TOLIRASIM - souhrn údajů a příbalový leták

Sp.zn. sukls230934/2019, sukls267184/2019, sukls267187/2019, sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tolirasim 10 mg/5 mg tablety
Tolirasim 10 mg/10 mg tablety
Tolirasim 20 mg/5 mg tablety
Tolirasim 20 mg/10 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ ̈

Tolirasim 10 mg/5 mg tablety: jedna tableta obsahuje lisinoprilum 10 mg (jako lisinoprilum
dihydricum) a torasemidum 5 mg.
Tolirasim 10 mg/10 mg tablety: jedna tableta obsahuje lisinoprilum 10 mg (jako lisinoprilum
dihydricum) a torasemidum 10 mg.
Tolirasim 20 mg/5 mg tablety: jedna tableta obsahuje lisinoprilum 20 mg (jako lisinoprilum
dihydricum) a torasemidum 5 mg.
Tolirasim 20 mg/10 mg tablety: jedna tableta obsahuje lisinoprilum 20 mg (jako lisinoprilum
dihydricum) a torasemidum 10 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Tolirasim 10 mg/5 mg tablety: bílé nebo téměř bílé kulaté bikonvexní tablety, na obou stranách
hladké, o průměru 8,2 mm.
Tolirasim 10 mg/10 mg tablety: bílé nebo téměř bílé kulaté bikonvexní tablety, se značením „L10T10“
vyraženým na jedné straně a hladké na straně druhé, o průměru 11,0 mm.
Tolirasim 20 mg/5 mg tablety: bílé nebo téměř bílé kulaté bikonvexní tablety, s rýhou a dvojitým
značením „LT“ vyraženým na jedné straně a hladké na straně druhé, o průměru 11,0 mm.
Tolirasim 20 mg/10 mg tablety: bílé nebo téměř bílé kulaté bikonvexní tablety, se značením „L20T10“
vyraženým na jedné straně a hladké na straně druhé, o průměru 11,0 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

- Léčba městnavého srdečního selhání jakožto substituční léčba u pacientů, jejichž příznaky včetně
edémů jsou dostatečně regulovány kombinací lisinoprilu a torasemidu, které se podávají ve stejné
dávce, ale jako dvě samostatné tablety.
- Léčba městnavého srdečního selhání a esenciální hypertenze jakožto substituční léčba u pacientů,
jejichž příznaky včetně edémů jsou dostatečně regulovány kombinací lisinoprilu a torasemidu,
které se podávají ve stejné dávce, ale jako dvě samostatné tablety.

Tolirasim je indikován u dospělých pacientů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka je jedna tableta denně.

Pacientům je nutné před změnou léčby na Tolirasim podávat neměnnou dávku současně podávaných
monokomponent. U dávkování přípravku Tolirasim je nutné vycházet z dávek jednotlivých složek
kombinace v době změny léčby.

Tolirasim není možné podávat na začátku léčby srdečního selhání a/nebo hypertenze.

Pokud je nutné změnit dávku, musí být dávkovací režim stanoven individuálně, a to podle
jednotlivých složek – lisinoprilu a torasemidu, a poté je možné přejít na přípravek Tolirasim. Dávky
každé složky je nutné stanovit individuálně podle profilu pacienta a regulace příznaků srdečního
selhání a/nebo krevního tlaku

Pediatrická populace

Přípravek Tolirasim se u pediatrické populace nepoužívá.

Starší pacienti
V klinických studiích nebyla pozorována změna v účinnosti nebo bezpečnosti lisinoprilu související s
věkem. Pokud pokročilý věk souvisí se sníženou funkcí ledvin, udržovací dávka lisinoprilu se
upravuje podle reakce krevního tlaku. Upravovat dávkování není u torasemidu nutné.

Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater je léčbu nutné provádět opatrně, protože koncentrace torasemidu v
plazmě mohou být zvýšené.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Udržovací dávku je třeba upravit podle hodnot krevního tlaku. Lisinopril se z plazmy eliminuje
hemodialýzou. Pacientům po dialýze je nutné podat dostatečnou dávku lisinoprilu.

Způsob podání

Jelikož strava nemá na absorpci lisinoprilu a torasemidu žádný vliv, lze přípravek Tolirasim podávat s
jídlem nebo bez. Přípravek Tolirasim se doporučuje užívat každý den ve stejnou dobu (např. ráno).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na lisinopril, torasemid nebo sulfonylurey nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.Těhotenství a kojení.

V případě lisinoprilu:
- Anamnéza angioedému souvisejícího s předchozí léčbou inhibitory ACE.
- Dědičný (idiopatický) angioedém.
- Současné užívání přípravků obsahujících aliskiren u pacientů s diabetes mellitus nebo se
středně těžkou či těžkou poruchou funkce ledvin (glomerulární filtrační rychlost (GFR)
V případě torasemidu:
- Selhání ledvin s anurií
- Jaterní kóma a prekóma
- Hypotenze
- Hypovolemie
- Hyponatremie
- Hypokalemie
- Významné poruchy močení (např. z důvodu hypertrofie prostaty).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V případě lisinoprilu:

Symptomatická hypotenze
U pacientů se stabilní hypertenzí, kteří již lisinopril užívají, se vzácně vyskytuje symptomatická
hypotenze. Hypotenze se s větší pravděpodobností vyskytuje u pacientů se sníženým objemem např.
po diuretické léčbě, omezení příjmu solí v potravě, dialýze, průjmu nebo zvracení (viz body 4.5 a 4.8).
U pacientů se srdečním selháním s přidruženourenální insuficiencí nebo bez ní, byla pozorována
symptomatická hypotenze. Symptomatická hypotenze byla pozorována zejména u pacientů s těžšími
stupni srdečního selhání, což se projevuje použitím vysokých dávek diuretik, hyponatremií nebo
funkčním poškozením ledvin. V těchto případech se má po každé úpravě lisinoprilu a (nebo) diuretik
často kontrolovat krevní tlak.
Podobně je třeba postupovat u pacientů s ischemickým srdečním nebo cerebrovaskulárním
onemocněním,
u kterých by příliš velký pokles krevního tlaku mohl mít za následek infarkt myokardu nebo cévní
mozkovou příhodu.

Jestliže nastane hypotenze, pacient musí být umístěn do polohy naznak a pokud je to nutné je mu
možné aplikovat intravenózní infuzi roztoku chloridu sodného o koncentraci 0,9 %. Jakmile krevní
tlak po zvýšení objemu stoupne, nevyžaduje přechodná hypotenzní reakce přerušení léčby.

U některých pacientů s městnavým srdečním selháním, kteří mají normální nebo nízký krevní tlak, se
může při podání lisinoprilu objevit další snížení systémového krevního tlaku. Tento účinek lze
očekávat a není obvykle důvodem pro přerušení léčby. Pokud začne být hypotenze symptomatická,
může být nutné dávku snížit nebo lisinopril vysadit.

Stenóza aortální chlopně a (nebo) hypertrofická kardiomyopatie
Inhibitory ACE stejně jako jiné vazodilatační léky je nutné u pacientů s obstrukcí výtokové části levé
komory podávat s opatrností.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin a závažným srdečním selháním může inhibice systému renin-
angiotenzin-aldosteron tuto poruchu zhoršit. V takových případech byla pozorována snížená diuréza a
přírůstkové zvýšení kreatininu v krevní plazmě, které byly reverzibilní po přerušení léčby lisinoprilem.
V této situaci bylo hlášeno akutní selhání ledvin, které je obvykle reverzibilní.

U některých pacientů s oboustrannou stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie solitární
ledviny léčených inhibitory ACE bylo pozorováno zvýšení hladiny sérové urey a sérového kreatininu,
což bylo po přerušení léčby obvykle reverzibilní. Zvýšení sérové urey a kreatininu je obvyklé u
pacientů s již existující poruchou funkce ledvin. U některých pacientů s esenciální hypertenzí se
obvykle objevilo mírné nebo přechodné zvýšení hladin sérové urey a kreatininu, což bylo po přerušení
podávání lisinoprilu reverzibilní bez léčby. Popsané poruchy se vyskytly častěji, když se podával
lisinopril současně s diuretiky, nebo u pacientů s již existující poruchou ledvin. Pokud je to nutné,
může být požadováno snížení dávky a (nebo) přerušení podávání diuretik a (nebo) lisinoprilu.

Neutropenie/agranulocytóza
Neutropenie a agranulocytóza byly hlášeny u pacientů užívajících inhibitory ACE a s větší
pravděpodobností se vyskytly u pacientů se současnou poruchou funkce ledvin nebo kolagenovým
vaskulárním onemocněním. Neutropenie a agranulocytóza jsou po přerušení podávání inhibitorů ACE
reverzibilní.
Horečka, bolest v krku nebo lymfadenopatie u pacientů léčených lisinoprilem mohou být způsobeny
leukopenií.
Doporučuje se pravidelné monitorování morfologie krve.

Hypersenzitivita/angioedém
U pacientů léčených inhibitory ACE včetně lisinoprilu byl vzácně zaznamenán angioedém tváře,
končetin, rtů, jazyka, glottis a (nebo) hrtanu. Tyto obtíže se mohou projevit kdykoli v průběhu léčby.
V takových případech je nutné lisinopril ihned vysadit a pacienta hospitalizovat do úplného vymizení
příznaků, které musí trvat nejméně 12–24 hodin.
Dokonce i v těch případech, kdy se objeví pouze otok jazyka bez dýchacích obtíží, je třeba pacienty
sledovat déle, neboť léčba pomocí antihistaminik a kortikosteroidů nemusí být dostatečná. Úmrtí v
důsledku angioedému v souvislosti s otokem hrtanu nebo jazyka byla hlášena velmi vzácně. V
případě, kdy dojde k postižení jazyka, glottis nebo hrtanu, je pravděpodobná blokáda dýchacích cest, a
to zejména u pacientů s prodělanou operací dýchacích cest. V takových případech je nutné zahájit
akutní léčbu, která spočívá v subkutánním podání 0,3 ml až 0,5 ml adrenalinu (epinefrinu) v
koncentraci 1 : 1 000, aby se dýchací cesty udržely průchozí.

Současné podávání inhibitorů mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus)
U pacientů současně léčených inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) může být
vyšší riziko agioedému (např. otok dýchacích cest nebo jazyka s přidruženými dýchacími
obtížeminebo bez nich) (viz bod 4.5).

U pacientů s anamnézou angioedému, který nesouvisí s léčbou inhibitory ACE, může při užívání
inhibitoru ACE existovat vyšší riziko angioedému (viz bod 4.3)

Anafylaktické reakce u hemodialyzovaných pacientů
Anafylaktické reakce byly hlášeny u pacientů dialyzovaných za použití vysokopropustných membrán
(např. AN69) a současně léčených inhibitorem ACE. U těchto pacientů by mělo být zváženo použití
jiného typu dialyzačních membrán nebo jiných skupin antihypertenziv.


Anafylaktické reakce během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL)
U pacientů užívajících inhibitory ACE se během LDL aferézy natrium-dextran-sulfátem vzácně
vyskytly život ohrožující anafylaktoidníé reakce. Po dočasném přerušení podávání inhibitoru ACE
před každou procedurou nebyly pozorovány žádné anafylaktické reakce.

Anafylaktické reakce během desenzibilizace jedem blanokřídlých
U pacientů užívajících inhibitory ACE během desenzibilizační léčby jedem blanokřídlých občas došlo
k životu ohrožujícím anafylaktickým reakcím. V některých případech se těmto reakcím zabránilo
dočasným vysazením inhibitorů ACE, ale po náhodném opětovném podání inhibitoru ACE se znovu
objevily.

Cholestatická žloutenka, fulminantní hepatitida
Podání inhibitorů ACE velmi vzácně souviselo se syndromem počínajícím cholestatickou žloutenkou
a progredujícím až v život ohrožující fulminantní hepatitidu. Mechanismus tohoto syndromu není
znám. Pacienti, u nichž se rozvine žloutenka nebo výrazné zvýšení jaterních enzymů, by měli přerušit
užívání lisinoprilu a měly by se u nich kontrolovat jaterní funkce až do zotavení.

Hyperkalemie
Hyperkalemie se může objevit v průběhu léčby inhibitorem ACE. Pacienti s rizikem vzniku
hyperkaliémie zahrnují pacienty s renální insuficiencí, diabetem mellitus, hypoaldosteronismem nebo
pacienty užívající současně draslík šetřící diuretika, doplňky draslíku nebo náhražky soli obsahující
draslík nebo pacienty užívající jiné léky spojené se zvýšenou hladinou draslíku v séru (např. heparin,
ko-trimoxazol také známý jako trimethoprim/sulfamethoxazol).
Hyperkalemie může být příčinou vážné či život ohrožující srdeční arytmie.
Pokud je souběžné užívání výše uvedených látek s léčivým přípravkem považováno za vhodné,
doporučuje se pravidelné monitorování hladin sérového draslíku (viz bod 4.5).

Hypoglykemie
Pacienty s diabetem léčenými perorálními antidiabetiky nebo inzulínem je nutné informovat o
nezbytnosti glykemické kontroly kvůli hypoglykemii, a to zejména během prvního měsíce léčby
inhibitorem ACE (viz bod 4.5).

Kašel
V průběhu léčby inhibitory ACE byl hlášen výskyt kašle. Tento kašel je obvykle neproduktivní,
dlouhodobý, zhoršující se během noci a ustupuje po přerušení léčby. Kašel způsobený inhibitory ACE
je třeba vzít v úvahu při diferenciální diagnóze kašle (viz také bod 4.8).

Operace/anestezie
Blokováním tvorby angiotenzinu II a kompenzačním uvolňováním reninu lisinopril narušuje systém
renin-angiotenzin-aldosteron, který u pacientů podstupujících anestezii nebo rozsáhlou operaci zvyšuje
riziko hypotenze. Hypotenzi je nutné léčit a předcházet jí zvýšením objemu.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je léčba duální blokádou považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod
dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a
krevního tlaku.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být současně používány u pacientů s
diabetickou nefropatií.

Lithium
Obecně se nedoporučuje kombinace lithia a lisinoprilu (viz bod 4.5)

Rasa
Inhibitory ACE způsobují vyšší výskyt angioedému u černošských pacientů než u ostatních pacientů.
Stejně jako jiné inhibitory ACE i lisinopril může být méně účinný při snižování krevního tlaku u
černošských pacientů ve srovnání s jinými rasami, možná kvůli vyšší prevalenci stavů s nízkou
hladinou reninu u černošské populace s hypertenzí.

Těhotenství
Léčba inhibitory ACE se nemá zahajovat během těhotenství. Není-li pokračování v léčbě inhibitory
ACE považováno za nezbytné, musí pacientky plánující těhotenství změnit léčbu na alternativní
antihypertenzní léčbu, která má stanoven bezpečnostní profil pro užívání v těhotenství. Je-li zjištěno
těhotenství, měla by být léčba inhibitory ACE okamžitě ukončena a pokud je to vhodné, je třeba
zahájit jinou léčbu (viz body 4.3 a 4.6).

V případě torasemidu:

Při dlouhodobé léčbě torasemidem se doporučuje pravidelné monitorování rovnováhy elektrolytů,
glukózy, kyseliny močové, kreatininu a lipidů v krvi.

Protože se může objevit zvýšená hladina glukózy v krvi, doporučuje se u pacientů s latentním nebo
jasně projeveným diabetem mellitus pečlivé monitorování metabolismu sacharidů.

Vzhledem k nedostatečným zkušenostem s léčbou torasemidem se užívání přípravku Tolirasim
nedoporučuje při následujících zdravotních stavech:
- Dna
- Srdeční arytmie (např. sinoatriální blokáda, atrioventrikulární blokáda II. a III. stupně)
- Patologické změny acidobazické rovnováhy
- Současná léčba lithiem, aminoglykosidy, cefalosporiny
- Patologické změny krvinek (např. trombocytopenie nebo anemie u pacientů bez renálního
selhání)
- Renální selhání jako důsledek nefrotoxických látek

Užívání torasemidu může zapříčinit pozitivní výsledky při dopingových kontrolách. Užívání
torasemidu jakožto dopingové látky se může stát zdraví nebezpečné.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V případě lisinoprilu:

Potrava: Přítomnost potravy neovlivňuje biologickou dostupnost lisinoprilu.

Antihypertenziva
Současné podávání s jinými antihypertenzivy (např. glyceryltrinitrát a jiné nitráty či jiné vazodilatační
látky) může vést k dalšímu klesání krevního tlaku.

Po přidání diuretika pacientovi užívajícího lisinopril je antihypertenzní účinek obvykle aditivní (viz
bod 4.4).

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo přímých
inhibitorů reninu, jako je aliskiren, je spojena s vyšší četností hypotenze, hyperkalemie a sníženou
renální funkcí (s přidruženým akutním selháním ledvin) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS. Duální blokáda RAAS se proto nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.1).
Zejména by se neměly používat inhibitory ACE současně s blokátory receptorů pro angiotenzin II
u pacientů s diabetickou nefropatií. Užívání aliskirenu současně s inhibitorem ACE nebo blokátorem
receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitus nebo se středně těžkou či těžkou poruchou
funkce ledvin (GFR <60 ml/min/1,73 m2) je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Pokud je léčba duální blokádou považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod
dohledem specializovaného lékaře a za pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního
tlaku.

Doplňky draslíku, draslík šetřící diuretika nebo náhražky soli obsahující draslík
Použití doplňků draslíku, draslík šetřících diuretik nebo náhražek soli obsahujících draslík zejména u
pacientů s poruchou funkce ledvin může způsobit významné zvýšení draslíku v séru (viz bod 4.4).
Pokud je užívání lisinoprilu s látkami uvedenými výše nezbytné, je doporučeno dbát opatrnosti a
pravidelně kontrolovat hladiny sérového draslíku.
Pokud se podává lisinopril s diuretikem snižujícím draslík, může se hypokalemie způsobená
diuretikem zlepšit.

Stolní sůl
Konzumace nadměrného množství soli může snížit antihypertenzní působení lisinoprilu.

Lithium
Lisinopril může zpomalit eliminaci lithia a zvýšit jeho toxicitu. Podávání lisinoprilu s lithiem se
nedoporučuje, ale pokud je taková kombinace nezbytná, mají se v případě nutnosti pečlivě
monitorovat hladiny sérového lithia a snížit dávky lithia (viz bod 4.4).

Nesteroidní antiflogistika (NSAID) včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-Nesteroidní antiflogistika léky včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-2 mohou snížit
antihypertenzní účinek diuretik a jiných antihypertenzních léků včetně lisinoprilu.
Současné podávání inhibitorů ACE a léků NSAID včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-může vést k vyššímu riziku zhoršení funkce ledvin, včetně možného akutního selhání ledvin, a ke
zvýšení sérového draslíku, zejména u pacientů s již existující sníženou funkcí ledvin. Tyto účinky jsou
obvykle reverzibilní. Kombinaci těchto léků je nutné podávat s opatrností, zejména u starších pacientů.
Po zahájení současné léčby inhibitory ACE a léky NSAID se mají pacienti adekvátně hydratovat a
dále se má zvážit pravidelné monitorování funkce ledvin.

Zlato
U pacientů po podání injekčních přípravků zlata (natrium-aurothiomalát) a současně inhibitorem ACE
včetně lisinoprilu byly vzácně hlášeny nitritoidní reakce (příznaky vazodilatace včetně začervenání
obličeje, nauzey, zvracení a hypotenze).

Tricyklická antidepresiva/antipsychotika/anestetika
Současné podávání určitých anestetik, tricyklických antidepresiv a antipsychotik s inhibitory ACE
může vést k dalšímu snižování krevního tlaku (viz bod 4.4).

Sympatomimetika
Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzní účinky inhibitorů ACE.

Imunosupresiva
Cytotoxické léky a systémové kortikosteroidy zvyšují riziko rozvoje leukopenie.

Antidiabetika
Epidemiologické studie ukazují, že současné podávání inhibitorů ACE a antidiabetik (inzulíny,
perorální hypoglykemické látky) může podpořit účinky snižující hladinu glukózy v krvi a tím i riziko
hypoglykémie. Tento účinek se s vyšší pravděpodobností objevuje během prvních týdnů kombinované
léčby a u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Aktivátory tkáňového plazminogenu
Současná léčba pomocí aktivátorů tkáňového plazminogenu může zvýšit riziko angioedému.

Inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus)
U pacientů současně léčených inhibitory mTOR může být vyšší riziko agioedému (viz bod 4.4).

Ko-trimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol)
U pacientů současně léčených ko-trimoxazolem (trimethoprim/sulfamethoxazol) může být vyšší riziko
agioedému (viz bod 4.4).

Jiné látky
Lisinopril lze používat současně s kyselinou acetylsalicylovou (v kardiologických dávkách),
trombolytiky, beta-blokátory a/nebo nitráty.
Pokud byl lisinopril používán současně s propranololem, digoxinem nebo hydrochlorothiazidem,
nevyskytly se žádné klinicky významné farmakokinetické interakce.

V případě torasemidu:

Účinky současně podávaných antihypertenzních léčivých přípravků mohou být zesílené.

Nedostatek draslíku způsobený torasemidem může vyvolat nebo zhoršit příznaky digitalisové
intoxikace.

Torasemid může snížit účinky antidiabetik.

Probenecid a nesteroidní antiflogistika např. indomethacin, kyselina acetylsalicylová) mohou snížit
diuretické a antihypertenzní účinky torasemidu.

U pacientů užívajících vysoké dávky salicylátů se může zvýšit salicylátová toxicita pro centrální
nervovou soustavu.

Torasemid, zejména ve vysokých dávkách, může zesílit následující vedlejší účinky: ototoxické a
nefrotoxické účinky aminoglykosidových antibiotik (např. kanamycin, gentamicin, tobramycin),
preparátů s cisplatinou a nefrotoxické účinky cefalosporinů.

Torasemid může zesílit účinky theofylinu a svalových relaxans obsahujících kurare.

Může se zvýšit kaliuretický účinek mineralokortikoidů, glukokortikoidů a laxativ.

Koncentrace sérového lithia se mohou zvýšit, pokud se lithium podává současně s torasemidem, což
vede ke zvýšené toxicitě lithia.

Torasemid může snížit vazokonstrikční účinek katecholaminů (např. adrenalin, noradrenalin).

Současná léčba pomocí kolestyraminu může snížit absorpci perorálního torasemidu a tím snížit jeho
účinek.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Užívání léčivého přípravku je během těhotenství a kojení kontraindikováno (viz bod 4.3).
Pokud je to nutné, je třeba během těhotenství a kojení zavést jiné možnosti léčby s lepším
bezpečnostním profilem.

V případě lisinoprilu:

Těhotenství
Užívání inhibitorů ACE se nedoporučuje v prvním trimestru těhotenství (viz bod 4.4). Užívání
inhibitorů ACE v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno
(viz body 4.3 a 4.4). Je nutné, aby ženy v plodném věku během léčby lisinoprilem používaly účinnou
antikoncepci.

Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po expozici inhibitorům ACE během prvního trimestru
těhotenství nejsou průkazné, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. Není-li pokračování v léčbě
inhibitory ACE považováno za nezbytné, musí pacientky plánující těhotenství změnit léčbu na jinou
antihypertenzní léčbu, která má stanovený bezpečnostní profil pro užívání v těhotenství.
Je-li diagnostikováno těhotenství, měla by být léčba inhibitory ACE okamžitě ukončena a v případě
potřeby je třeba zahájit jinou vhodnou léčbu.
Je známo, že expozice inhibitoru ACE v průběhu druhého a třetího trimestru těhotenství způsobuje u
člověka fetotoxicitu (snížení funkce ledvin, oligohydramnion, opožděnou osifikace lebky) a neonatální
toxicitu (selhání ledvin, hypotenzi, hyperkalemii) (viz bod 5.3). Pokud dojde od druhého trimestru
těhotenství k expozici inhibitorům ACE, doporučuje se ultrazvukové vyšetření lebky a funkce ledvin.
Děti matek, které užívaly v těhotenství inhibitory ACE, musejí být kvůli možné hypotenzi důkladně
sledovány.

Kojení
Podávání léčivého přípravku se nedoporučuje, protože nejsou dostupné žádné údaje ohledně užívání
lisinoprilu během kojení a je vhodnější používat jiné možnosti léčby, které mají lépe doložený
bezpečnostní profil během kojení, zejména u matek kojících novorozence nebo nedonošené děti.

V případě torasemidu:

Těhotenství
O užívání torasemidu u těhotných žen neexistují žádné údaje nebo existují jen omezené údaje.
Diuretika nejsou vhodná pro běžnou léčbu hypertenze a edému během těhotenství, neboť mohou
ovlivnit perfuzi placenty a tím i nitroděložní růst.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Torasemid překročil u zvířat placentární bariéru
(viz bod 5.3).
Torasemid se nedoporučuje užívat během těhotenství a u žen v plodném věku, které nepoužívají
antikoncepci.

Kojení
Není známo, zda je torasemid vylučován do lidského mateřského mléka. Diuretika ve vysokých
dávkách působící silnou diurézu mohou inhibovat produkci mateřského mléka. Proto je torasemid
během kojení kontraindikován (viz bod 4.3).

Fertilita
Na fertilitu nebyly pozorovány žádné účinky (viz také bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Stejně jako u jiných antihypertenziv mohou mít přípravky založené na kombinaci lisinopril–torasemid
malý až středně velký vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Zejména na začátku léčby nebo při
úpravě dávkování a také pokud se užívají v kombinaci s alkoholem, ale tyto účinky závisí na citlivosti
jedince.

Při řízení nebo obsluhování stroje je nutné si uvědomit, že se občas mohou objevit
závratě, poruchy vidění nebo synkopa, což mohou být známky hypotenze.

4.8 Nežádoucí účinky

Frekvence nežádoucích účinků je vymezena pomocí následujících pravidel:
Velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až
<1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Lisinopril nejčastěji přivodil následující nežádoucí účinky (frekvence vyhodnocena jako častá): kašel,
závratě, bolesti hlavy, průjem. Kašel je dlouhodobý a neproduktivní.

V případě torasemidu a v závislosti na dávkování a době trvání léčby mohou nastat běžné poruchy
vodní a elektrolytové rovnováhy (hypovolemie, hypokalemie, hyponatremie), svalové křeče, závratě,
bolest hlavy, únava, astenie a změny laboratorních parametrů, např. zvýšená hladina kyseliny močové
či zvýšená hladina glukózy v krvi. Hypokalemie se může objevit během zvracení, průjmu, v případě
nadměrného užívání laxativ a u pacientů s chronickým poškozením jater, zejména pokud přijímají
stravu s nízkým obsahem draslíku. Běžně se mohou objevit poruchy trávení a snížená chuť k jídlu,
zejména na začátku léčby.

Bylo pozorováno, že přidáním inhibitoru ACE k diuretiku se účinně tlumí metabolické poruchy, jako
je hypokalemie, která se může vyskytnout z důvodu diuretické monoterapie o vysokých dávkách.

Během užívání lisinoprilu a torasemidu byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

Třída orgánových
systémů
Frekvence Lisinopril Torasemid
Infekce a zamoření vzácné zánět močových cest -
Poruchy krve a
lymfatického
systému
vzácné snížení hodnot hemoglobinu
a hematokritu
Poruchy
metabolismu a
výživy
časté - zhoršení metabolické
alkalózy, hypovolemie,
hypokalemie,
hyponatremie, snížená
chuť k jídlu
méně časté hyperkalemie -
vzácné hyponatremie, dna,
hypoglykemie u pacientů s
diabetem léčených
antidiabetiky nebo inzulínem
vzácné změny nálad, zmatenost,
snížené libido, deprese,
insomnie
-
Poruchy nervového
systému

časté závratě, bolest hlavy závratě, bolest hlavy
méně časté cévní mozková příhoda,
pravděpodobně sekundárně v
důsledku nadměrné
hypotenze u vysoce
rizikových pacientů (viz bod
4.4)
parestezie
vzácné: parestezie, hypersomnie,
dysgeuzie, parosmie, synkopa
-
Poruchy očí vzácné rozmazané vidění - velmi vzácné - rozmazané vidění
Poruchy ucha a
labyrintu
méně časté vertigo -
velmi vzácné - tinitus, ztráta sluchu
Srdeční poruchy
méně časté infarkt myokardu, palpitace,
tachykardie
velmi vzácné - z důvodu hemokoncentrace
se mohou objevit
tromboembolické
komplikace, zmatenost,
hypotenze, dále srdeční
poruchy a poruchy
krevního oběhu (včetně
ischemie srdce a mozku).
To může vést např. k
arytmiím, angině pectoris,
akutnímu infarktu
myokardu nebo synkopě.
Cévní poruchy méně časté Raynaudův fenomén -
vzácné ortostatický účinek (včetně
hypotenze), začervenání
méně časté rinitida -
vzácné dušnost, pulmonální
infiltráty, laryngitida,
bronchitida, ucpaný nos,
faryngální bolest
Gastrointestinální
poruchy
časté průjem bolest břicha, nauzea,
zvracení, průjem, zácpa
méně časté nauzea sucho v ústech
vzácné

bolesti břicha, sucho v
ústech, anorexie, zácpa,
dyspepsie, flatulence,
zvracení
jater (viz bod 4.4)
Poruchy kůže a
podkožní tkáně

vzácné

vyrážka, kopřivka, svědění,
hyperhidróza, alopecie,
pemfigus, fotosenzitivita,
psoriáza, angioedém tváře,
končetin, rtů, jazyka, glottis
a/nebo hrtanu (viz bod 4.4)
Johnsonův syndrom,
erythema multiforme major,
kožní pseudolymfom.
Byl hlášen soubor příznaků,
který může zahrnovat několik
nebo všechny následující
příznaky: horečku,
vaskulitidu, myalgii,
arthralgii/artritidu, pozitivní
antinukleární protilátky
(ANA), zvýšenou rychlost
sedimentace červených
krvinek
(ESR), eozinofilii a
leukocytózu, vyrážku,
fotosenzitivitu nebo jiné
dermatologické příznaky.
alergické reakce
(např. svědění, exantém,
fotosenzitivita), vážné
kožní reakce
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
časté - svalové křeče
vzácné bolesti zad, artralgie, svalové
křeče, bolesti ramen
-
Poruchy ledvin a
močových cest
méně časté - U pacientů s poruchou
močení (např. z důvodu
hyperplazie prostaty) může
zvýšená produkce moči
vést k retenci moči a
nadměrnému roztažení
močového měchýře.
vzácné uremie, porucha ledvin,
akutní selhání ledvin
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
méně časté impotence -
vzácné gynekomastie -
Poruchy
endokrinního
systému
vzácné syndrom nepřiměřené sekrece
antidiuretického hormonu
(SIADH)
-
Obecné poruchy a
stavy v místě
aplikace
časté - únava, astenie
méně časté astenie -
vzácné únava, bolest na hrudi -
Nálezy časté - zvýšení kyseliny močové v
krvi, zvýšení glukózy v
krvi, zvýšení hladin
triglyceridů a cholesterolu
v krvi,
zvýšení určitých jaterních
enzymů (např. gama-
glutamyltransferázy) v krvi
méně časté zvýšení urey v krvi, zvýšení
kreatininu v krvi, zvýšení
jaterních enzymů
zvýšení urey a kreatininu v
krvi
vzácné zvýšení bilirubinu v krvi -
velmi vzácné - snížený počet trombocytů,
erytrocytů a leukocytů

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
Podezření na nežádoucí účinky lze také hlásit držiteli rozhodnutí o registraci.

4.9 Předávkování

V případě lisinoprilu:

Příznaky a projevy
O předávkování u lidí jsou k dispozici omezené údaje. Mezi příznaky související s předávkováním
inhibitory ACE mohou patřit hypotenze, oběhový šok, poruchy elektrolytů, selhání ledvin,
hyperventilace, tachykardie, palpitace, bradykardie, závratě, úzkost a kašel.

Léčba
Doporučenou léčbou předávkování je intravenózní infúze běžného fyziologického roztoku. Při
výskytu hypotenze by se měl pacient umístit do protišokové polohy. Může být také zvážena léčba
infúzí angiotenzinu II a/nebo intravenózními katecholaminy, pokud je dostupná. Pokud
k předávkování došlo před krátkým časem, je vhodné provést kroky za účelem eliminace lisinoprilu
(např. vyvolání zvracení, výplach žaludku, podání absorbentů a sulfátu sodného). Lisinopril je možné
odstranit z celkového oběhu hemodialýzou (viz bod 4.4). Kardiostimulační léčba je indikována u
bradykardie neodpovídající na léčbu. Je nutné nepřetržitě monitorovat životní funkce, koncentrace
sérových elektrolytů a kreatininu.

V případě torasemidu:



Příznaky a projevy
Není znám žádný typický obraz intoxikace. Při předávkování se může objevit výrazná diuréza s
nebezpečím ztráty tekutin a elektrolytů, což může vést k somnolenci, zmatenosti, hypotenzi a
oběhovému kolapsu. Mohou se objevit gastrointestinální poruchy.

Léčba
Není znám žádný konkrétní lék. Příznaky a projevy předávkování vyžadují snížení dávky nebo
vysazení torasemidu a současné doplnění tekutin a elektrolytů.
Torasemid není dialyzovatelný, a proto hemodialýza eliminaci neurychlí.
Léčba při hypovolemii: substituce objemu.
Léčba při hypokalemii: substituce draslíku.
Léčba oběhového kolapsu: protišoková poloha a léčba, pokud je nezbytná.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory ACE a diuretika, lisinopril a diuretika, ATC kód: C09BA
Tolirasim kombinuje dvě složky s komplementárními mechanismy pro regulaci krevního tlaku u
pacientů s esenciální hypertenzí a příznaky srdečního selhání, např. edému. Lisinopril patří do skupiny
inhibitorů ACE a torasemid – do skupiny kličkových diuretik. Lisinopril a torasemid se používají
samostatně nebo současně k léčbě hypertenze a srdečního selhání, kde jsou jejich účinky zhruba
aditivní.
Lisinopril může zmírnit ztrátu draslíku spojenou s torasemidem.

V případě lisinoprilu:

Mechanismus účinku
Lisinopril je inhibitor peptidyl dipeptidázy. Inhibuje angiotenzin konvertující enzym (ACE), který
katalyzuje konverzi angiotenzinu I na vazokonstrikční peptid, angiotenzin II. Angiotenzin II také
stimuluje sekreci aldosteronu z kůry nadledvin. Inhibice ACE vede ke snížení koncentrací
angiotenzinu II, což vede k poklesu vazopresní aktivity a snížení sekrece aldosteronu. Snížená
koncentrace aldosteronu může vést ke zvýšení koncentrace sérového draslíku.

Farmakodynamické účinky
Podáním lisinoprilu pacientům s městnavým srdečním selháním se snižuje dotížení (afterload) a
předtížení (preload) srdce, což vede ke zvýšenému srdečnímu výdeji bez reflexní tachykardie. Dále
bylo pozorováno snížení systémové cévní rezistence a tlak v plicnici v zaklínění a také příznaky
srdečního selhání včetně zlepšení tolerance cvičení.

Zatímco se mechanismem, díky kterému lisinopril snižuje krevní tlak, rozumí zejména potlačení
systému renin-angiotenzin-aldosteron, lisinopril je antihypertenzní látka i u pacientů s nízkoreninovou
hypertenzí. Enzym ACE je identický s kininázou II, enzymem rozkládajícím bradykinin. Je třeba
objasnit, hrají-li zvýšené hladiny bradykininu, potentního vazodilatačního peptidu, v terapeutickém
účinku lisinoprilu nějakou roli.

Hemodynamické studie provedené u pacientů s esenciální hypertenzí ukázaly, že ke snížení krevního
tlaku došlo z důvodu snížení rezistence krevního toku periferními arteriemi, což bylo někdy
doprovázeno malou změnou v objemu ejekce a tepové frekvence. V klinické studii pacientů s
hypertenzí, kteří byli léčeni lisinoprilem, se objevilo zvýšení v průtoku krve ledvinami bez změn
glomerulární filtrace.

Klinická účinnost a bezpečnost
U většiny pacientů účastnících se klinických hodnocení začalo působení antihypertenziv po 1–hodinách po podání jednorázové perorální dávky lisinoprilu, maximální snížení krevního tlaku nastalo
po 6 hodinách. U některých pacientů se po 2 týdnech léčby může objevit očekávané snížení krevního
tlaku. Podání léku v doporučených dávkách jednou denně vyvíjí jeho antihypertenzní působení během
24 hodin.

Lisinopril je také účinný při dlouhodobé léčbě. Náhlé přerušení léčby nevedlo k okamžitému zvýšení
krevního tlaku a významnému zvýšení tlaku nad hodnoty naměřené před léčbou.

Lisinopril podaný starším pacientům (65 let a více) s hypertenzí ve formě jednorázové denní dávky až 80 mg byl stejně účinný jako u mladších pacientů. U klinických hodnocení neměl pacientův věk
žádný vliv na bezpečnost užívání.

Aktivní látky systému renin-angiotenzin (RAS)
Ve dvou velkých randomizovaných kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II. Studie ONTARGET byla prováděna u pacientů s anamnézou
kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitus 2. typu
se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla prováděna u pacientů s
diabetem mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní i pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II je proto nutné nepoužívat současně u pacientů
s diabetickou nefropatií.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla realizována tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu ke standardní léčbě
inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitus 2. typu
a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
nežádoucí příhody a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly hlášeny častěji ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

V případě torasemidu:



Mechanismus účinku
Torasemid je kličkové diuretikum působící natriureticky z lumen silné vzestupné části Henleho kličky,
kde inhibuje nosičový systém Na+/K+/2CI-, což inhibuje renální tubulární resorpci sodíku a chloridu.
Torasemid snižuje krevní tlak snížením periferní rezistence. U pacientů s hypertenzí tento účinek
navozuje normalizaci narušené rovnováhy elektrolytů, zejména z důvodu snížené aktivity volných
iontů Ca2+ u arteriálních svalových buněk. Zvýšená schopnost kontrakce a citlivost cév na endogenní
presorové látky, např. katecholaminy je tímto pravděpodobně snížena. Mechanismus
antihypertenzního působení torasemidu však není zcela objasněn.

Farmakodynamické účinky
Farmakodynamický profil torasemidu při nízkých dávkách je podobný thiazidové skupině ve smyslu
úrovně diurézy a jejího trvání. Torasemid při vyšších dávkách indukuje silnou diurézu způsobem
závislým na dávkování s vysokým stropem účinku.

U lidí nastupuje po perorálním podání diuretický účinek rychle, začátek diurézy se objevuje do hodiny s více než 50 % celkové natriurézy vyprodukované během prvních 3 hodin a diuréza trvá
kolem 6 až 12 hodin. U zdravých dobrovolníků bylo v rozsahu dávkování 5–100 mg pozorováno
zvýšení diurézy úměrné k logaritmu dávky („vysoký strop působení“). Diuréza se může vyskytnout,
pokud jiná diuretika (např. distálně působící thiazidy) působí nedostatečně, např. při poruše funkce
ledvin.
Díky těmto vlastnostem redukuje torasemid edémy. Při srdečním selhání torasemid zmírňuje příznaky
a tím, že snižuje předtížení a dotížení, přináší zlepšení funkčních podmínek myokardu.
Antihypertenzní účinek torasemidu po perorálním podání má v prvním týdnu léčby pomalý nástup a
maximálního hypotenzního účinku dosahuje nejpozději asi po 12 týdnech.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem Tolirasim u všech podskupin pediatrické populace v léčbě hypertenze a srdečního selhání
(informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

V případě lisinoprilu:

Absorpce
Po perorálním podání lisinoprilu se maximální sérové koncentrace objevují asi během 7 hodin. Na
základě záchytu v moči je střední hodnota rozsahu absorpce lisinoprilu asi 25 % s variabilitou 6–60 %
mezi pacienty v rámci hodnoceného rozsahu dávkování (5–80 mg). Absolutní biologická dostupnost
se snižuje asi na 16 % u pacientů se srdečním selháním. Vstřebávání lisinoprilu není ovlivněno
přítomností potravy.

Distribuce
Zdá se, že lisinopril není vázán na jiné sérové proteiny než na cirkulující angiotenzin konvertující
enzym. Vazba na proteiny k tomuto inhibitoru ACE se odhaduje na 10 %. Studie na potkanech
naznačují, že lisinopril slabě prochází hematoencefalickou bariérou.



Biotransformace a eliminace
Lisinopril není v organismu metabolizován a v nezměněném stavu je zcela vyloučen do moči. Bylo
prokázáno, že lisinopril vedle glomerulární filtrace navíc podstupuje tubulární sekreci. Při
opakovaném podání má lisinopril účinný poločas akumulace 12,6 hodin. Clearance lisinoprilu je u
zdravých osob asi 50 ml/min. Během poklesu sérové hladiny byla zaznamenána prolongovaná
terminální fáze, která však nevedla k akumulaci léčivé látky. Tato terminální fáze pravděpodobně
odráží saturovetelnost vazby na ACE a není úměrná podané dávce.

Porucha funkce jater
Porucha funkce jater u pacientů s cirhózou vedla k nižší absorpci lisinoprilu (záchytem v moči asi o %), ale k vyšší expozici (asi 50 %) v porovnání se zdravými osobami, a to z důvodu poklesu
clearance.

Porucha funkce ledvin
Porucha funkce ledvin snižuje eliminaci lisinoprilu, který je vylučován ledvinami, ale toto snížení je
klinicky významné pouze v případě, že je rychlost glomerulární filtrace nižší než 30 ml/min. U mírné
až středně těžké poruchy (clearance kreatininu 30–80 ml/min) se zvýšila střední hodnota AUC jen o
13 %, zatímco u těžké poruchy funkce ledvin byl pozorován 4,5 násobný nárůst střední hodnoty AUC
(clearance kreatininu 5–30 ml/min).
Lisinopril lze odstranit dialýzou. Během 4hodinové dialýzy se plazmatické koncentrace lisinoprilu
snížily průměrně o 60 %, při clearance dialýzy mezi 40 a 55 ml/min.

Srdeční selhání
Pacienti se srdečním selháním mají vyšší expozici lisinoprilu v porovnání se zdravými osobami
(zvýšení AUC na průměrně 125 %), ale díky záchytu lisinoprilu v moči je absorpce snížena asi o 16 %
v porovnání se zdravými osobami.

Starší pacienti
Starší pacienti mají vyšší hladiny krve a vyšší hodnoty plazmatické koncentrace oblasti pod časovou
křivkou (zvýšené asi na 60 %) v porovnání s mladšími subjekty.

V případě torasemidu:

Absorpce
Torasemid se po perorálním podání absorbuje rychle a téměř zcela a maximální sérové hladiny se
dosáhne asi po 1 hodině.

Distribuce
Více než 99 % torasemidu se váže na proteiny krevní plazmy. Zřetelný distribuční objem je 12 až litrů.

Biotransformace
Torasemid je metabolizován do tří metabolitů, M1, M3 a M5 postupnou oxidací, hydroxylací nebo
kruhovou hydroxylací.

Eliminace
Terminální poločas torasemidu a jeho metabolitů je u zdravých subjektů 3 až 4 hodiny. Celková
clearance torasemidu je 40 ml/min a renální clearance je asi 10 ml/min. Asi 80 % podané dávky je
vyloučeno jako torasemid a metabolity do renálního tubulu – torasemid 24 %, M1 12 %, M3 3%, M41 %.

Jaterní selhání
U poruchy ledvin je poločas eliminace torasemidu nezměněn.

Současné podávání lisinoprilu a torasemidu nemá žádný vliv na biologickou dostupnost těchto léků.
Kombinovaná tableta je bioekvivalentní k současnému podávání samostatných tablet.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Lisinopril a torasemid jsou léky, ke kterým existují rozsáhlá klinická data, a to jak u samostatné tak u
kombinované formy. Všechny relevantní informace pro předepisující lékaře jsou uvedené v textu
Souhrn údajů o přípravku.

Účinky v neklinických studiích byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících
maximální expozici u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití.

V případě lisinoprilu:

Předklinické údaje z konvenčních studií, které sledovaly obecnou farmakologii, toxicitu po
opakovaném podávání, genotoxicitu a karcinogenní potenciál, neprokázaly pro člověka žádné zvláštní
riziko.

U inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu jako skupiny se ukázalo, že vyvolávají nežádoucí
účinky na pozdní vývoj plodu, což vede k úmrtí plodu a vrozeným vadám, a postihují zejména lebku.
Dále byly hlášeny fetotoxicita, retardace nitroděložního růstu a průchodný ductus arteriosus. Tyto
vývojové anomálie jsou předpokládaným důsledkem částečně přímého působení inhibitorů ACE na
systém renin-angiotenzin plodu a částečně důsledkem ischemie vyplývající z hypotenze matky a ze
sníženého fetálně-placentárního průtoku krve a z nedostatečného přísunu kyslíku/živin k plodu.

V případě torasemidu:

Změny pozorované ve studiích na toxicitu opakovaných dávek u psů a potkanů při vysokých dávkách
jsou způsobené nadměrným farmakodynamickým působením (diurézou). Pozorované změny
zahrnovaly: pokles tělesné hmotnosti, zvýšení kreatininu a urey a renální změny, jakou jsou tubulární
dilatace a intersticiální nefritida. Bylo prokázáno, že všechny změny způsobené léky byly reverzibilní.

Reprodukční, toxikologické studie na potkanech neprokázaly teratogenní účinek, ale po vysokých
dávkách u březích králíků byly pozorovány zdeformované plody. Na fertilitu nebyly pozorovány
žádné účinky.

Torasemid neprokázal žádný mutagenní potenciál. Studie na karcinogenitu u potkanů a myší
neprokázaly žádný tumorigenní potenciál.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol EKukuřičný škrob
Předželatinovaný kukuřičný škrob
Mikrokrystalická celulóza
Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

30 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistry z PVC/Al.

Tolirasim, 10 mg/5 mg, tablety
Jeden blistr obsahuje 15 tablet.
Velikosti balení: 30, 60, nebo 90 tablet.

Tolirasim, 10 mg/10 mg, 20 mg/5 mg, 20 mg/10 mg, tablety
Jeden blistr obsahuje 10 tablet.
Velikosti balení: 30, 60, nebo 90 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Aflofarm Farmacja Polska Sp. z o.o.
Partyzancka 95-200 Pabianice
Polsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Tolirasim 10 mg/5 mg tablety: 58/853/15-C
Tolirasim 10 mg/10 mg tablety: 58/854/15-C
Tolirasim 20 mg/5 mg tablety: 58/855/15-C
Tolirasim 20 mg/10 mg tablety: 58/856/15-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

31.1.
10. DATUM REVIZE TEXTU

13. 11.