SINTONYN - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sintonyn 20 mg/5 mg potahované tablety
Sintonyn 40 mg/5 mg potahované tablety
Sintonyn 40 mg/10 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Sintonyn 20 mg/5 mg potahované tablety:
potahovaná tableta obsahuje 20 mg olmesartanum medoxomilum a 5 mg amlodipinum (ve formě
amlodipini besilas).

Sintonyn 40 mg/5 mg potahované tablety:
potahovaná tableta obsahuje 40 mg olmesartanum medoxomilum a 5 mg amlodipinum (ve formě
amlodipini besilas).

Sintonyn 40 mg/10 mg potahované tablety:
potahovaná tableta obsahuje 40 mg olmesartanum medoxomilum a 10 mg amlodipinum (ve formě
amlodipini besilas).


Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Sintonyn 20 mg/5 mg potahované tablety:
Bílé, kulaté potahované tablety, 6 mm, s vyraženým „C73“ na jedné straně

Sintonyn 40 mg/5 mg potahované tablety:
Krémové, kulaté potahované tablety, 8 mm, s vyraženým „C75“ na jedné straně

Sintonyn 40 mg/10 mg potahované tablety:
Hnědočervené, kulaté potahované tablety, 8 mm, s vyraženým „C77“ na jedné straně

4. Klinické údaje

4.1 Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze.

Sintonyn je určen dospělým pacientům, jejichž krevní tlak není dostatečně upraven při monoterapii
olmesartan-medoxomilem nebo amlodipinem (viz bod 4.2 a bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dospělí
Doporučené dávkování přípravku Sintonyn je 1 potahovaná tableta denně.

Sintonyn 20 mg/5 mg smí být podáván pacientům, jejichž krevní tlak není dostatečně upraven 20 mg
olmesartan-medoxomilu nebo 5 mg amlodipinu.

Sintonyn 40 mg/5 mg smí být podáván pacientům, jejichž krevní tlak není dostatečně upraven
přípravkem Sintonyn 20 mg/5 mg.

Sintonyn 40 mg/10 mg smí být podáván pacientům, jejichž krevní tlak není dostatečně upraven
přípravkem Sintonyn 40 mg/5 mg.

Před převedením na fixní kombinaci se doporučuje postupná titrace dávek jednotlivých složek. Kde je
to klinicky vhodné, lze zvážit přímé převedení z monoterapie na fixní kombinaci.

Pacienti užívající tablety s olmesartan-medoxomilem a amlodipinem odděleně mohou být převedeni
na přípravek Sintonyn obsahující stejné dávky obou látek.


Sintonyn lze užívat s jídlem nebo nezávisle na jídle.

Starší pacienti (65 let a starší)
U starších lidí není obvykle nutné upravovat doporučené dávkování, ale zvyšování dávkování musí být
prováděno opatrně (viz bod 4.4 a 5.2). Pokud je třeba zvyšovat dávkování až na maximální dávku mg olmesartan-medoxomilu denně, krevní tlak musí být pečlivě kontrolován.

Porucha funkce ledvin
Maximální dávka olmesartan-medoxomilu u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce
ledvin (clearance kreatininu 20–60 ml/min) je 20 mg olmesartan-medoxomilu jednou denně, a to
z důvodu nedostatku zkušeností s vyšším dávkováním u této skupiny pacientů. Podávání přípravku
Sintonyn pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu  20 ml/min) se
nedoporučuje (viz bod 4.4, 5.2).
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin se doporučuje kontrolování hladiny draslíku
a kreatininu.

Porucha funkce jater
Pacientům s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater má být přípravek Sintonyn podáván
s opatrností (viz bod 4.4, 5.2).
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se doporučuje začínat dávkou 10 mg olmesartan-
medoxomilu jednou denně, maximální dávka nesmí překročit 20 mg jednou denně. U pacientů
s poruchou funkce jater, kteří již užívají diuretika a/nebo jiná antihypertenziva, se doporučuje pečlivé
kontrolování krevního tlaku a funkcí ledvin. Zkušenosti s podáním olmesartan-medoxomilu pacientům
s těžkou poruchou funkce jater nejsou.
Stejně jako u ostatních antagonistů kalcia je poločas amlodipinu prodloužen u pacientů s poruchou
funkce jater, doporučení pro dávkování nebyla ustavena. Proto má být přípravek Sintonyn podáván
těmto pacientům s opatrností. Farmakokinetika amlodipinu při těžké poruše funkce jater nebyla
studována. Léčba pacientů s poruchou funkce jater by měla být zahajována nejnižší dávkou
amlodipinu, která by se poté měla pomalu upravovat. Užívání přípravku Sintonyn pacienty s těžkou
poruchou funkce jater je kontraindikováno (viz. bod 4.3).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Sintonyn nebyla u dětí a mladistvých do 18 let stanovena. Nejsou
dostupná žádná data.

Způsob podání:
Tablety mají být polykány a zapíjeny dostatečným množstvím tekutiny (např. jednou sklenicí vody).
Tablety se nemají žvýkat a mají být užívány každý den ve stejnou dobu.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky, na deriváty dihydropyridinu nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.4 a 4.6)
Těžká porucha funkce jater a obstrukce žlučových cest (viz bod 5.2)
Současné užívání přípravku Sintonyn s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u
pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body
4.5 a 5.1)
Vzhledem k obsahu amlodipinu je přípravek Sintonyn kontraindikován také u pacientů s:
- těžkou hypotenzí
- šokem (včetně kardiogenního šoku)
- obstrukcí odtoku z traktu levé srdeční komory (např. vysoký stupeň aortální stenózy)
- hemodynamicky nestabilním srdečním selháním po akutním infarktu myokardu

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti s hypovolemií nebo deplecí sodíku
U pacientů s nedostatkem tekutin a/nebo sodíku po intenzivní léčbě diuretiky, omezení soli ve stravě,
průjmu nebo zvracení, se může objevit symptomatická hypotenze, zejména po první dávce. Před
podáním přípravku Sintonyn se doporučuje úprava takového stavu nebo pečlivé sledování pacienta
lékařem na počátku léčby.

Jiné stavy se stimulací systému renin-angiotenzin-aldosteron
U pacientů, jejichž tonus cév a funkce ledvin závisejí převážně na činnosti systému renin-angiotenzin-
aldosteron (např. u pacientů s těžkým městnavým srdečním selháním nebo základním onemocněním
ledvin, včetně stenózy renální arterie), byla léčba jinými léčivými přípravky ovlivňujícími tento
systém, např. antagonisty angiotenzinu II, spojena s akutní hypotenzí, azotemií, oligurií nebo vzácně s
akutním selháním ledvin.

Renovaskulární hypertenze
Pokud jsou pacienti s bilaterální stenózou renálních arterií nebo stenózou renální arterie jediné
fungující ledviny léčeni léčivými přípravky, které ovlivňují systém renin-angiotenzin-aldosteron, je
u těchto pacientů zvýšené riziko těžké hypotenze a nedostatečnosti ledvin.

Porucha funkce ledvin a transplantace ledvin
Pokud užívají Sintonyn pacienti s poruchou funkce ledvin, doporučuje se pravidelné kontrolování
draslíku v séru a hladin kreatininu. Podávání přípravku Sintonyn pacientům s těžkou poruchou funkce
ledvin (clearance kreatininu  20 ml/min) se nedoporučuje (viz bod 4.2, 5.2). S podáváním přípravku
Sintonyn pacientům po nedávné transplantaci ledvin nebo pacientům s poruchou funkce ledvin v
terminální fázi (tj. clearance kreatininu  12 ml/min) nejsou zkušenosti.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.

Porucha funkce jater
Pacienti s poruchou funkce jater jsou vystaveni působení amlodipinu a olmesartan-medoxomilu ve
zvýšené míře (viz bod 5.2). Je-li Sintonyn podáván pacientům s lehkou až středně těžkou poruchou
funkce jater, je třeba těmto pacientům věnovat pozornost. U pacientů se středně těžkou poruchou
funkce jater nesmí dávka olmesartan-medoxomilu překročit 20 mg (viz bod 4.2). U pacientů
s poruchou funkce jater má být podávání amlodipinu zahajováno nejnižší dávkou z rozsahu dávek a
zahajování léčby i zvyšování dávky má být prováděno opatrně. Podávání přípravku Sintonyn
pacientům s těžkou poruchou funkce jater je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Hyperkalemie
Stejně jako u jiných antagonistů angiotenzinu II a ACE inhibitorů se v průběhu léčby může objevit
hyperkalemie, zejména při poškození ledvin a/nebo srdečním selhání (viz bod 4.5). U takto
ohrožených pacientů se doporučuje pečlivé sledování hladin draslíku v séru.
Současné podávání doplňků draslíku, kalium šetřících diuretik, náhrad solí obsahujících draslík nebo
jiných léčivých přípravků, které by mohly zvyšovat hladinu draslíku (např. heparin atd.), má být
prováděno s opatrností a za častého kontrolování hladin draslíku.

Lithium
Stejně jako u jiných antagonistů angiotenzinu II se současné užívání přípravku Sintonyn a lithia
nedoporučuje (viz bod 4.5).

Stenóza aortální nebo mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie
Protože přípravek Sintonyn obsahuje amlodipin, je stejně jako u všech ostatních vazodilatancií
indikována u pacientů se stenózou aortální nebo mitrální chlopně nebo obstrukční hypertrofickou
kardiomyopatií zvláštní opatrnost.

Primární hyperaldosteronismus
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obvykle neodpovídají na léčbu antihypertenzivy
působícími inhibici systému renin-angiotenzin-aldosteron. Proto se podávání přípravku Sintonyn
těmto pacientům nedoporučuje.

Srdeční selhání
U citlivých jedinců lze v důsledku inhibice systému renin-angiotenzin-aldosteron očekávat změny
funkcí ledvin. U pacientů s těžkým srdečním selháním, jejichž funkce ledvin by mohly záviset na
činnosti systému renin-angiotenzin-aldosteron, byla léčba ACE inhibitory a antagonisty angiotenzinu
spojena s oligurií a/nebo progresivní azotemií a (vzácně) akutním selháním ledvin a/nebo úmrtím.

Pacienti se srdečním selháním by měli být léčeni opatrně. V dlouhodobé placebem kontrolované studii
byl amlodipin podáván pacientům s těžkým srdečním selháním (NYHA III a IV). Hlášená incidence
pulmonálního edému byla vyšší ve skupině užívající amlodipin než ve skupině užívající placebo (viz
bod 5.1). Blokátory kalciových kanálů včetně amlodipinu by měly být podávány opatrně pacientům s
městnavým srdečním selháním, protože by mohly zvyšovat riziko budoucích kardiovaskulárních
příhod a mortality.

Sprue-like enteropatie
Několik měsíců až let po zahájení léčby byl velmi vzácně u pacientů užívajících olmesartan hlášen
silný, chronický průjem s výrazným úbytkem tělesné hmotnosti, zřejmě způsobený lokální opožděnou
hypersenzitivní reakcí. Biopsie střev často prokázaly atrofii klků. Pokud se u pacienta v průběhu léčby
olmesartanem objeví takové příznaky, a není-li známa jiná zjevná etiologie, léčba olmesartanem má
být ihned ukončena a nemá již být znovu zahajována. Pokud se průjem nezlepší v týdnu následujícím
po vysazení léku, má být zvážena další konzultace se specialistou (např. gastroenterologem).

Etnické rozdíly
Stejně jako u všech ostatních antagonistů angiotenzinu II může být antihypertenzivní působení
přípravku Sintonyn u černošských pacientů poněkud nižší než u jiných pacientů, zřejmě vzhledem
k vyšší prevalenci stavů s nízkou hladinou reninu v černošské populaci s hypertenzí.

Starší pacienti
U starších pacientů by se měla dávka zvyšovat s opatrností (viz bod 5.2).

Těhotenství
Antagonisté angiotenzinu II nesmí být podáváni v těhotenství. Pokud není pokračování léčby
antagonisty angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky, které chtějí otěhotnět, mají být
převedeny na alternativní antihypertenziva, u kterých je prokázána bezpečnost při užívání
v těhotenství. Pokud je těhotenství zjištěno během léčby, léčba antagonisty angiotenzinu II musí být
ihned ukončena, a je-li to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba (viz bod 4.3 a 4.6).

Jiné
Stejně jako u jiných antihypertenziv může nadměrný pokles krevního tlaku u pacientů s ischemickou
chorobou srdeční nebo ischemickým cerebrovaskulárním onemocněním vyústit v infarkt myokardu
nebo cévní mozkovou příhodu.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce přicházející v úvahu v souvislosti s přípravkem Sintonyn:
Interakce přicházející v úvahu při současném užívání
Jiná antihypertenziva
Antihypertenzivní působení přípravku Sintonyn může být zvýšeno současným užíváním jiných
antihypertenziv (např. alfa-blokátorů, diuretik).

Interakce přicházející v úvahu v souvislosti s olmesartan-medoxomilem obsaženým v přípravku
Sintonyn:
Současné užívání se nedoporučuje
ACE inhibitory, blokátory receptoru pro angiotenzin II nebo aliskiren
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Léčivé přípravky ovlivňující hladinu draslíku
Současné užívání kalium-šetřících diuretik, doplňků draslíku, náhrad solí obsahujících draslík nebo
léčivých přípravků, které by mohly zvyšovat hladinu draslíku v séru (např. heparin, ACE inhibitory),
by mohlo vést ke zvýšení draslíku v séru (viz bod 4.4). Pokud mají být v kombinaci s přípravkem
Sintonyn předepsány léčivé přípravky, které ovlivňují hladinu draslíku, doporučuje se sledování
hladiny draslíku v séru.

Lithium
Při současném podávání lithia s ACE inhibitory a vzácně s antagonisty angiotenzinu II bylo hlášeno
reverzibilní zvýšení koncentrace lithia v séru a toxicity lithia. Proto se současné užívání přípravku
Sintonyn a lithia nedoporučuje (viz bod 4.4). Ukáže-li se, že současné užívání přípravku Sintonyn
a lithia je nutné, doporučuje se pečlivé sledování hladin lithia v séru.

Současné užívání vyžaduje opatrnost
Nesteroidní antirevmatika (NSA) včetně selektivních inhibitorů COX-2, acetylsalicylové kyseliny ( g/den) a neselektivních NSA
Pokud jsou antagonisté angiotenzinu II podáváni současně s NSA, může dojít k oslabení
antihypertenzivního působení. Navíc současné užívání antagonistů angiotenzinu II a NSA by mohlo
zvýšit riziko zhoršení funkcí ledvin a mohlo by vést ke zvýšení draslíku v séru. Proto se při zahajování
současné léčby doporučuje sledování funkcí ledvin a přiměřená hydratace pacienta.
Kolesevelam, sekvestrant žlučových kyselin
Současné užívání sekvestrantu žlučových kyselin kolesevelam hydrochloridu snižuje systémovou
dostupnost a maximální koncentraci olmesartanu v plasmě a snižuje t1/2. Podávání olmesartan
medoxomilu alespoň 4 hodiny před užitím kolesevelam hydrochloridu snižuje interakci léčiv. Mělo by
být zváženo podávání olmesartan medoxomilu alespoň 4 hodiny před užitím kolesevelam
hydrochloridu. (viz bod 5.2).

Další informace
Při léčbě antacidy (hydroxid hlinitý, hořečnatý) bylo pozorováno mírné snížení biologické dostupnosti
olmesartanu.

Olmesartan-medoxomil neměl významný vliv na farmakokinetiku nebo farmakodynamiku warfarinu
ani na farmakokinetiku digoxinu. Současné podávání olmesartan-medoxomilu s pravastatinem nemělo
u zdravých dobrovolníků klinicky významný vliv na farmakokinetiku obou látek.

Olmesartan neměl in vitro klinicky významný inhibiční účinek na enzymy lidského cytochromu P1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 a neměl žádný nebo minimální indukční účinek na aktivitu
cytochromu P450 u potkanů. Klinicky významné interakce mezi olmesartanem a léčivými přípravky
metabolizovanými výše zmíněnými enzymy cytochromu P450 se nepředpokládají.

Interakce přicházející v úvahu v souvislosti s amlodipinem obsaženým v přípravku Sintonyn:

Účinky jiných léčivých produktů na amlodipin
Inhibitory CYP3ASoučasné užívání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteáz,
azolová antimykotika, makrolidy jako erytromycin nebo klaritromycin, verapamil nebo diltiazem) by
mohlo vyvolat signifikantní zvýšení expozice amlodipinem. Klinický význam těchto
farmakokinetických změn by mohl být výraznější u starších lidí. Existuje zvýšené riziko hypotenze.
Doporučuje se pečlivě pacienty sledovat a v případě potřeby upravit dávkování.

Induktory CYP3APři souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit plazmatické koncentrace
amlodipinu. Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými induktory CYP3A(např. rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně zvážit úpravu
dávky.

Užívání amlodipinu s grapefruity nebo grapefruitovou šťávou se nedoporučuje, protože biologická
dostupnost by mohla být některých pacientů zvýšena, což by mohlo vést ke zvýšení hypotenzního
účinku.

Dantrolen (infúze): U zvířat jsou ve spojitosti s hyperkalemií po podání verapamilu a i.v. dantrolenu
pozorovány letální ventrikulární fibrilace a kardiovaskulární kolaps. Vzhledem k riziku hyperkalemie
se doporučuje vyhnout se současnému podávání blokátorů kalciových kanálů, jako je amlodipin, u
pacientů náchylných k maligní hypertermii a při zvládání maligní hypertermie.

Účinek amlodipinu na jiné léčivé přípravky
Účinek amlodipinu na snížení krevního tlaku zvyšuje tlak snižující účinek dalších antihypertenziv.

Ve studiích klinických interakcí amlodipin neovlivňoval farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu ani
warfarinu.

Simvastatin: Současné užívání několikanásobných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu
vyústilo v 77% zvýšení expozice simvastatinem ve srovnání s případy, kdy byl simvastatin podáván
samostatně. U pacientů užívajících amlodipin omezte dávku simvastatinu na 20 mg denně.

Takrolimus: Při současném užívání takrolimu s amlodipinem existuje riziko zvýšené hladiny
takrolimu v krvi. Aby se zamezilo toxicitě takrolimu, je u pacientů léčených takrolimem při
současném podávání amlodipinu třeba monitorovat hladiny takrolimu v krvi a v případě potřeby
upravit dávkování takrolimu.

mTOR (mechanistic target of rapamycin) inhibitory: mTOR inhibitory, jako je sirolimus, temsirolimus
a everolimus, jsou substráty CYP3A. Amlodipin je slabý CYP3A inhibitor. Při souběžném použití
mTOR inhibitorů může amlodipin zvýšit expozici mTOR inhibitorů

Cyklosporin: V prospektivní studii u pacientů po renální transplantaci bylo při současném podávání s
amlodipinem pozorováno zvýšení minimálních koncentrací cyklosporinu v průměru o 40 %. Současné
podávání přípravku Sintonyn s cyklosporinem může zvýšit expozici cyklosporinu. V případě potřeby
by měly být během souběžné léčby s amlodipinem sledovány hladiny cyklosporinu a snížena dávka
cyklosporinu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství (viz bod 4.3)
O užívání přípravku Sintonyn těhotnými pacientkami nejsou údaje. Studie reprodukční toxicity na
zvířatech nebyly s přípravkem Sintonyn provedeny.

Olmesartan-medoxomil (léčivá látka přípravku Sintonyn)
Užívání antagonistů angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4).
Užívání antagonistů angiotenzinu II je kontraindikováno ve druhém a třetím trimestru těhotenství (viz
bod 4.3 a 4.4).

Epidemiologické údaje týkající se rizika teratogenity po užívání ACE inhibitorů v prvním trimestru
těhotenství nebyly průkazné; malé zvýšení rizika však nelze vyloučit. Protože epidemiologické údaje
z kontrolovaných studií týkajících se rizik užívání antagonistů angiotenzinu II chybí, v celé této
skupině léků by se mohla vyskytovat podobná rizika. Pokud není pokračování léčby blokátory
angiotenzinu považováno za nezbytné, pacientky, které chtějí otěhotnět, musí být převedeny na
alternativní antihypertenziva, u kterých byla prokázána bezpečnost při užívání v těhotenství. Pokud
dojde k otěhotnění v průběhu léčby, léčba antagonisty angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a je-li
to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba.

Je prokázáno, že užívání antagonistů angiotenzinu II v druhém a třetím trimestru těhotenství indukuje
u lidí fetotoxicitu (snížení renálních funkcí, oligohydramnion, retardace osifikace lebky) a neonatální
toxicitu (selhání ledvin, hypotenzi, hyperkalemii) (viz bod 5.3).

Pokud byla žena vystavena působení antagonistů angiotenzinu II ve druhém trimestru či později,
doporučuje se ultrazvukové vyšetření lebky a funkcí ledvin. Kojenci, jejichž matky užívaly
antagonisty angiotenzinu II, musí být pečlivě sledováni kvůli hypotenzi (viz bod 4.3 a 4.4).

Amlodipin (léčivá látka přípravku Sintonyn)
Údaje získané od omezeného počtu exponovaných těhotných žen neprokazují, že amlodipin nebo jiní
antagonisté kalcia mají škodlivý vliv na zdraví plodu. Existuje však riziko dlouhotrvajícího porodu.

Proto se užívání přípravku Sintonyn v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje a je
kontraindikováno ve druhém a třetím trimestru těhotenství (viz bod 4.3 a 4.4).

Kojení
Olmesartan se vylučuje do mléka samic potkanů. Avšak není známo, zda olmesartan prostupuje do
mateřského mléka i u lidí.
Amlodipin je vylučován do mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence, má
odhad interkvartilního rozpětí 3–7 % (max. 15 %) mateřské dávky. Účinek amlodipinu na
kojence není známý. V období kojení se užívání přípravku Sintonyn nedoporučuje a preferují se
alternativní léky s lépe stanoveným bezpečnostním profilem v období kojení, a to zejména pokud je
kojeno novorozené nebo předčasně narozené dítě.

Fertilita
U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly hlášeny reverzibilní biochemické
změny v hlavičce spermií. Klinická data týkající se možného vlivu amlodipinu na fertilitu nejsou
dostatečná. V jedné studii na potkanech byly zjištěny nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz. bod
5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Sintonyn může mít zanedbatelný nebo mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
U pacientů užívajících antihypertenziva se může příležitostně objevit závrať, bolest hlavy, nevolnost
nebo únava, které mohou zhoršit schopnost reagovat. Opatrnost se doporučuje zejména na počátku
léčby.

4.8 Nežádoucí účinky

Sintonyn
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby přípravkem Sintonyn jsou periferní
edém (11,3 %), bolest hlavy (5,3 %) a závrať (4,5 %).

Nežádoucí účinky přípravku Sintonyn z klinických studií, poregistračních studií bezpečnosti a
spontánního hlášení jsou shrnuty v tabulce uvedené níže spolu s nežádoucími účinky
samotných složek olmesartan-medoxomilu a amlodipinu podle známého bezpečnostního
profilu těchto látek.

Pro klasifikaci výskytu nežádoucích účinků se používá následující terminologie:
Velmi časté ( 1/10)
Časté ( 1/100 až 1/10)
Méně časté ( 1/1 000 až 1/100)
Vzácné ( 1/10 000 až 1/1000)
Velmi vzácné (1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Třídy
orgánových
systémů podle
databáze
MedDRA
Nežádoucí účinky Frekvence
kombinace
Olmesartan/Amlodipin
Olmesartan Amlodipin
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Leukocytopenie Velmi
vzácné
Trombocytopenie Méně časté Velmi
vzácné
Poruchy
imunitního
systému
Alergická reakce/Přecitlivělost
na léčiý přípravek
Vzácné Velmi
vzácné
Anafylaktická reakce Méně časté
Poruchy
metabolismu a
výživy
Hyperglykemie Velmi
vzácné
Hyperkalemie Méně časté Vzácné
Hypertriglyceridemie Časté
Hyperurikemie Časté
Psychiatrické Zmatenost Vzácné
poruchy Deprese Méně časté
Nespavost Méně časté
Podrážděnost Méně časté
Snížení libida Méně časté
Změny nálady (včetně úzkosti) Méně časté
Poruchy
nervového
systému
Závrať Časté Časté Časté
Dysgeuzie Méně časté
Bolest hlavy Časté Časté Časté
(především
na začátku
léčby)
Hypertonie Velmi
vzácné
Hypestezie Méně časté Méně časté
Letargie Méně časté
Parestezie Méně časté Méně časté
Periferní neuropatie Velmi
vzácné
Posturální závrať Méně časté
Poruchy spánku Méně časté
Somnolence Časté
Synkopa Vzácné Méně časté
Třes Méně časté
Extrapyramidová porucha Není známo
Poruchy oka Postižení zraku (včetně
diplopie)
Časté
Poruchy ucha a
labyrintu
Tinnitus Méně časté
Závrať Méně časté Méně časté
Srdeční poruchy Angina pectoris Méně časté Méně časté
(včetně
agravace
anginy
pectoris)
Arytmie (včetně bradykardie,
tachykardie komor a fibrilace
síní)
Méně časté
Infarkt myokardu Velmi
vzácné
Palpitace Méně časté Časté
Tachykardie Méně časté
Cévní poruchy Hypotenze Méně časté Vzácné Méně časté
Ortostatická hypotenze Méně časté
Zčervenání Vzácné Časté
Vaskulitida Velmi
vzácné
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Bronchitida Časté
Kašel Méně časté Časté Méně časté
Dyspnoe Méně časté Časté
Faryngitida Časté
Rinitida Časté Méně časté
Gastrointestinální
poruchy

Bolest břicha Časté Časté
Střevní změny (včetně průjmu
a zácpy)
Časté
Zácpa Méně časté
Průjem Méně časté Časté
Sucho v ústech Méně časté Méně časté
Dyspepsie Méně časté Časté Časté
Gastritida Velmi
vzácné
Gastroenteritida Časté
Gingivální hyperplasie Velmi
vzácné
Nausea Méně časté Časté Časté
Pankreatitida Velmi
vzácné
Bolest horní poloviny břicha Méně časté
Zvracení Méně časté Méně časté Méně časté
Sprue-like enteropatie (viz bod
4.4)
Velmi vzácné
Poruchy jater a
žlučových cest
Zvýšené jaterní enzymy Časté Velmi
vzácné
(většinou
odpovídající
cholestáze)
Hepatitida Velmi
vzácné
Ikterus Velmi
vzácné
Autoimunitní hepatitida* Není známo
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Alopecie Méně časté
Angioneurotický edém Vzácné Velmi
vzácné
Alergická dermatitida Méně časté
Erythema multiforme Velmi
vzácné
Exantém Méně časté Méně časté
Exfoliativní dermatitida Velmi
vzácné
Hyperhidróza Méně časté
Fotosenzitivita Velmi
vzácné
Pruritus Méně časté Méně časté
Purpura Méně časté
Quinckeho edém Velmi
vzácné
Vyrážka Méně časté Méně časté Méně časté
Změna barvy kůže Méně časté
Stevens-Johnsonův syndrom Velmi
vzácné
Toxická epidermální
nekrolýza
Není známo
Kopřivka Vzácné Méně časté Méně časté
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Otok kotníků Časté
Artralgie Méně časté
Artritida Časté
Bolest zad Méně časté Časté Méně časté
Svalové spasmy Méně časté Vzácné Časté
Myalgie Méně časté Méně časté
Bolest končetin Méně časté
Bolest kostí Časté
Poruchy ledvin a
močových cest
Akutní renální selhání Vzácné
Hematurie Časté
Zvýšená frekvence močení Méně časté
Poruchy močení Méně časté
Nykturie Méně časté
Polakisurie Méně časté
Renální nedostatečnost Vzácné
Infekce močových cest Časté
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Erektilní dysfunkce/impotence Méně časté Méně časté
Gynekomastie Méně časté
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Astenie Méně časté Méně časté Časté
Bolest na hrudi Časté Méně časté
Edém obličeje Vzácné Méně časté
Únava Časté Časté Časté
Příznaky podobné chřipce Časté
Letargie Vzácné
Malátnost Méně časté Méně časté
Edém Časté Velmi časté
Bolest Časté Méně časté
Periferní edém Časté Časté
Pitting edém Časté
Vyšetření Zvýšený kreatinin v krvi Méně časté Vzácné
Zvýšená kreatinin fosfokináza
v krvi
Časté
Snížený draslík v krvi Méně časté
Zvýšená močovina v krvi Časté
Zvýšená kyselina močová v
krvi
Méně časté
Zvýšená
gamaglutamyltransferázav krvi
Méně časté
Snížená hmotnost Méně časté
Zvýšená hmotnost Méně časté

*Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy autoimunitní hepatitidy s latencí v délce několika měsíců až let,
které byly po vysazení olmesartanu reverzibilní.

V časové souvislosti s užíváním blokátorů receptorů pro angiotenzin II byly hlášeny jednotlivé
případy rhabdomyolýzy. U pacientů léčených amlodipinem byly hlášeny jednotlivé případy
extrapyramidálního syndromu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
Zkušenosti s předávkováním přípravkem Sintonyn nejsou. Nejpravděpodobnějšími účinky olmesartan-
medoxomilu při předávkování jsou hypotenze a tachykardie, s bradykardií by bylo možné se setkat při
stimulaci parasympatiku (vagu). Při předávkování amlodipinem lze očekávat nadměrnou periferní
vazodilataci s výraznou hypotenzí a možná i reflexní tachykardii. Hlášena byla výrazná, potenciálně
dlouhotrvající, systémová hypotenze až po šok s fatálním vyústěním.

Nekardiogenní plicní edém byl vzácně hlášen v důsledku předávkování amlodipinem, nástup se může
projevit až opožděně (24–48 hodin po požití) a může vyžadovat ventilační podporu. Včasná
resuscitační opatření (včetně hypervolemie) k udržení perfuze a srdečního výdeje mohou být
spouštějící faktory.

Léčba
Pokud k požití došlo v nedávné době, v úvahu může připadat výplach žaludku. U zdravých lidí bylo
prokázáno, že podání živočišného uhlí ihned nebo do 2 hodin po požití amlodipinu značně snižuje
absorpci amlodipinu.

Klinicky významná hypotenze v důsledku předávkování přípravkem Sintonyn vyžaduje aktivní
podporu kardiovaskulárního systému včetně pečlivého sledování funkcí srdce a plic, zvednutí končetin
a péče o objem cirkulujících tekutin a tvorbu moči. Při obnově tonu cév a krevního tlaku může být
prospěšné podání vasokonstrikční látky, a to za předpokladu, že k jejímu použití není žádná
kontraindikace. Intravenózní podání kalcium-glukonátu může být užitečné při snaze zvrátit účinek
blokády kalciových kanálů.

Protože amlodipin se značně váže na proteiny, dialýza není pravděpodobně přínosná. Dialyzovatelnost
olmesartan-medoxomilu není známa.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté angiotenzinu II a blokátory kalciových kanálů
ATC kód: C09DB
Mechanismus účinku

Sintonyn je kombinací antagonisty angiotenzinu II, olmesartan-medoxomilu, a blokátoru kalciových
kanálů, amlodipin-besylátu. Kombinace těchto léčivých látek má aditivní antihypertenzivní účinek,
snižuje krevní tlak více než samotně podávané jednotlivé složky.

Klinická účinnost a bezpečnost

Sintonyn
Ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii, která trvala 8 týdnů a zahrnovala
1940 pacientů (71 % bělošských pacientů a 29 % pacientů jiného původu), léčba každou silou
kombinace přípravku Sintonyn vedla k významně vyššímu snížení diastolického a systolického
krevního tlaku než léčba příslušnými látkami v monoterapii. Průměrná změna
systolického/diastolického krevního tlaku byla závislá na dávce: -24/-14 mmHg (kombinace 20 mg/mg), -25/-16 mmHg (kombinace 40 mg/5 mg) a -30/-19 mmHg (kombinace 40 mg/10 mg).
Sintonyn 40 mg/5 mg snížil systolický/diastolický krevní tlak v sedě o dalších 2,5/1,7 mmHg oproti
přípravku Sintonyn 20 mg/5 mg. Obdobně Sintonyn 40 mg/10 mg snížil systolický/diastolický krevní
tlak v sedě o dalších 4,7/3,5 mmHg oproti přípravku Sintonyn 40 mg/5 mg.
Procento pacientů, u kterých bylo dosaženo cílového krevního tlaku ( 140/90 mmHg u pacientů bez
diabetu a  130/80 mmHg u pacientů s diabetem), bylo 42,5 %, 51,0 % a 49,1 % u přípravku Sintonyn
20 mg/5 mg, Sintonyn 40 mg/5 mg a Sintonyn 40 mg/10 mg.
Podstatné části antihypertenzivního účinku přípravku Sintonyn bylo obvykle dosaženo již v prvních
dvou týdnech léčby.

Druhá dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie hodnotila účinnost přidání
amlodipinu při léčbě bělošských pacientů, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně upraven osmitýdenní
monoterapií 20 mg olmesartan-medoxomilu. U pacientů, kteří pokračovali v užívání pouze 20 mg
olmesartan-medoxomilu, se systolický/diastolický krevní tlak po dalších osmi týdnech léčby snížil o
-10,6/-7,8 mmHg. Přidání 5 mg amlodipinu po dobu osmi týdnů snížilo systolický/diastolický krevní
tlak o -16,2/-10,6 mmHg (p = 0,0006).
Procento pacientů, u kterých bylo dosaženo cílového krevního tlaku ( 140/90 mmHg u pacientů bez
diabetu a  130/80 mmHg u pacientů s diabetem), bylo 44,5 % u kombinace 20 mg/5 mg v porovnání
s 28,5 % ve skupině užívající 20 mg olmesartan-medoxomilu.

Další studie hodnotila přidání různých dávek olmesartan-medoxomilu při léčbě bělošských pacientů,
jejichž krevní tlak nebyl dostatečně upraven osmitýdenní monoterapií 5 mg amlodipinu. U pacientů,
kteří pokračovali v užívání pouze 5 mg amlodipinu, se systolický/diastolický krevní tlak po dalších
osmi týdnech léčby snížil o -9,9/-5,7 mmHg. Přidání 20 mg olmesartan-medoxomilu snížilo
systolický/diastolický krevní tlak o -15,3/-9,3 mmHg, přidání 40 mg olmesartan-medoxomilu snížilo
systolický/diastolický krevní tlak o -16,7/-9,5 mmHg (p  0,0001). Procento pacientů, u kterých bylo
dosaženo cílového krevního tlaku ( 140/90 mmHg u pacientů bez diabetu a  130/80 mmHg u
pacientů s diabetem), bylo 29,9 % ve skupině, která pokračovala v užívání pouze 5 mg amlodipinu,
a 53,5 % ve skupině užívající přípravek Sintonyn 20 mg/5 mg, resp. 50,5 % ve skupině užívající
přípravek Sintonyn 40 mg/5 mg.

Randomizovaná data porovnávající u pacientů s nekompenzovanou hypertenzí užívání středně vysoké
dávky přípravku Sintonyn s užíváním maximální dávky amlodipinu nebo olmesartanu v monoterapii
nejsou k dispozici.

Tři studie potvrdily, že snižování krevního tlaku přípravkem Sintonyn při podání jednou denně
přetrvává po celý dávkovací interval, tj. 24 hodin, přičemž poměr trough-to-peak byl 71 % až 82 %
systolické a diastolické odpovědi a 24hodinová účinnost byla potvrzena ambulantním monitorováním
krevního tlaku.

Antihypertenzivní účinek přípravku Sintonyn byl bez ohledu na věk a pohlaví téměř stejný. Téměř
stejný antihypertenzivní účinek byl zaznamenán i u pacientů s diabetem a bez diabetu.

Ve dvou otevřených nerandomizovaných rozšířených studiích byla přetrvávající účinnost přípravku
Sintonyn 40 mg/5 mg prokázána po jednom roce užívání u 49–67 % pacientů.

Olmesartan-medoxomil (léčivá látka přípravku Sintonyn)
Olmesartan-medoxomil, který je součástí přípravku Sintonyn, je selektivním antagonistou na
receptorech typu 1 (AT1) pro angiotenzin II. Olmesartan-medoxomil se rychle přeměňuje na
farmakologicky účinný metabolit olmesartan. Angiotenzin II je primárně vazoaktivním hormonem
systému renin-angiotenzin-aldosteron a hraje významnou úlohu v patofyziologii hypertenze. Účinky
angiotenzinu II zahrnují vazokonstrikci, stimulaci syntézy a uvolňování aldosteronu, stimulaci srdce
a reabsorpci sodíku v ledvinách. Olmesartan blokuje vazokonstrikční účinek angiotenzinu II a jeho
vliv na sekreci aldosteronu, a to potlačením jeho vazby na AT1 receptor ve tkáních včetně hladké
svaloviny cév a nadledvinek. Účinek olmesartan-medoxomilu závisí na zdroji a cestě syntézy
angiotenzinu II. Selektivní antagonismus olmesartanu na receptorech pro angiotenzin II (AT1)
způsobuje zvýšení hladiny reninu v plasmě, zvýšení koncentrace angiotenzinu I a II a pokles
koncentrace aldosteronu v plasmě.

Olmesartan-medoxomil vyvolává při hypertenzi na dávce závislé, dlouhodobé snížení arteriálního
krevního tlaku. Hypotenze po první dávce, tachyfylaxe při dlouhodobé léčbě ani rebound hypertenze
po náhlém ukončení léčby nebyly zaznamenány.

Při podání jedenkrát denně vyvolává olmesartan-medoxomil u pacientů s hypertenzí účinné a plynulé
snížení krevního tlaku po celých 24 hodin. Podání jedenkrát denně způsobuje téměř stejné snížení
krevního tlaku jako podání stejného množství celkové denní dávky dvakrát denně.

Při nepřerušované léčbě je maximálního snížení krevního tlaku dosaženo do 8 týdnů po zahájení
léčby, i když podstatná část hypotenzního působení je patrná již po 2 týdnech léčby.

Vliv olmesartan-medoxomilu na mortalitu a morbiditu není znám.

Randomizovaná studie Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention
(ROADMAP) na 4447 pacientech s diabetem mellitem typu 2, normoalbuminurií a alespoň jedním
dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem zkoumala, zda léčba olmesartanem by mohla oddálit
nástup mikroalbuminurie. Medián sledování byl 3,2 let a pacienti v této době užívali navíc k jiným
antihypertenzivům, s výjimkou ACE inhibitorů nebo inhibitorů uvolňování angiotenzinu, buď
olmesartan nebo placebo.

U primárního cílového parametru studie prokázala významné snížení rizika v době do nástupu
mikroalbuminurie ve prospěch olmesartanu. Po úpravě kvůli rozdílům v krevním tlaku toto snížení
rizika již nebylo statisticky významné. Mikroalbuminurie se rozvinula u 8,2% (178 z 2160) pacientů
ve skupině s olmesartanem a 9,8% (210 z 2139) ve skupině s placebem.

Co se týče sekundárních cílových parametrů, kardiovaskulární příhody se objevily u 96 pacientů
(4,3%) užívajících olmesartan a 94 pacientů (4,2%) užívajících placebo. Incidence mortality
z kardiovaskulárních příčin byla vyšší u olmesartanu než u placeba (15 pacientů (0,7%) versus pacienti (0,1%)) navzdory podobným poměrům u nefatální cévní mozkové příhody (14 pacientů
(0,6%) versus 8 pacientů (0,4%)), nefatálního infarktu myokardu (17 pacientů (0,8%) versus pacientů (1,2%)) a mortalitě z nekardiovaskulárních příčin (11 pacientů (0,5%) versus 12 pacientů
(0,5%)). Celková mortalita byla u olmesartanu číselně vyšší (26 pacientů (1,2%) versus 15 pacientů
(0,7%)), což bylo dáno zejména vyšším počtem fatálních kardiovaskulárních příhod.

Studie Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial
(ORIENT) zkoumala účinky olmesartanu na renální a kardiovaskulární ukazatele u randomizovaných japonských a čínských pacientů s diabetem mellitem 2. typu a zjevnou nefropatií.
Medián sledování byl 3,1 let, pacienti v tomto období užívali navíc k jiným antihypertenzivům včetně
ACE inhibitorů buď olmesartan nebo placebo.

Primární kombinovaný cílový parametr (doba do prvního zdvojnásobení kreatininu v séru, konečné
stádium onemocnění ledvin, úmrtí z jakékoli příčiny) byl pozorován u 116 pacientů ze skupiny
užívajících olmesartan (41,1%) a 129 pacientů ze skupiny užívající placebo (45,4%) (HP 0,97 (95%
CI 0,75 až 1,24); p=0,791). Kombinovaný sekundární kardiovaskulární cílový parametr byl pozorován
u 40 pacientů léčených olmesartanem (14,2%) a 53 pacientů užívajících placebo (18,7%). Tento
kombinovaný kardiovaskulární cílový parametr zahrnoval úmrtí z kardiovaskulárních příčin u (3,5%) pacientů užívajících olmesartan versus 3 (1,1%) užívajících placebo, celkovou mortalitu (6,7%) versus 20 (7,0%), nefatální cévní mozkovou příhodu 8 (2,8%) versus 11 (3,9%) a nefatální
infarkt myokardu 3 (1,1%) versus 7 (2,5%).

Amlodipin (léčivá látka přípravku Sintonyn)
Amlodipin, který je také součástí přípravku Sintonyn, je blokátorem kalciových kanálů, což znamená,
že potlačuje transport iontů vápníku skrze kanály L-typu, které jsou závislé na potenciálech, přes
membrány do srdce a hladké svaloviny. Experimentální data prokazují, že amlodipin se váže na
dihydropyridinová i nedihydropyridinová vazebná místa. Amlodipin je relativně selektivní vůči
cévám, přičemž na buňky hladké svaloviny cév účinkuje více než na buňky srdečního svalu.
Antihypertenzivní účinek amlodipinu se odvozuje od přímého relaxačního působení na hladkou
svalovinu arterií, což vede ke snížení periferního odporu a tím i krevního tlaku.

U pacientů s hypertenzí amlodipin způsobuje na dávce závislé, dlouhodobé snížení arteriálního
krevního tlaku. Hypotenze po první dávce, tachyfylaxe při dlouhodobé léčbě ani rebound hypertenze
po náhlém ukončení léčby nebyly zaznamenány.

Po podání terapeutických dávek pacientům s hypertenzí vyvolává amlodipin účinné snížení krevního
tlaku, a to v poloze v leže, v sedě i ve stoje. Dlouhodobé užívání amlodipinu není spojeno
s významnými změnami srdeční frekvence nebo hladin katecholaminů v plasmě. U pacientů
s hypertenzí a normálními funkcemi ledvin snižují terapeutické dávky amlodipinu renální vaskulární
rezistenci a zvyšují rychlost glomerulární filtrace a skutečný průtok plasmy ledvinami, aniž by se
měnila filtrační frakce nebo proteinurie.

Ve studiích hemodynamiky u pacientů se srdečním selháním a v klinických studiích založených na
námahových testech, kterým byly podrobeni pacienti se srdečním selháním NYHA II-IV, bylo
zjištěno, že amlodipin nezpůsobuje zhoršení klinického stavu, což bylo posuzováno podle
snášenlivosti cvičení, ejekční frakce levé komory a klinických známek a příznaků.

V placebem kontrolované studii (PRAISE), která byla navržena pro zhodnocení pacientů se srdečním
selháním NYHA III-IV léčených digoxinem, diuretiky a ACE inhibitory, bylo prokázáno, že
amlodipin nezvyšuje u pacientů se srdečním selháním riziko úmrtí ani celkové riziko mortality
a morbidity.

Ve follow-up, dlouhotrvající, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u pacientů se
srdečním selháním třídy NYHA III-IV bez klinických příznaků nebo objektivních zjištění
naznačujících skryté ischemické onemocnění, při stabilních dávkách ACE inhibitorů, digitalisu a
diuretik, neměl amlodipin žádný účinek na celkovou nebo kardiovaskulární mortalitu. U stejné
populace byl amlodipin spojován se zvýšeným hlášením plicního edému, navzdory žádným
podstatným rozdílům v incidenci zhoršení srdečního selhání ve srovnání s placebem.

Studie léčby prevence infarktu myokardu (ALLHAT)
Randomizovaná dvojitě zaslepená studie morbidity-mortality nazvaná Antihypertensive and Lipid-
Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) byla provedena k porovnání novějších
léků: amlodipinu 2,5–10 mg/d (blokátor kalciových kanálů) nebo lisinoprilu 10–40 mg/d (ACE
inhibitor) jako léků první volby oproti thiazidovým diuretikům, chlortalidonu 12,5–25 mg/d při mírné
až středně těžké hypertenzi. Celkem 33357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 let nebo starších bylo
randomizováno a sledováno v průměru 4,9 let. Pacienti měli alespoň jeden další rizikový faktor ICHS:
infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda v anamnéze (>6 měsíců před zapsáním) nebo
dokumentovaná jiná aterosklerotická kardiovaskulární onemocnění (celkem 51,5 %), diabetes mellitus
typu 2 (36,1 %), HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofie levé komory diagnostikovaná
elektrokardiograficky nebo echokardiograficky (20,9 %), současné kouření cigaret (21,9 %).
Primární endpoint zahrnoval fatální ICHS nebo nefatální infarkt myokardu. Mezi léčbou amlodipinem
a chlortalidonem nebyl v primárním endpointu žádný významný rozdíl: RR 0,98, 95% CI (0,90–1,07)
p=0,65. V sekundárních endpointech byla incidence srdečního selhání (složený kombinovaný
kardiovaskulární endpoint) výrazně vyšší ve skupině léčené amlodipinem v porovnání se skupinou
léčenou chlortalidonem (10,2 % vs. 7,7 %, RR 1,38, 95% CI [1,25–1,52] p<0,001). V celkové
mortalitě však významný rozdíl mezi skupinou léčenou amlodipinem a skupinou léčenou
chlortalidonem nebyl (RR 0,96 95% CI [0,89–1,02] p=0,20).

Další informace
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami
poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2.
typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností,
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Sintonyn
Olmesartan-medoxomil a amlodipin dosahují maximální koncentrace v plasmě za 1,5–2 hodiny, resp.
6–8 hodin po perorálním podání přípravku Sintonyn. Rychlost a rozsah absorpce obou léčivých látek
z přípravku Sintonyn odpovídá rychlosti a rozsahu absorpce po užití obou látek samostatně. Potrava
neovlivňuje biologickou dostupnost olmesartanu ani amlodipinu z přípravku Sintonyn.

Olmesartan-medoxomil (léčivá látka přípravku Sintonyn)
Absorpce a distribuce
Olmesartan-medoxomil je proléčivo. Během absorpce z gastrointestinálního traktu je rychle
přeměňován esterázami ve střevní sliznici a v portální krvi na farmakologicky účinný metabolit
olmesartan. V plasmě ani exkretech nebyl objeven žádný intaktní olmesartan-medoxomil nebo intaktní
boční řetězec medoxomilové složky. Průměrná absolutní biologická dostupnost olmesartanu z tablet
byla 25,6 %.

Průměrné maximální koncentrace (Cmax) olmesartanu v plasmě je dosaženo přibližně do 2 hodin po
perorálním podání olmesartan-medoxomilu. Při perorálním podání se koncentrace olmesartanu
v plasmě zvyšuje přibližně lineárně se zvyšující se jednotlivou dávkou až do cca 80 mg.

Potrava má minimální vliv na biologickou dostupnost olmesartanu, a proto olmesartan-medoxomil smí
být podáván s jídlem i nezávisle na jídle.

Mezi pohlavími nebyly pozorovány klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice olmesartanu.

Olmesartan se značně váže na plasmatické proteiny (99,7 %), avšak potenciál pro klinicky významné
interakce způsobené vytěsněním z vazby na proteiny mezi olmesartanem a jinými současně
podávanými léčivými látkami, které se také velmi vážou na plasmatické proteiny, je nízký (což bylo
potvrzeno nepřítomností klinicky významných interakcí mezi olmesartan-medoxomilem
a warfarinem). Vazba olmesartanu na krevní buňky je zanedbatelná. Průměrný distribuční objem po
nitrožilním podání je malý (16–29 l).

Biotransformace a vylučování
Celková clearance olmesartanu z plasmy byla typicky 1,3 l/hod (CV 19 %) a ve srovnání s průtokem
krve játry byla relativně pomalá (cca 90 l/hod). Po jednorázovém perorálním podání olmesartan-
medoxomilu označeného uhlíkem 14C se 10–16% podané radioaktivity vyloučilo ledvinami (převážná
většina do 24 hodin po podání dávky) a zbytek objevené radioaktivity se vyloučil stolicí. Vzhledem
k systémové dostupnosti 25,6 % lze spočítat, že vstřebaný olmesartan se vylučuje jak ledvinami (cca
40 %) tak hepatobiliární cestou (cca 60 %). Všechna objevená radioaktivita byla identifikována jako
olmesartan. Žádný jiný významný metabolit nebyl zaznamenán. Enterohepatální recyklace
olmesartanu je minimální. Protože velké množství olmesartanu se vylučuje ve žluči, je podání
pacientům s obstrukcí žlučových cest kontraindikováno (viz bod 4.3).

Terminální eliminační poločas olmesartanu po opakovaném perorálním podání je 10–15 hodin.
Rovnovážného stavu je dosaženo po několika prvních dávkách a po 14 dnech opakovaného podávání
není patrná další akumulace léčiva. Renální clearance je přibližně 0,5–0,7 l/hod a není závislá na
dávce.

Lékové interakce
Kolesevelam, sekvestrant žlučových kyselin
Současné užívání 40 mg olmesartan medoxomilu a 3750 mg kolesevelam hydrochloridu zdravými
dobrovolníky mělo za následek 28% snížení Cmax a 39% snížení AUC olmesartanu. Menší účinek, 4%
a 15% snížení Cmax a AUC bylo pozorováno, pokud byl olmesartan medoxomil podán 4 hodiny před
užitím kolesevelam hydrochloridu. Eliminační poločas olmesartanu byl snížen o 50–52 % bez ohledu
na to, zda byl podán současně s kolesevelam hydrochloridem nebo 4 hodiny před kolesevelam
hydrochloridem (viz bod 4.5).

Amlodipin (léčivá látka přípravku Sintonyn)
Absorpce a distribuce
Po perorálním podání terapeutické dávky je amlodipin dobře vstřebáván, maximální hladiny v krvi je
dosaženo za 6–12 hodin po podání. Odhaduje se, že absolutní biologická dostupnost je mezi 64 a
80 %. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. V in vitro studiích bylo prokázáno, že přibližně 97,5 %
cirkulujícího amlodipinu se váže na plasmatické bílkoviny.
Vstřebávání amlodipinu není ovlivněno současnou konzumací jídla.

Biotransformace a vylučování
Plasmatický poločas terminální eliminace je okolo 35–50 hodin a odpovídá dávkování jednou denně.
Amlodipin je výrazně metabolizován játry na neúčinné metabolity, 10 % parentní látky a 60 %
metabolitů se vylučuje v moči.

Olmesartan-medoxomil a amlodipin (léčivé látky přípravku Sintonyn)
Zvláštní populace

Pediatrická populace (mladší 18 let)

Farmakokinetické údaje o pediatrických pacientech nejsou k dispozici.


Starší pacienti (65 let a starší)
U pacientů s hypertenzí je AUC olmesartanu v rovnovážném stavu zvýšena u starších lidí (65–75 let)
o přibližně 35 % a u velmi starých lidí ( 75 let) o přibližně 44 % ve srovnání s mladšími věkovými
skupinami (viz bod 4.2). To by mohlo alespoň částečně souviset s mírným poklesem funkcí ledvin v
této skupině pacientů. Doporučené dávkování pro starší osoby je však stejné, i když při zvyšování
dávek je třeba opatrnosti.

Čas potřebný k dosažení maximální plasmatické koncentrace amlodipinu je podobný u starších i
mladších subjektů. U starších lidí má clearance amlodipinu snižující se tendenci, což vede ke zvýšení
AUC a eliminačního poločasu. Zvýšení AUC a eliminačního poločasu u starších lidí s městnavým
srdečním selháním bylo v této studii očekávané (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin
V porovnání se zdravými dobrovolníky se u pacientů s poškozenými funkcemi ledvin AUC
olmesartanu v rovnovážném stavu zvyšuje o 62 %, 82 % a 179 % u pacientů s lehkým, středně těžkým
a těžkým poškozením ledvin (viz bod 4.2, 4.4).

Amlodipin je rozsáhle metabolizován na neúčinné metabolity. Deset procent látky se vylučuje
v nezměněné podobě ledvinami. Změny v plasmatické koncentraci amlodipinu nejsou ve vzájemném
vztahu se stupněm poškození ledvin. U těchto pacientů smí být amlodipin podáván v běžných
dávkách. Amlodipin nelze dialyzovat.

Porucha funkce jater
Po jednorázovém perorálním podání jsou hodnoty AUC olmesartanu při lehkém a středně těžkém
poškození jater o 6 % a 65 % vyšší než u odpovídajících skupin zdravých dobrovolníků. Nevázaná
frakce olmesartanu v druhé hodině po podání je u zdravých dobrovolníků, pacientů s lehkým
poškozením jater a pacientů se středně těžkým poškozením jater 0,26 %, 0,34 % a 0,41 %. Po
opakovaném podání pacientům se středně těžkým poškozením jater je průměrná AUC olmesartanu
opět o 65 % vyšší než u odpovídající skupiny zdravých dobrovolníků. Průměrná Cmax olmesartanu je
u pacientů s poškozenými játry téměř stejná jako u zdravých dobrovolníků. Olmesartan-medoxomil
nebyl hodnocen u pacientů se těžkým poškozením jater (viz bod 4.2, 4.4).

K podávání amlodipinu pacientům s poškozením jater jsou k dispozici velmi omezená klinická data. U
pacientů s poškozenými funkcemi jater se clearance amlodipinu snižuje a poločas se prodlužuje, což
má za následek zvýšení AUC o přibližně 40–60 % (viz bod 4.2, 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Na základě preklinického toxikologického profilu každé ze složek se neočekává zhoršení toxicity
přípravku obsahujícího kombinaci obou látek, protože cílem působení každé z látek jsou rozdílné
orgány, tj. ledviny u olmesartan-medoxomilu a srdce u amlodipinu.

Ve tříměsíční studii toxicity po opakovaném perorálním podávání kombinace olmesartan-
medoxomil/amlodipin potkanům byly pozorovány následující změny: snížení krevního obrazu
červených krvinek a změny ledvin, obojí by mohlo být vyvoláno olmesartan-medoxomilem; změny
střev (dilatace lumen a difúzní zbytnění sliznice ilea a colon), nadledvinek (hypertrofie glomerulárních
kortikálních buněk a vakuolizace fascikulárních kortikálních buněk) a hypertrofie mlékovodů v prsní
žláze, což by mohlo být vyvoláno amlodipinem. Tyto změny nezvyšovaly dříve hlášenou ani existující
toxicitu jednotlivých složek, ani nevyvolávaly nové toxické působení. Synergické toxické působení
nebylo pozorováno.

Olmesartan-medoxomil (léčivá látka přípravku Sintonyn)
Ve studiích chronické toxicity u potkanů a psů vykazoval olmesartan-medoxomil účinky podobné
účinkům jiných antagonistů AT1 receptorů a ACE inhibitorů: zvýšení močoviny a kreatininu v krvi,
snížení hmotnosti srdce, snížení některých ukazatelů červených krvinek (počet erytrocytů,
hemoglobin, hematokrit), histologické indikace poškození ledvin (regenerační léze epitelu ledvin,
zbytnění bazální membrány, dilatace tubulů). Tyto nežádoucí účinky způsobené farmakologickým
působením olmesartan-medoxomilu se vyskytly také v preklinických studiích u jiných antagonistů
AT1 receptorů a ACE inhibitorů a mohou být sníženy současným perorálním podáváním chloridu
sodného. U obou živočišných druhů bylo zaznamenáno zvýšení aktivity reninu v plasmě a
hypertrofie/hyperplasie juxtaglomerulárních buněk ledvin. Zdá se, že tyto změny, které jsou typickým
skupinovým efektem u ACE inhibitorů a antagonistů AT1 receptorů, nejsou klinicky relevantní.

Stejně jako u jiných antagonistů AT1 receptorů bylo zjištěno, že olmesartan-medoxomil zvyšuje
incidenci zlomů chromozomů v buněčných kulturách in vitro. V několika in vivo studiích, ve kterých
byly použity velmi vysoké dávky olmesartan-medoxomilu (až 2000 mg/kg), nebyly žádné významné
účinky pozorovány. Souhrnná data z komplexního programu testování genotoxicity naznačují, že
olmesartan velmi pravděpodobně nemá v podmínkách klinického použití genotoxické účinky.
Ve dvouleté studii na potkanech ani v šestiměsíčních studiích karcinogenity na transgenních myších
nebyl olmesartan-medoxomil karcinogenní.

Ve studiích reprodukční toxicity na potkanech olmesartan-medoxomil neovlivňoval plodnost a nebyly
zaznamenány ani žádné známky teratogenního působení. Jako u jiných antagonistů angiotenzinu II
bylo přežití potomků po expozici olmesartan-medoxomilem sníženo a po expozici samic v pozdní fázi
březosti a během kojení byla zaznamenána dilatace ledvinové pánvičky. Jako u jiných antihypertenziv
bylo prokázáno, že olmesartan-medoxomil je toxičtější pro březí samice králíků než pro březí samice
potkanů, avšak známky fetotoxického působení nebyly pozorovány.

Amlodipin (léčivá látka přípravku Sintonyn)
Reprodukční toxikologie
Reprodukční studie provedené na potkanech a myších při podávání dávek přibližně 50krát vyšších
než je maximální doporučená dávka pro člověka (počítáno mg/kg) prokázaly opoždění porodu,
prodloužení trvání porodu a snížené přežívání mláďat.

Poruchy fertility
Vliv na fertilitu potkanů, kterým byl podáván amlodipin (samci 64 dnů a samice 14 dnů před pářením)
v dávkách až 10 mg/kg/den (osminásobek * maximální doporučené dávky pro člověka 10 mg na
mg/m2), nebyl zaznamenán. V jiné studii na potkanech, ve které samci potkanů dostávali amlodipin
besilát po dobu 30 dnů v dávce srovnatelné s dávkou v mg/kg pro člověka, byl zjištěn pokles folikuly-
stimulujícího hormonu v plasmě a testosteronu a také snížení hustoty spermatu a počtu zralých
spermatid a Sertoliho buněk.

Kancerogenita, mutagenita
U potkanů a myší, kterým byl amlodipin podáván v potravě po dobu 2 let v koncentracích
vypočtených tak, aby byly zajištěny denní dávky 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/den, nebyla kancerogenita
prokázána. Nejvyšší dávka (pro myši a obdobně pro potkany dvojnásobek * maximální doporučené
klinicky používané dávky 10 mg na mg/m2) byla blízká maximální tolerované dávce myší, nikoli však
potkanů.
Studie mutagenity neodhalily žádný vliv spojený s podáváním léčiva na geny ani chromosomy.
*Založeno na váze pacienta 50 kg

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety: předbobtnalý kukuřičný škrob, mikrokrystalická celulosa, koloidní bezvodý oxid
křemičitý, sodná sůl kroskarmelosy, magnesium-stearát.
Potah tablety: polyvinylalkohol, makrogol 3350, mastek, oxid titaničitý (E171), žlutý oxid železitý
(E172) (jen Sintonyn 40 mg/5 mg a Sintonyn 40 mg/10 mg), červený oxid železitý (E172) (jen
Sintonyn 40 mg/10 mg)


6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC/Al blistr

Velikost balení: 14, 28, 30, 56, 90, 98, 10x28 a 10x30 potahovaných tablet v blistrech
Balení s perforovanými jednodávkovými blistry po 10 x 1, 50 x 1 a 500 x 1 potahovaných tabletách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Menarini International Operations Luxembourg S.A., Avenue de la Gare 1, 1611 Luxembourg,
Lucembursko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Sintonyn 20 mg/5 mg: 58/526/08-C
Sintonyn 40 mg/5 mg: 58/527/08-C
Sintonyn 40 mg/10 mg: 58/528/08-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. 9. Datum posledního prodloužení registrace: 12. 7.
10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 7.