TALVOSILEN FORTE - souhrn údajů a příbalový leták

sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Talvosilen forte 500 mg/30 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje 500 mg paracetamolu a 30 mg hemihydrátu kodein-fostátu .

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.
Popis: tvrdé želatinové tobolky bez potisku, víčko oranžovožluté barvy, tělo barvy bílé,
uvnitř bílý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.l Terapeutické indikace

Talvosilen forte tobolky se používají k odstranění středně silné, až silné bolesti
různého původu, např. při bolesti hlavy a zubů, při bolesti nervového původu, bolesti
při zraněních a operacích, bolesti při degenerativních revmatických onemocněních
jako je artróza nebo bolesti při onemocněních nádorových.
Přípravek Talvosilen forte je určen pro dospělé a dospívající od let. Dospívající ve věku 12 až 18 let
Vzhledem k obsahu kodeinu je přípravek indikován u pacientů starších 12 let k léčbě
akutní středně silné bolesti, kterou nelze zmírnit jinými analgetiky jako je
paracetamol nebo ibuprofen (použitými samostatně).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dospělí (včetně starších osob) užívají 1 až 2 tobolky přípravku Talvosilen forte,
maximálně 4krát denně (v pravidelných intervalech 4 až 8 hodin). Osoby s hmotností
do 60 kg by měly užívat jako jednotlivou dávku l tobolku (500 mg paracetamolu),
osoby s hmotností nad 60 kg mohou užívat v případě potřeby jako jednorázovou dávku
tobolky (1000 mg paracetamolu). Minimální interval 4 hodiny mezi jednotlivými
dávkami musí být dodržován. Maximální denní dávka je 4000 mg paracetamolu a
240 mg hemihydrátu kodein-fosfátu.

Pediatrická populace

Dospívající ve věku 12-18 let (s hmotností větší než 43 kg) užívají 500 mg paracetamolu
(l tobolku) v časovém odstupu 6-8 hodin.
Maximální denní dávka u dospívajících ve věku 12-18 let jsou 4 tobolky.
Děti mladší 12 let:
Přípravek není určen pro děti mladší 12 let. Kodein se nesmí podávat dětem mladším let vzhledem k riziku toxicity opioidů v důsledku variabilního a nepředvídatelného
metabolismu kodeinu na morfin (viz bod 4.3 a 4.4).

Starší osoby: dávkování je stejné jako u ostatních dospělých.
Pacienti se sníženou funkcí ledvin a jater:
Při poruše funkce ledvin nebo jater, právě tak jako při Gilbertově syndromu
(Meulengrachtova nemoc) je nutné snížení dávek nebo prodloužení intervalu mezi
jednotlivými dávkami. Při glomerulární filtraci 50-10 ml/min. lze podávat 500 mg
paracetamolu v intervalu 6 hodin, při hodnotě nižší než 10 ml/min. v intervalu 8 hodin.

Způsob a délka podávání
Tobolky se polykají celé nerozkousané a zapijí se dostatečným množstvím tekutiny.
Podání po jídle může způsobit opožděný nástup účinku.
Délku užívání určí lékař. Dlouhodobá léčba přípravkem Talvosilen forte není vhodná (viz
bod 5.3).
Přípravky obsahující kodein se mají užívat v nejnižší účinné dávce co nejkratší dobu.
Délku léčby u všech pacientů je třeba omezit na 3 dny a pokud nedojde k dostatečné úlevě
od bolesti, je třeba pacienty/ošetřující osoby poučit, aby se poradili s lékařem.

4.3 Kontraindikace

Přípravek se nesmí používat:

- při hypersenzitivitě na paracetamol a/nebo kodein nebo na kteroukoli pomocnou
látku uvedenou v bodě 6.- u závažné poruchy funkce jater, u akutní hepatitidy
- u onemocnění, u nichž je nutno zamezit útlumu dechového centra
- při akutním bronchiálním astmatu
- při poranění hlavy
- při zvýšeném nitrolebním tlaku
- v případě chirurgického zásahu v oblasti žlučových cest
- při paralytickém ileu
- společně s inhibitory MAO nebo do 14 dní po jejich podání
- při závislosti na opioidech
- u všech pediatrických pacientů (0-18 let), kteří podstoupí tonsilektomii a/nebo
adenoidektomii z důvodu syndromu obstruktivní spánkové apnoe, kvůli
zvýšenému riziku rozvoje závažných a život ohrožujících nežádoucích reakcí
(viz bod 4.4)
- u kojících žen (viz bod 4.6)
- u ultrarychlých metabolizátorů CYP2D
Opioidní analgetika se nesmí používat u komatózních pacientů.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientů se změnami jaterních funkcí a u pacientů dlouhodobě užívajících vyšší dávky
paracetamolu se doporučuje pravidelná kontrola jaterních testů.
Při terapii perorálními antikoagulancii a při současném dlouhodobém podávání vyšších
dávek paracetamolu, zvláště v kombinaci s dextropropoxyfenem či kodeinem, je nutná
kontrola protrombinového času.
Přípravek by neměl být používán při abúzu omamných a psychotropních látek a při
poruchách vědomí.
Přípravek musí být používán s opatrností při Gilbertově syndromu (Meulengrachtova
nemoc), při geneticky podmíněném nedostatku glukóza-6-fosfát-dehydrogenázy,
hemolytické anemii, hypertrofii prostaty a u pacientů s onemocněním ledvin. Při
dlouhodobé léčbě nelze vyloučit možnost poškození ledvin.
Při chronické zácpě se nesmí přípravek Talvosilen forte podávat delší dobu. Při
akutním průjmu např. v souvislosti s ulcerózní nebo antibiotiky vyvolanou kolitidou
není vhodné přípravek podávat.
Po dobu léčby se nesmějí pít alkoholické nápoje. Paracetamol může být již v dávkách nad
6- 8 g denně hepatotoxický. Jaterní poškození se však může vyvinout i při nižších
dávkách, pokud spolupůsobí alkohol, induktory jaterních enzymů nebo jiné hepatoxické
léky. Dlouhodobá konzumace alkoholu významně zvyšuje riziko hepatotoxicity
paracetamolu.
Pacienty je třeba upozornit, aby neužívali současně jiné přípravky obsahující paracetamol.
Pokud se přípravek Talvosilen forte užívá delší dobu – tak jako u všech přípravků
obsahujících kodein - je možnost vzniku lékové závislosti.
Při podávání vyšších dávek analgetik delší dobu se mohou projevit bolesti hlavy,
které se nesmí léčit zvýšenými dávkami léčivých přípravků. Návykovost, zvláště
při kombinaci několika látek utišujících bolest může vést k trvalému poškození
ledvin.

Při současném podávání paracetamolu s flukloxacilinem se doporučuje opatrnost vzhledem
ke zvýšenému riziku metabolické acidózy s vysokou aniontovou mezerou (HAGMA),
zejména u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, sepsí, podvýživou a jinými zdroji
nedostatku glutathionu (např. chronický alkoholismus), jakož i u pacientů užívajících
maximální denní dávky paracetamolu. Doporučuje se pečlivé sledování, včetně měření oxoprolinu v moči.

Přípravek není určen pro děti mladší 12 let.

CYP2D6 metabolismus
Kodein je jaterním enzymem CYP2D6 metabolisován na morfin, jeho aktivní metabolit.
Jestliž e má pacient n edostatek tohoto enz ymu nebo jej vůbe c ne má, nedosáhn e se
požadovaného analgetického účinku. Odhady ukazují, že nedostatek CYP2D6 může mít až
7% populace bílé /kavkazské) rasy. Pokud je však pacient extensivní nebo ultrarychlý
metabolizátor CYP2D6, má zvýšené riziko vzniku nežádoucích účinků z důvodu toxicity
opiátů a to i při běžně předepisovaných dávkách. U těchto pacientů dochází k rychlé přeměně
kodeinu na morfin, což vede ke zvýšeným hladinám morfinu v séru.
Mezi obvyklé příznaky opiátové toxicity patří zmatenost, ospalost, mělké dýchání, malé
zorničky, nauzea, zvracení, zácpa a nechutenství. V závažných případech může
zahrnovat příznaky oběhové a respirační deprese, které mohou být život ohrožující a
velmi vzácně i fatální. Odhady prevalence ultra-rychlého metabolismu v různých
populacích jsou shrnuty níže:





Populace Prevalence %
Africká/Etiopská 29%
Afroamerická 3,4% až 6,5%
sijská 1,2% až 2%
Bílá/Kavkazská 3,6% až 6,5%
Řecká 6%
Maďarská 1,9%
Severoevropská 1% až 2%

Pooperační použití u dospívajících
V publikované literatuře existují informace o tom, že podání kodeinu po tonsilektomii a/nebo
adenoidektomii z důvodu obstrukční spánkové apnoe vedlo ke vzácným, avšak život
ohrožujícím nežádoucím příhodám včetně úmrtí (viz rovněž bod 4.3). Všem dospívajícím byly
podány dávky kodeinu, které byly v rámci správného dávkovacího rozmezí; existují však
důkazy o tom, že tito dospívající byli buď extenzivními nebo ultrarychlými metabolizátory
kodeinu na morfin.

Dospívající s poruchou respiračních funkcí
Použití kodeinu se nedoporučuje u dospívajících, kteří mohou mít poruchu respirační funkce,
včetně neuromuskulárních onemocnění, závažných onemocnění srdce či respiračních
onemocnění, infekcí horních cest dýchacích či plic, mnohočetných poranění nebo rozsáhlých
chirurgických zákroků. Tyto faktory mohou zhoršit příznaky morfinové toxicity.

Riziko plynoucí ze současného užívání se sedativy, jako jsou benzodiazepiny nebo jim
podobné látky
Současné užívání přípravku Talvosilen forte a sedativ, jako jsou benzodiazepiny nebo jim
podobné látky může vést k sedaci, respirační depresi, kómatu a smrti. Vzhledem k těmto
rizikům je současné předepisování těchto sedativ vyhrazeno pro pacienty, u nichž nejsou
alternativní možnosti léčby. V případě rozhodnutí předepsat přípravek Talvosilen forte
současně se sedativy je nutné předepsat nejnižší účinnou dávku na nejkratší možnou dobu
léčby.
Pacienty je nutné pečlivě sledovat kvůli možným známkám a příznakům respirační deprese
a sedace. V této souvislosti se důrazně doporučuje informovat pacienty a jejich pečovatele,
aby o těchto symptomech věděli (viz bod 4.5).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Paracetamol
Současné užívání hepatotoxických léků nebo léků, které indukují jaterní enzymy, např.
hypnotika a antiepileptika (jako jsou glutethimid, fenobarbital, fenytoin, karbamazepin)
a rifampicin může zvýšit riziko toxicity paracetamolu a dávky paracetamolu, které jsou
jinak neškodné, mohou způsobit poškození jater. Totéž platí pro současné požívání alkoholu.
Paracetamol může snižovat vylučování chloramfenikolu z těla a tím zvyšovat jeho nežádoucí
účinky.
Současné podávání potravin a léků zpomalujících vyprazdňování žaludku může vést ke
zpomalenému nástupu účinku paracetamolu.
Při současném dlouhodobém podávání warfarinu nebo jiných kumarinových derivátů s
paracetamolem ve vyšších dávkách (více než 2 g denně) může dojít ke zvýšení
antikoagulačního účinku s projevem krvácení. Proto při současném podávání se doporučuje
častěji sledovat protrombinový čas.
Při současném podávání paracetamolu a lamotriginu byla zjištěna snížená účinnost
lamotriginu při zvýšení jeho jaterní clearence.
Současné podávání s kyselinou acetylsalicylovou nebo jinými nesteroidními antirevmatiky
ve vyšších dávkách může vést k analgetické nefropatii.
Perorální antikoncepce může zrychlovat clearanci paracetamolu.
Absorpce paracetamolu může být urychlena podáním metoklopramidu nebo domperidonu,
naproti tomu podáním kolestyraminu se může absorpce zpomalit.
Probenecid ovlivňuje vylučování a plazmatickou koncentraci paracetamolu.
Při současném užívání paracetamolu a zidovudinu bylo pozorováno zvýšení sklonu k rozvoji
neutropenie a hepatotoxicity. Tento přípravek by měl být podáván současně se
zidovudinem pouze po pečlivém zvážení přínosu a rizika.

Při současném podávání paracetamolu s flukloxacilinem je třeba dbát zvýšené opatrnosti,
protože současné používání bylo spojeno s metabolickou acidózou s vysokou aniontovou
mezerou, zejména u pacientů s rizikovými faktory (viz bod 4.4).

Kodein
Kodein může vyvolat kašlací reflex, a proto je nutné se vyvarovat současného užívání s
látkami usnadňujícími odkašlávání.
Analgetický a antitusický účinek kodeinu zvyšuje metachalon. Současná aplikace
metachalonu a erytromycinu s kodeinem může vyvolat přechodný extrapyramidový
syndrom. Analgetický účinek kodeinu zvyšují inhibitory MAO, tymoleptika, fyzostigmin a
neostigmin. Snižují ho naloxon, nalorfin a pentazocin.
Kodein potencuje analgetický účinek analgetik a antipyretik včetně kyseliny
acetylsalicylové. Současné užívání přípravku Talvosilen forte a přípravků na spaní
(hypnotika) nebo současné pití alkoholu zvyšuje tlumivé účinky.

Sedativa, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky
Současné užívání opioidů spolu se sedativy, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné
látky zvyšuje riziko sedace, respirační deprese, kómatu a smrti v důsledku aditivního
tlumivého účinku na CNS. Je nutné omezit dávku a délku trvání jejich současného užívání
(viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Bezpečnost použití kombinace paracetamol a kodein během těhotenství není u lidí doložena.
Pokusy na zvířatech rovněž nebyly prováděny. Paracetamol i kodein prostupují
placentární bariérou. Při studiích celé řady matek a dítěte nebyla nalezena souvislost
s podáváním paracetamolu a poškozením plodu během prvních 3 až 4 měsíců. Naopak
při podávání kodeinu u lidí byla určena závislost mezi podáváním a vznikem dýchacích
potíží v prvních 4 měsících těhotenství. Při dlouhodobém podávání kodeinu mohou v
posledním trimestru vzniknout u novorozence různé zánětlivé procesy. Rovněž mohou u
novorozence vzniknout dýchací potíže. Použití kombinace paracetamolu s kodeinem během
těhotenství je třeba pečlivě zvážit s ohledem na poměr prospěchu a rizika léčby.

Kojení
Nejsou údaje o používání kombinace paracetamolu a kodeinu během kojení.
Samotný paracetamol lze používat během kojení v běžně doporučených dávkách. Přestože
paracetamol byl prokázán v malém množství v mléce kojících žen, nebyl paracetamol ani
jeho metabolity prokázány v moči kojence Patologické změny u kojence nebyly rovněž
zaznamenány.
Kodein se nesmí užívat během kojení (viz bod 4.3).
Při normálních terapeutických dávkách mohou být kodein a jeho aktivní metabolit přítomny
v mateřském mléce ve velmi nízkých dávkách a je nepravděpodobné, že by nepříznivě
ovlivnily kojence. Pokud však má pacientka ultra-rychlý CYP2D6 metabolismus, mohou
být v mateřském mléce přítomny vyšší hladiny aktivního metabolitu, morfinu, což může
u kojence ve velmi vzácných případech vést k příznakům opiátové toxicity, která může
být smrtelná.
Z těchto důvodů se nesmí přípravek Talvosilen forte užívat během kojení.

Fertilita
Studie chronické toxicity paracetamolu u zvířat prokázaly výskyt atrofie varlat a
inhibici spermatogeneze, relevance tohoto nálezu u člověka však není známa.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek může nepříznivě ovlivnit činnost vyžadující zvýšenou pozornost, koordinaci
pohybů a rychlé rozhodování např. při řízení dopravních prostředků, obsluze strojů, práci
ve výškách apod.

4.8 Nežádoucí účinky

V přehledu jsou použity následující definice frekvencí výskytu:
Velmi časté: ≥Časté: ≥1/100 až Méně časté: ≥1/1000 až Vzácné: ≥1/10000 až Velmi vzácné: včetně jednotlivých případů

MedDRA třídy
orgánových
systémů
Frekvence Nežádoucí účinky
Poruchy krve a
lymfatického
systému
velmi vzácné alergická trombocytopenie, leukocytopenie,
agranulocytóza, pancytopenie (ojedinělé
případy)
Poruchy imunitního
systému
velmi vzácné reakce z přecitlivělosti jako Quinckeho edém,
dušnost, návaly potu, nevolnost, pokles krevního
tlaku až šok (ojedinělé případy)
Poruchy nervového
systému
časté únava, závrať, lehké bolesti hlavy
méně časté poruchy spánku
velmi vzácné útlum dechových funkcí (při vyšších dávkách
nebo u pacientů se zvýšeným nitrolebním tlakem
nebo poraněním hlavy) euforie/dysforie (při
vysokých dávkách) zhoršení vizuálně motorické
koordinace (u vyšších dávek), zmatenost
Poruchy oka vzácné poruchy vidění/miosa (při vysokých dávkách)
Poruchy ucha a
labyrintu
vzácné tinnitus
Cévní poruchy časté Pokles krevního tlaku, synkopy (při požití
vysokých dávek)
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
vzácné dušnost
velmi vzácné bronchospazmus (analgetické astma)
edém plic (při vysokých dávkách, zejména u osob
s poruchou plicních funkcí)
Gastrointesinální
poruchy
časté nauzea, zvracení (zejména zpočátku), zácpa
vzácné sucho v ústech, pankreatitida, nechutenství
Poruchy jater
žlučových cest
Není známo Zvýšené hodnoty jaterních testů, cytolytická
hepatitida, která může vést k akutnímu selhání
jater
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
méně časté pruritus, zarudnutí kůže, kopřivka (urticaria)
vzácné alergické exantémy
velmi vzácné závažné kožní reakce (Stevens-Johnsonův
syndrom, toxická epidermální nekrolýza a akutní
generalizovaná exantematózní pustulóza)

Upozornění: Při dlouhotrvajícím užívání vyšších dávek je možný vznik závislosti.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité.
Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme
zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu
léčiv Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky a léčba předávkování kombinace paracetamolu a kodeinu vykazují příznaky a
možnosti terapie intoxikace jednotlivých složek přípravku.

Paracetamol:
Příznaky intoxikace:
Intoxikace paracetamolem po podání vyšších dávek se projeví během 24 – 48 hodin. Mohou
se objevit poruchy jaterních funkcí jako jaterní nekróza až kóma, které může být fatální.
Kromě toho byla popsána poškození funkce ledvin jako tubulární nekróza.
Jako příznaky předávkování se v l. fázi (l. den) může objevit nauzea, pocení, nespavost a
celkově pocit únavy. Ve 2. fázi (2. den) zlepšení subjektivních pocitů, slabé bolesti celého
těla, zvětšení jater, zvýšení hladiny aminotransferáz a bilirubinu, prodloužení
protrombinového času, opožděné vylučování moči. Ve 3. fázi (počínaje 3. dnem) vysoké
hodnoty aminotransferáz, žloutenka, hypoglykemie, přechod k jaternímu kómatu.

Léčba intoxikace:
Při intoxikaci paracetamolem:
- během prvních 6 hodin je nutné určení plazmatické koncentrace paracetamolu,
stejně jako výplach žaludku,
- dialýza může plazmatickou koncentraci snížit,
- intravenózní dávka cysteaminu nebo acetylcysteinu, pokud možno v prvních hodinách po intoxikaci, může vázat toxické metabolity.

Další léčba intoxikace paracetamolem se řídí rozsahem, stadiem a klinickými příznaky
a použijí se běžné zásady intenzivní léčby.

Kodein:
Příznaky intoxikace:
Typickým příznakem předávkování kodeinu je extrémní deprese dechových funkcí.
Příznaky jsou do značné míry shodné s příznaky otravy morfinem, s extrémní somnolencí až
kómatem, a většinou jsou spojené s miosou, často se zvracením, bolestmi hlavy, retencí
moče a stolice. Vyskytuje se cyanóza, hypoxie, chladná kůže, ztráta svalového tonu
kosterního svalstva a areflexie, někdy bradykardie a pokles krevního tlaku, příležitostně
cerebrální křeče, především u dětí.

Léčba intoxikace:
Při dávkách přes 2 mg kodeinu na kg tělesné hmotnosti a klinických symptomech je nutné
pozorovat dýchání, a to až do vymizení příznaků otravy. Chybí-li příznaky, je nutné
pozorovat dýchání nejméně 6 hodin po podání.
Při kómatu nebo manifestní poruše dýchání se podává antagonista opiátů naloxon, a to v
dávce 10μ/kg i.v. Opakovat dávku za 30-60 minut.
Dávka naloxonu se musí zopakovat v případě, že účinek kodeinu trvá déle než účinek
naloxonu. V případě, že nemůže být podán naloxon, je nutné upravit dýchání a zavést
protišokovou léčbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: přírodní opiové alkaloidy, kodein kombinace kromě
psycholeptik
ATC kód: N02AA
Talvosilen forte je dvousložkový přípravek, který obsahuje paracetamol a kodein.
Paracetamol je analgetikum-antipyretikum bez antiflogistické aktivity a s dobrou
gastrointestinální snášenlivostí, což je vhodné pro pediatrii i pro dospělé pacienty.
Neovlivňuje glykemii a je tedy vhodný i pro diabetiky. Protože neovlivňuje výrazně
krevní srážlivost ani u pacientů užívajících perorální antikoagulancia, lze jej rovněž použít
u hemofiliků.
Nemá vliv na hladinu kyseliny močové a její vylučování do moči. Lze jej použít všude
tam, kde jsou kontraindikovány salicyláty. Analgetický účinek paracetamolu po
jednorázové terapeutické dávce 0,5- l g trvá 3 až 6 hodin, antipyretický 3 až 4 hodiny.
Intenzita obou účinků odpovídá kyselině acetylsalicylové ve shodných dávkách.
Kodein je centrálně působící slabé analgetikum. Kodein působí prostřednictvím opiátových
receptorů, avšak má nízkou afinitu k těmto receptorům a jeho analgetický účinek je umožněn
přeměnou na morfin. Bylo prokázáno, že kodein obzvláště v kombinaci s jinými analgetiky,
jako je paracetamol, je účinný v léčbě akutní nociceptivní bolesti.
Kombinací obou látek s různým mechanismem účinku se zvyšuje účinnost přípravku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Paracetamol se rychle a téměř úplně vstřebá z gastrointestinálního traktu a rychle se
distribuuje do všech tkání a tělesných tekutin. Plazmatické hladiny je dosaženo za 0,5 až
1,5 hodiny po podání p.o. Prochází hematoencefalitickou bariérou, do slin a mateřského
mléka. Intenzivně se biotransformuje, vedle konjugačních reakcí dochází k oxidativním
pochodům, přičemž vznikají toxické metabolity. Při podání terapeutických dávek dochází
k rychlé biotransformaci těchto hepatotoxických intermediálních metabolitů za
spolupůsobení glutathionu a za vzniku merkapturových kyselin, které se vylučují močí
převážně ve formě konjugátů, méně než 5% paracetamolu se vyloučí v nezměněné formě.
Biologický poločas se pohybuje mezi 1-3 hodinami, u závažné jaterní insuficience dochází
k prodloužení až na 5 hodin. U insuficience ledvin nedochází k jeho prodloužení, ale protože
se převážně vylučuje ledvinami je nutno dávku paracetamolu redukovat. Paracetamol
prostupuje placentární bariérou a je vylučován do mateřského mléka.
Kodein se dobře vstřebává z trávícího traktu, metabolizuje se v játrech (z 10%), na morfin
a norkodein, který se spolu s kodeinem částečně váže na kyselinu glukuronovou, vylučuje
se močí. Obě látky se do 6 hodin po podání téměř zcela vyloučí močí, úplně pak po
24 hodinách. Pouze malé množství se vyloučí stolicí.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje týkající se bezpečnosti kombinovaného přípravku nejsou k dispozici.
Paracetamol
Toxicita paracetamolu byla rozsáhle studována na mnohých zvířecích druzích.
a) Akutní toxicita
LD50 per os u potkana 3,7g/kg, u myši 338 mg/kg.
b) Chronická toxicita
Ve studií chronické a subchronické toxicity paracetamolu u laboratorních potkanů a
myší, bylo pozorováno poškození gastrointestinálního traktu, změny hodnot krevního
obrazu nebo degenerace parenchymu jater a ledvin vedoucí až k nekróze. Tyto změny
jsou dávány do souvislosti jak s mechanismem účinku, tak s metabolismem
paracetamolu. Metabolity paracetamolu, kterým se toxické účinky přičítají a související
orgánové změny byly prokázány také u člověka. Proto by se paracetamol neměl užívat
dlouhodobě a ve vyšších dávkách.
c) Mutagenní a karcinogenní potenciál
Výsledky genotoxických studií s paravetamolem jsou nejednoznačné. Účinek
paracetamolu je značně závislý na použité koncentraci a také na době působení.
Kancerogenní působení paracetamolu bylo pozorováno pouze po podání vysokých,
hepatotoxických dávek. V normálních terapeutických dávkách není užívání paracetamolu
spojeno s rizikem genotoxicity a kancerogenity.
d) Reprodukční toxicita
Studie na laboratorních zvířatech neposkytly důkaz o embryotoxicitě nebo fetotoxicitě
paracetamolu.
Kodein
LD50 po perorálním podání se pohybuje v rozmezí 400-550 mg/kg.
Perorálně podaný kodein se rychle resorbuje. Maximální plazmatická koncentrace je
dosažena přibližně za l hodinu. Metabolizuje se v játrech. Vylučování probíhá převážně
ledvinami a přibližně 10% se vyloučí v nezměněné formě.

Bezpečnost přípravku byla ověřena dostatečně dlouhým používáním v klinické praxi.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.l Seznam pomocných látek
Mastek.
Složení tobolky:
Víčko
Želatina
Oxid titaničitý (E 171)
Červený oxid železitý (E 172)
Žlutý oxid železitý (E 172)

Tělo
Želatina
Oxid titaničitý (E 171)


6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti
let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25°C.

6.5 Druh obalu a obsah balení
Blistr (bílý neprůhledný PVC/Al), krabička.
Velikost balení: 20 tobolek

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

bene-Arzneimittel GmbH
Herterichstr. 1-81479 Mnichov
Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

07/1048/97-C

9. DATUM REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. 11. Datum posledního prodloužení registrace: 18. 11.
l0. DATUM REVIZE TEXTU

1. 7.