvířatech neukázaly žádný vliv UDCA na fertilitu (viz bod 5.3). Údaje o působení UDCA
na fertilitu u lidí nejsou k dispozici.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek URSOCUR nemá žádný nebo jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na následujících údajích o četnostech jejich výskytu:
Velmi časté (≥ 1/10)
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
Velmi vzácné/není známo (<1/10 000/nelze určit z dostupných údajů)

Gastrointestinální poruchy:
V klinických studiích byly během léčby UDCA často zaznamenány řidší stolice nebo průjem.

Velmi vzácně si pacienti s PBC při léčbě stěžovali na silné bolesti v pravém podžebří.

Poruchy jater a žlučových cest:
Ve velmi vzácných případech může dojít ke kalcifikaci žlučových kamenů.
Při léčbě PBC v pokročilém stádiu byla vzácně pozorována dekompenzace cirhózy jater. Klinický stav
se částečně upravil po ukončení léčby.

Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Velmi vzácně se může vyskytnout kopřivka.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření
na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Předávkování kyselinou ursodeoxycholovou může mít za následek průjem. Obecně jiné příznaky
předávkování jsou nepravděpodobné vzhledem k tomu, že UDCA se se zvyšující dávkou hůře vstřebává
a ve zvýšené míře se vylučuje stolicí.
Při předávkování přípravku nejsou nutná žádná specifická opatření. Při průjmových stolicích se podávají
tekutiny a elektrolyty jako symptomatická léčba.

Další informace pro zvláštní skupiny pacientů:
Dlouhodobá léčba vysokými dávkami UDCA (28-30 mg/kg/d) u pacientů s primární sklerotizující
cholangitidou (užití off-label) způsobila vyšší počet závažných nežádoucích účinků.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: přípravky obsahující žlučové kyseliny
ATC kód: A05AA02

UDCA je přirozeně se vyskytující žlučová kyselina, která se v malém množství nachází v lidské žluči.
Po perorálním podání inhibuje vstřebávání cholesterolu a snižuje jeho syntézu v játrech a vylučování
endogenního cholesterolu do žluče. Postupné rozpouštění cholesterolových konkrementů je způsobeno
pravděpodobně disperzí cholesterolu a vytvářením tekutých krystalů.
U cholestázy a onemocnění jater účinek UDCA spočívá podle dosavadních poznatků v relativní výměně
lipofilních, detergenčním látkám podobných, toxických žlučových kyselin za hydrofilní, cytoprotektivní
a netoxickou UDCA. Spolu s tím se zlepšuje sekreční kapacita hepatocytů, stejně jako imunoregulační
procesy.

Pediatrická populace

Cystická fibróza
Zkušenosti s léčbou kyselinou ursodeoxycholovou (UDCA) jsou v případě pediatrických pacientů
s hepatobiliárními poruchami spojenými s cystickou fibrózou (CFADH) dostupné z klinických studií
trvajících až 10 let i déle.
Je doloženo, že léčba pomocí UDCA je schopna omezit proliferaci žlučovodů, zastavuje progresi
histologicky patrného poškození, a dokonce dokáže zvrátit hepato-biliární změny, podává-li se v časných

stádiích CFADH. Aby byla léčba co nejúčinnější, je třeba začít s léčbou pomocí UDCA, jakmile je
stanovena diagnóza CFADH.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

UDCA se po perorálním podání rychle vstřebává v jejunu a horní části ilea pasivním, v terminálním ileu
aktivním transportem. Absorbované množství se pohybuje mezi 60–80 %. Po vstřebání se tato žlučová
kyselina metabolizuje téměř úplnou konjugací s aminokyselinami glycinem a taurinem. Konjugáty se
vylučují žlučí v tenkém střevě. „First pass-clearance“ dosahuje až 60 %.

V závislosti na denní dávce, na základním onemocnění jater a na jejich funkčním stavu je ve žluči
kumulováno více hydrofilní UDCA. Zároveň se objevuje relativní pokles ostatních lipofilních žlučových
kyselin.

Ve střevě jsou UDCA a její konjugáty degradovány střevními baktériemi. Vznikají kyseliny 7-keto-
lithocholová a lithocholová. Kyselina lithocholová je hepatotoxická a u některých zvířecích druhů
vyvolává parenchymatózní poškození jater. U lidí se tato kyselina vstřebává jen v malé míře. Vstřebaný
podíl je v játrech detoxikován sulfatací.

Biologický poločas eliminace UDCA činí 3,5 až 5,8 dne.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita
Studie akutní toxicity u vybraných zvířecích druhů neprokázaly žádné toxické poškození.

Chronická toxicita
Ve studii subchronické toxicity u opic byl zjištěn u zvířat, která dostávala vysoké dávky UDCA,
hepatotoxický účinek projevující se jednak funkčními změnami (včetně hodnot jaterních enzymů), jednak
morfologickými změnami – proliferací žlučovodů, portálními zánětlivými ložisky a hepatocelulární
nekrózou. Tyto toxické účinky jsou přisuzovány kyselině litocholové, metabolitu UDCA, která u opic –
na rozdíl od lidí – není detoxikována.

Karcinogenita a mutagenita
V dlouhodobých experimentálních studiích u myší a potkanů nebyly zjištěny žádné nálezy svědčící
pro karcinogenitu nebo mutagenitu UDCA.

Studie reprodukční toxicity
Při pokusech u březích potkanů při dávce 2000 mg UDCA/kg tělesné hmotnosti měla novorozená
mláďata malformaci ocásků. U králíků nebyly zjištěny žádné teratogenní účinky, i když při dávce
od 100 mg/kg tělesné hmotnosti byl zjištěn embryotoxický účinek.
UDCA neměla žádný vliv na fertilitu potkanů a neovlivňovala perinatální ani postnatální vývoj mláďat.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

URSOCUR 250 mg tvrdé tobolky:
Obsah tobolky:
Kukuřičný škrob
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát

Tobolka:
Oxid titaničitý (E171)
Žlutý oxid železitý (E172)

Želatina
natrium-lauryl-sulfát

URSOCUR 500 mg tvrdé tobolky:
Obsah tobolky:
kukuřičný škrob
koloidní bezvodý oxid křemičitý
magnesium-stearát

Tobolka:
oxid titaničitý (E171)
želatina
natrium-lauryl-sulfát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr PVC/Al, krabička.
Balení: 50, 100 tobolek
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

CANDE CZ s.r.o.
Skořepka 110 00 Praha Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

URSOCUR 250 mg tvrdé tobolky: 43/361/19-C
URSOCUR 500 mg tvrdé tobolky: 43/362/19-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 15. 6.


10. DATUM REVIZE TEXTU
29. 6.